Кратка характеристика на продукта/Lucrin PDS Depot powd. inj. 3,75 mg x 1/
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
Lucrin PDS Depot® / Лукрин PDS Депо
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
1 предварително напълнена двукамерна спринцовка съдържа:
Активно вещество: Leuprorelin acetate 3.75 mg
За пълния списък на помощните вещества, вж. точка 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА/Lucrin PDS Depot powd. inj. 3,75 mg x 1/
Лиофилизат и разтворител за инжекционна суспенсия.
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1. Показания
Рак на простатата:
Симптоматично лечение на напреднал хормонозависим рак на простатата. Продуктът предлага алтернативно лечение на рака на простатата в случаите, когато орхиектомия или приложение на естроген не са показани или са неприемливи за пациента.
Рак на гърдата
Lucrin PDS Depot е показан при лечението на на естрогенозависим рака на гърдата при жени преди и във менопауза, при които се налага фармакологична супресия на дейността на яйчниците.
Ендометриоза:
Симптоматична лапароскопично доказана ендометриоза в случаите, когато е препоръчително потискане на овариалното образуване на хормони, доколкото заболяването не налага на първо място хирургична терапия.
Централен преждевременнен пубертет (СРР):
Лечение на централен преждевременнен пубертет (СРР).
Децата трябва да отговарят на следните критерии:
1. Трябва да е налице диагностиран Pubertas ргаесох centralis (идиопатичен или неврогенен), с поява и бързо развитие на вторични полови белези по-рано от осемгодишна възраст при индивиди от женски пол и деветгодишна възраст при индивиди от мъжки пол
2. Клиничната диагноза трябва да е потвърдена преди началото на терапията от пубертетен отговор към GnRH стимулиращ тест. Трябва да се познават чувствителността и методологията на този тест. Освен това трябва да бъде потвърдено, че напредването на възрастта на костите е най-малко една година преди хронологичната възраст.
3. Трябва да бъдат определени следните основни параметри:
- ръст и тегло
- нивата на половите стероиди
- нивата на адреналните стероиди, за да се изключи конгенитална адренална хиперплазия
- нивата на хуманния бета-хорион-гонадотропин, за да се изключи хорион-гонадотропин секретиращ тумор
- изследвания с ултразвук на малкия таз, на надбъбречната жлеза, на тестикулите , за да се изключи стероид- секретиращ тумор
- компютърни томографски изследвания на главата, за да се изключи вътремозъчен тумор
4.2. Дозирока и начин на приложение
Lucrin PDS Depot трябва да се прилага под лекарско наблюдение.
Макар суспензията да е доказала стабилността си в продължение на 24 часа от момента на получаването, трябва да се изхвърля, ако не е използвана непосредствено след съставянето си.
Суспензията се прилага подкожно или вътремускулно.
Мястото на инжектиране трябва да се сменя всеки месец (коремна гънка, седалището, бедрото). За инжектиране се препоръчва игла от 25 G (напр. 0.5 х 16 mm).
Обичайна дозировка при рак на простатата и ендометриоза и рак на гърдата 1 път месечно 1 предварително напълнена двукамерна спринцовка от 3.75 mg.
Обичайна дозировка при СРР
Дозата на Lucrin PDS Depot® се индивидуализира за всяко отделно дете и се базира на телесното тегло. При по-малките деца са необходими по-високи дози.
Начална дозировка
Препоръчаната начална дозировка е 0.3 mg/kg за четири седмици (минимум 7.5 mg) и се определя от телесното тегло на детето:
| Телесно тегло | Дозировка | Брой на инжекциите | Обща доза |
| <25kg | 3.75 mgx 2 | 1 | 7.5 mg |
| 25-37.5 kg | 3.75 mg x 3 | 2 | 11.25 mg |
| > 37.5 kg | 3.75 mgx4 | 2 | 15 mg |
Забележка:
На една инжекция на децата трябва да се прилагат максимално 2 ml от суспензията наведнъж. В случай, че за общата желана доза са необходими две инжекции, двете трябва да се приложат едновременно.
Поддържаща дозировка:
Ако не се постигне обща "down" регулация, дозата трябва да се титрира нагоре на стъпки, по 3.75 mg на всеки месец. Тогава титрираната доза ще се прилага като поддържаща.
Рак на простата:
Прилагането на Lucrin PDS Depot® трябва да става само под наблюдението на лекар с опит в лечението на тумори. За началната фаза на лечението трябва да се обмисли допълнителното подаване на подходящ антиандроген, така че да се отслабят възможните последици от началното нарастване на тестостерона и влошаването на клиничната симптоматика.
Отговорът към леупрорелин трябва да се проследи посредством измервания на нивата на серумния тестостерон и на специфичния за простата антиген.
Ендометриоза и рак на гърдата:
Първата инжекция трябва да се направи приблизително на третия ден след менструацията, за да се изключи наличието на блеменност . В случаи на съмнение се препоръчва извършването на тест за бременност (вж. Специални предупреждения и предпазни мерки за употреба").
Продължителността на приложението следва да се ограничи на период от 6 месеца . Повторно лечение трябва да се провежда само след внимателна преценка на съотношението полза-риск.
Това включва определяне на костната плътност преди началото на евентуална повторна терапия.
