КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА/Medostatin tabl. 20 mg x 10; x 30; x 100/
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
Medostatin 20 mg tablets
Медостатин 20 mg таблетки
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Всяка таблетка Медостатин съдържа 20 mg ловастатин (lovastatin).
lovastatin: {15-[1а(К*),За,7(3,8Р(28*,48*),8а|3]}-1,2,3,7,8,8а-ЬехаНус1го-3,7-dimethyl-8-[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl]-^-парЬ1Ьа1епу1-2-те1Ьу1Ьи1апоа1е
Молекулна формула: С24Нз605
Молекулно тегло: 404.552
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА/Medostatin tabl. 20 mg x 10; x 30; x 100/
Таблетка
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1. Терапевтични показания
МЕДОСТАТИН е показан за намаление на повишените нива общ и LDL холестерол при пациенти с първична холестреролемия (тип На и IIb), когато отговорът към диета с ограничение на наситените мазнини и холестерол и другите нефармакологични мерки самостоятелно е неадекватен.
Терапевтичната ефективност на ловастатин при пациенти с тип III хиперхолестеролемия, или при пациенти с повишени нива на общ холестерол поради повишени стойности на липопротеини с междинна плътност (IDL) не е изучавана.
Не е установено, дали промените в нивата на липопротеините, включително и намалението на серумния холестерол, под действието на ловастатин, оказва влияние върху заболеваемостта и смъртността от съдечно-съдови заболявания.
4.2. Дозировка и начин на приложение
Пациентът трябва да бъде поставен на стандартна холестерол-понижаваща диета преди да започне лечението с ловастатин, което трябва да продължи и по време на лечението с лекарствения продукт. МЕДОСТАТИН трябва да се прилага по време на хранене.
Препоръчва се начална доза от 20 mg дневно, приемана еднократно с вечерното хранене. При пациенти с много високи концентрации на холестерол (>300 mg/dl по време на диетата), началната доза може да бъде 40 mg / дневно. Препоръчаните дози са от порядъка на 20'до 80 mg / дневно, приемани еднократно или на два приема. Препоръчителната
максимална дневна доза е 80 mg. Дозата трябва да се индивидуализира според получения отговор от пациента. Коригиране на дозата се прави на интервали четири седмици или повече.
Максималната дневна доза ловастатин на пациенти, приемащи едновременно имуносупресивни лекарствени продукти, е 20 mg.
По време на лечението с МЕДОСТАТИН концентрацията на холестерол трябва да се изследва периодично. Ако холестеролът се понижи под желаното ниво, дозата на ловастатин трябва да се понижи.
Придружаващо лечение:
Предварителни наблюдения показват, че понижаващия холестерола ефект на ловастатин, и ефекта на холестирамин, засилващ секрецията на жлъчни киселини, са адитивни.
Дозиране при бъбречна недостатъчност:
При пациенти с умерена бъбречна недостатъчност не е необходимо адаптиране на дозата, тъй като бъбречното елиминиране на ловастатин е малко. При пациенти с тежка бъбречна недостатъчност (креатининов клирънс < 30 ml/min) трябва внимателно да се прецени повишаване на дозата над 20 mg / дневно.
4.3. Противопоказания/Medostatin tabl. 20 mg x 10; x 30; x 100/
Приложението на ловастатин е противопоказано при пациенти със свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества на таблетката. Също при пациенти с активно чернодробно заболяване или необяснимо персистиращо повишение на серумните трансаминази.
Подобно на всички лекарствени продукти от този фармакотерапевтичен клас, приложението на ловастатин по време на бременност и кърмене е противопоказано.
4.4. Специални предупредения и предпазни мерки при употреба
Общи:
Преди започване на лечение с ловастатин, трябва да с е направи опит за контролиране на хиперхолестеролемията с подходяща диета, упражнения, намаление на теглото при пациенти със затлъстяване, или лечение на съпътстващи заболявания (като захарен диабет, хипотиреоидизъм и други).
Чернодробна дисфункция:
По време на лечение с ловастатин трябва да се изследват чернодробните функционални проби. Серумните трансаминази, включително ALT (SGPT), трябва да се мониторират преди началото на лечението и след това на всеки 4 до 6 седмици през първите 15 месеца от лечението, а след това на шест месечни интервали. На пациенти с повишение на нивата на серумните трансаминази, трябва да се обърне специално внимание, и при тези пациенти, изследването трябва да се повтори и след това да се извършва по-често. Ако нивата на трансаминазите показват данни за прогресия, особено ако са се повишили три пъти на горните стойности на нормата и персистират, приемът на лекарственият продукт трябва да се прекрати. Лекарственият продукт трябва да се използва с внимание при пациенти които консумират големи количества алкохол и/или имат анамнеза за чернодробно заболяване в миналото. Активно чернодробно заболяване или необяснимо повишение на чернодробните трансаминази са противопоказание за употребата на ловастатин.
Скелетна мускулатура:
При лечение с ловастатин може да се появи миалгия. При лекувани с ловастатин пациенти често може да се наблюдава транзиторно умерено повишение на нивата на креатин фосфокиназата. Въпреки това само 0.5 % от пациентите развиват миопатия (миалгия или мускулна слабост, свързани с повишените нива на СРК). Миопатия трябва да се предполага при всеки пациент с дифузни мускулни болки, мускулна чувствителност или слабост, и/или изразено повишение на СРК. Пациентите трябва да бъдат посъветвани веднага да съобщят за необясними мускулна болка, чувствителност или слабост, особено ако се съпътстват с прилошаване или висока температура. Ако се прояви подчертано повишение на нивата на СРК или се диагностицира, или подозира миопатия, лечението с ловастатин трябва да се преустанови.
Повечето от пациентите, развили миопатия (включително рабдомиолиза), докато са получавали ловастатин, са приемали едновременно и лечение с имуносупресивни лекарствени продукти, гемфиброзил или понижаващи липидите дози никотинова киселина. При пациенти със сърдечна трансплантация, получаващи едновременно циклоспорин и ловастатин 20 mg / дневно, средните плазмени нива на активните метаболити на ловастатин са повишени до приблизително четири пъти над очакваните нива. Поради очевидната връзка между повишените плазмени нива на активните метаболити на ловастатин и миопатията, при пациенти, получаващи имуносупресивни средства дневната доза не трябва да надвишава 20 mg / дневно. Дори при тази доза, трябва внимателно да се преценят и мониторират ползите и рисковете от употребата на ловастатин от пациенти на имуносупресивна терапия.
Интерстициално белодробно заболяване
При някои статини са съобщавани отделни случаи на интерстициално белодробно заболяване особено при продължително лечение (виж точка 4.8). Наличните симптоми могат да включват диспнея, непродуктивна кашлица и влошаване на общото състояние (умора, понижаване на теглото и треска). Ако се подозира, че пациентът развива интерстициално белодробно заболяване лечението със статини трябва да се спре.
4.5. Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
Имуносупресивни лекарствени продукти, гемфиброзил, ниацин (никотинова киселина), еритромицин:
Виж предупреждения и предпазни мерки - скелетна мускулатура
Антикуагулатни от кумаринов тип: ловастатин повишава умерено протромбиновото време при пациенти получаващи кумаринови антикоагуланти. При тези пациенти трябва преди започване на ловастатин да се определи протромбиновото време и достатъчно често по време на лечението, за да установи дали не се получило значителна нарушение на протромбиновото време. Същата процедура трябва да бъде повторена при промяна на дозата на ловастатин.
4.6. Бременност и кърмене
Бременност: категория X
Не е установена безопасността при бременни жени. Ловастатин е показал, че предизвиква скелетни малформации при мишки и плъхове при плазмени нива 40 пъти над експозицията при хора. Когато лекарственият продукт е прилаган при мишки, плъхове и зайци в по-ниски дози (3 до 8 пъти над обичайните човешки дози) не са наблюдавани фетални малформации. Редки съобщения за конгенитални малформации са получени след интраутеринно приложение на HMG-СоА редуктазни инхибитори. Има съобщение за тежки вродени костни деформации, трахео-езофагеална фистула, и анална атрезия (асоциация на Vater) при дете, родено от жена, получавала ловастатин и дексроамфетамин сулфат по време на първия триместър от бременността.
Ловастатин трябва да се прилага на жени в репродуктивна възраст, само ако тези пациентки е малко вероятно да забременеят и са информирани за потенциалните рискове. Ако жената забременее, докато получава ловастатин, лекарствения продукт трябва да се спре и пациентката отново да бъде информирана за възможните рискове за плода.
Не е известно дали ловастатин се екскретира в кърмата. Поради наличието на възможност за сериозни нежелани реакции от страна на кърмачето, жените получаващи лекарствения продукт трябва да преустановят кърменето.
4.7. Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
МЕДОСТАТИН не повлиява способността за шофиране и работа с машини.
4.8. Нежелани лекарствени реакции/Medostatin tabl. 20 mg x 10; x 30; x 100/
Ловастатин като цяло се понася добре. Нежеланите лекарствени реакции обикновено са леки и преходни.
Най-честите нежелани лекарствени реакции, проявяващи се с честота по-голяма от 1% са:
Стомашно-чревни: запек, диспепсия, газове, коремна болка / крампи, киселини в стомаха, гадене;
Мускулноскелетни: мускулни крампи, миалгия;
Нервна система / психиатрични: световъртеж, главоболие;
Кожа: обрив / сърбеж;
Сетивни органи: неясно виждане, промяна във вкуса.
Други клинични нежелани реакции, съобщени като възможно или определено свързани с лекарствения продукт при 0.5 до 1.0% от пациентите са:
Тялото на цяло: болка в гърдите;
Стомашно-чревни: киселинна регургитация, сухота в устата, повръщане;
Мускулно-скелетни: болка в краката, болка в раменете, артралгия;
Нервна система / психиатрични: безсъние, парестезия; Кожа: алопеция, сърбеж;
Сетивни органи: очно дразнене.
Съпътстваща терапия:
Когато ловастатин се прилага съвместно с други понижаващи липидите лекарствени продукти (гемфиброзил, пробукол и други), или с имуносупресори, има повишена честота на развитие на миопатия (виж "Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба").
С лекарствени продукти от тези класове са съобщени следните нежелани лекарствени реакции. Не всички ефекти, изредени по-долу се свързват с лечението с ловастатин.
Скелетни: мускулни крампи, миалгия, миопатия, рабдомиолиза, артралгия;
Неврологични: дисфункция на определени краниални нерви (включително нарушения във вкуса, нарушения на екстраокуларните движения, фациална пареза), тремор, замайване, световъртеж, загуба на паметта, парестезия, периферна невропатия, парализа на периферните нерви, безпокойство, безсъние, депресия;
Реакции на свръхчувствителност: съобщаван е рядко явен синдром на свръхчувствителност, който включва един или повече от следните симптоми: анафилаксия, ангиоедем, лупус-подобен синдром, полимиалгия ревматика, васкулит, пурпура, тромбоцитопения, левкопения, хемолитична анемия, положителни ANA, повишение на СУЕ, еозинофилия, артрит, артралгия, уртикария, астения, фоточувствителност, треска, тръпки, зачервяване, прилошаване, диспнея, токсична епидермална некролиза, еритема мултиформе, включително синдром на Stevens-Johnson.
Стомашно-чревни: панкреатит, хепатит, включително хроничен активен хепатит, холестатична жълтеница, мастни промени в черния дроб; рядко цироза, фулминантна чернодробна некроза и хепатом; анорексия, повръщане;
Кожа: алопеция, сърбеж. Има съобщения за разнообразие от кожни промени (например възли, промяна в цвета, сухота на кожата / лигавиците, промени на косата / ноктите).
Репродуктивни: гинекомастия, загуба на либидо, еректилна дисфункция;
Очни: прогресия на катаракта (непрозрачност на лещата), офталмоплегия
Промени в лабораторните показатели: повишени трансаминази, алкална фосфатаза, у-глуталил транспептидаза, и билирубина; нарушения на функцията на щитовидната жлеза.
При някои статини са съобщавани следните нежелани реакции:
• Нарушения на съня, включително безсъние и кошмари
• Загуба на памет
• Сексуална дисфункция
• Депресия
• Отделни случаи на интерстициално белодробно заболяване (виж точка 4.4).
4.9. Предозиране
Пет здрави доброволци от мъжки пол са получили до 200 mg ловастатин като единична доза, без да са имали клинично значими нежелани лекарствени реакции. Съобщени са няколко случая на инцидентно предозиране. Пациентите нямат специфични симптоми и всички са се възстановили без последствия. Максималната приета доза е 5-6 g. Не е известно дали ловастатин и метаболитите му могат да се елиминират чрез хемодиализа.
5 ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
5.1. Фармакодинамични свойства
МЕДОСТАТИН (ловастатин) е агент, понижаващ холестерола, изолиран от щам на Aspergillus terreus. След орално поглъщане на ловастатин, който е неактивна лактонна форма, се хидролизира съответно до Р-хидроксикиселинна форма. Това е основния метаболит и инхибитор на 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) редуктаза. Този ензим катализира конверсията на HMG-CoA до mevalonate, което е ранно и ограничаващо скоростта стъпало в биосинтезата на холестерола.
Ловастатин е показал, че редуцира концентрациите и на нормалния, и на повишения LDL холестерол. LDL се формира от VLDL и предимно се катаболизира чрез LDL-рецептор с висок афинитет. Механизмът на понижаващия LDL ефект на ловастатин, може да включи и намаление на концентрациите на VLDL холестерола, и индуциране на LDL рецепторите, довеждащо до намалено производство и/или повишен катаболизъм на LDL холестерола. По време на лечение с ловастатин се понижава значително и аполипопротеин В. Тъй като всяка LDL частичка съдържа една молекула от аполипопротеин В, и поради това че малко аполипопротеин В се намира и в другите липопротеини, това твърдо предполага, че ловастатин не само води до загуба на холестерола от LDL, но също и намаление на концентрацията на циркулиращите LDL частици. Освен това, ловастатин може да доведе до известно повишение на HDL холестерола, и умерено понижение на VLDL холестерола и плазмените триглицериди. Не е известно действието на ловастатин върху Lp(a), фибриногена и някои други независими биохимични рискови маркери за сърдечно-съдови заболявания.
5.2. Фармакокинетични свойства
Ловастатин е лактон, който лесно се хидролизира in vivo до съответната |3-хидроксикиселина, мощен инхибитор на HMG-CoA редуктаза.
След перорален прием на 14С-маркиран ловастатин при хора, 10% от дозата се екскретира в уринната и 83% в изпражненията. Последното, представляващо абсорбираните лекарствени еквиваленти, екскретирани в жлъчката като радиоактивност (ловастатин плюс 14С-метаболити), достига максимум на втория час и бързо намалява до около 10% от максимума до 24 часа след приема. Очакваната резорбция на ловастатин, съответстваща на интравенозна референтна доза, във всеки от изследваните животински видове е била около 30% от пероралната доза. В проучвания с животни, след перорален прием ловастатин има висока селективност към черния дроб, където достига значително по-високи концентрации, в сравнение с неприцелните тъкани. Ловастатин подлежи на екстензивен метаболизъм на първо преминаване в черния дроб, неговото основно място на действие, с последваща екскреция на лекарствени еквиваленти в жлъчката. Като последица на екстензивната чернодробна екстракция на ловастатин, наличността на лекарствения продукт в общата циркулация е ниска и варираща. При проучване на четири пациенти с хиперхолестеролемия след прием на единична доза, е установено че по-малко от 5% от пероралната доза ловастатин достига общата циркулация като активни инхибитори. След приложение на таблетки ловастатин, коефициентът на вариация, основанна интериндивидуалната вариабилност, е приблизително 40% от AUC на общата инхибиторна активност в системното кръвообращение.
И ловастатин, и неговите (3-хидроксикиселинни метаболити са високо свързани (>95%) с човешките плазмени протеини. Проучвания при животни са показали, че ловастатин преминава хематоенцефалната и плацентарна бариери.
Главните активни метаболити, които се откриват в човешката плазма са (З-хидроксикиселина на ловастатин и неговото 6'-хидрокси производно, както и два други метаболита. Максимална плазмена концентрация на двата активни и общи инхибитора се достига за 2 до 4 часа след приложението. Тъй като препоръчителните терапевтични дози са 20 до 80 mg/дневно, линеарността на инхибиторната активност в системната циркулация е била установена при проучване с едннократно дозиране на таблетки ловастатин в концентрации от 60 до 120 mg. С режим на дозиране еднократно дневно, плазмените концентрации общо на инхибитори достигат равновесно състояние между втория и третия ден от приема. Когато ловастатин се дава на гладно, плазмените концентрации общо на инхибиторите са средно около 2/3 от тези установени, когато ловастатин се прилага веднага след стандартно хранене.
При пациенти с тежка бъбречна недостатъчност (креатининов клирънс 10-30 ml/min), плазмените концентрации общо на инхибиторите след еднократен прием на ловастатин са били приблизително два пъти по-високи от тези при здрави доброволци.
5.3. Предклинични данни за безопасност
При проучване за канцерогенност, продължило 21 месеца, при мишки, е имало статистически значимо повишение в честотата на хепатоцелуларните карциноми и аденоми при животните от двата пола, при доза 500 mg/kg/дневно. При тази доза плазмените концентрации са 3 до 4 пъти по-високи от тези при хора, получили най-високата препоръчителна доза ловастатин. Повишение на честотата на туморите не е наблюдавана при дози 20 и 100 mg/kg/дневно, дози от 0.3 до 2 пъти по-високи от тези при хора получаващи 80 mg/дневно. Статистически значимо увеличение на белодробните аденоми се наблюдава при женски мишки на приблизително 4 пъти по-висока от човешката доза.
Няма увеличение на честотата на папиломите в негранулираната мукоза на стомаха на мишки, които започват лечение при дози 1 до 2 пъти по-високи от човешките. Жлезистата мукоза не се засяга. Човешката стомашна мукоза съдържа само жлезиста мукоза.
При проучване за канцерогенност, продължило 24 месеца, при плъхове, е имало позитивна връзка доза-отговор за хепатоцелуларна карциногенност при мъжки животни при концентрации на лекарствения продукт между 2-7 пъти по-високи от човешката концентрация при доза 80 mg/дневно.
При микробен тест за мутагенност, в който се използват мутантни щамове Salmonella typhimurium, с или без метаболитно активиране, с черен дроб на плъх и мишка, не се наблюдават доказателства за мутагенност. Освен това не е отбелязано увреждане на генет^*н«я материал при опит in vitro с алкално елуиране, в който са и^п^^иваПи... хепатоцити от плъхове или мишки, при проучване за мутапсш^ст с V-79 клетки от бозайници , при in vitro проучване за хромозомни аберации с СНО клетки или in vivo проучване за хромозомни аберации с костен мозък на мишка.
Свързана с лекарствения продукт тестикуларна атрофия, намалена сперматогенеза, сперматоцитна дегенерация и формиране на гигантски клетки е наблюдавано при кучета, започнали с 20 mg/kg/дневно. Подобни находки са наблюдавани и с други лекарствени продукти от тази група. При проучвания с ловастатин при плъхове, не са намерени ефекти върху фертилността.
Ловастатин показва, че предизвиква скелетни малформации при мишки и плъхове при плазмени нива 40 пъти над тези при хора. Когато лекарственият продукт се прилага при мишки, плъхове и зайци в по-ниски нива на дозиране (3 до 8 пъти над обичайната човешка доза) не са наблюдавани фетални малформации.
6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ
6.1. Списък на помощните вещества
Лактоза, прежелатинизирано царевично нишесте, микрокристалинна целулоза, евролейк индиго кармин (Е132), бутилиран хидроксианизол, магнезиев стеарат.
6.2. Несъвместимости
Няма
6.3. Срок на годност
36 месеца.
6.4. Специални условия за съхранение
Съхранява се при температура под 25°С, на сухо и защитено от светлина място.
6.5. Данни за опаковката
Блистери от PVC/Al. Всеки блистер съдържа 10 таблетки.
Налични са кутии с 1, 3 и 10 блистера.
6.6. Специални мерки при изхвърляне и работа
Няма допълнителна информация.
7. Притежател на разрешението за употреба
Medochemie Ltd., р.о. box 51409, Limassol, CY-3505, Кипър
8. Номер (а) на разрешението за употреба 20010835
9. Дата на първо разрешаване/ подновяване на разрешението за употреба
.07.2001 г.
10. Дата на актуализиране на текста
Януари 2010 година