СРР: един до два месеца след началото на терапията или след промяна на дозата, на детето трябва да се проведе GnRH стимулиращ тест, определяне на нивото на половите стероиди и
класифициране по Tanner (определяне на големината на бюста при момичетата, съотв. на тестикулите при момчетата, проверка на размера на матката и яйчниците чрез сонография), за да се потвърди "down" регулация. Възрастта на костите трябва да се изследва на всеки 6 до 12 месеца. Дозата трябва да се титрира нагоре, докато вече не могат да бъдат установени клинични и/или чрез лабораторти параметри накакви признаци, указващи наличието на СРР.
При недостатъчна дозировка нивото на половите стероиди може да нарасне или дори да надхвърли предпуберитетните нива. След установяване на терапевтичната доза нивата на гонадотропина и половите стероиди ще спаднат до предпуберитетните нива.
Ако лечението с Lucrin PDS Depot® не бъде следвано правилно или ако се прилага недостатъчна дозировка, резултатът може да бъде недостатъчен контрол на пуберитетното развитие. Последствията са пуберитетни признаци като менструация, растеж на гърдите и тестисите. Дългосрочните последствия от неадекватния контрол на гонадалната стероидна секреция не са известни, но могат да включват намален ръст.
Първата доза, която предизвиква адекватна "down" регулация, вероятно може да остане непроменена през цялото времетраене на лечението при повечето деца.
Липсват достатъчно данни за приспособяването на дозата за пациенти, при които по време на лечението се наблюдава значително покачване на теглото. Поради това е препоръчително да се провери дали при тези деца е налице достатъчна "down" регулация.
Лечението с Lucrin PDS Depot® трябва да бъде прекратено при момичетата преди 11-тата година и при момчетата преди 12-тата година.
4.3. Противопоказания/Lucrin PDS Depot powd. inj. 3,75 mg x 1/
Свръхчувствителност към леупрорелин, сходни яоналелтиди или декалептиди или някое от останалите помощни вещества в продукта. Има данни за изолирани случаи на анафилаксия.
Приложение при рак на простатата: При доказана хормонална независимост на карцинома, Lucrin PDS Depot® не се препоръчва. След хирургична кастрация, Lucrin PDS Depot® не предизвиква по-нататъшно понижаване на нивото на тестостерона.
Приложение при ендометриоза, рак на гърдата и СРР:
Lucrin PDS Depot® е противопоказен при бременни жени или жени, които биха могли да забременеят (виж също "Бременност и лактация").
Леупрорелин не трябва да се прилага на пациентки с недиагностицирано или атипично вагинално кървене.
4.4. Специални предупреждения и предпазни мерки за употреба
Трябва да се избягва интраартериално инжектиране.
Плътност на костите:
По време на хипоестрогенно състояние може да настъпят промени в плътността на костите. Намаляването на плътността на костите може да бъде обратимо след спирането на лечението с Lucrin PDS Depot®.
Няма дългосрочни данни за протичането на минерализацията на костите след прекратяването на лечението при деца.
Рак на простата:
Пациентите с риск от неврологични усложнения, метастази в гръбначния стълб, както и от обструкции на пикочните пътища през първите седмици от лечението трябва да се намират под постоянно, по възможност стационарно наблюдение.
Ендометриоза и рак на гърдата:
Безопасното приложение на леупрорелин по време на бременност не е доказано клинично. Преди началото на лечението с Lucrin PDS Depot® е препоръчително пациентката да бъде изследвана за възможна бременност. Леупрорелин не е контрацептив. Ако се изисква предпазване от забременяване, следва да се прилагат нехормонални методи на контрацепция.
По време на терапията се наблюдава понижаване на нивото на половите хормони, така че не може да се очаква по-късно настъпване на бременност.
Въз основа на физиологичното въздействие на продукта, през ранната фаза на лечението половите стероиди временно надхвърлят основните стойности. Поради това по време на началната фаза може да се наблюдава нарастване на клиничните признаци и симптоми. В хода на по-нататъшното лечение, при адекватна дозировка, те отшумяват. При лечение на субмукозна лейомиома на матката са отбелязани случаи с тежко вагинално кървене, налагащи медикаментозна или хирургична намеса.
4.5. Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
Досега не са известни.
4.6. Бременност и лактация
Изследвания върху животни са показали нежелани ефекти върху фетуса (виж "Предклинични данни"), не са провеждани изследвания върху хора. Поради това Lucrin PDS Depot® не трябва да се прилага на бременни жени.
Потенциалната бременност трябва да бъде изключена преди началото на лечението (виж "Противопоказания").
По време на лактация Lucrin PDS Depot® трябва да се прилага внимателно, тъй като не е известно дали леупрорелинът се отделя в майчиното мляко.
4.7. Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Lucrin PDS Depot® може да намали способността за реакция, така че да ограничи способността за активно участие в уличното движение или в обслужването на машини. Това важи в още по-голяма степен при взаимодействие с алкохол.
4.8. Нежелани ефекти/Lucrin PDS Depot powd. inj. 3,75 mg x 1/
При мъже
В началото регулярно се наблюдава кратковременно покачване на нивото на серумния тестостерон, което може да доведе до временно засилване на определени симптоми на болестта (поява или засилване на болки в костите, обструкции на пикочните пътища и последствия от тях, компресии на гръбначния мозък, мускулна слабост на краката ,лимфодемит . Това увеличаване на оплакванията обикновено намалява спонтанно, без да е необходимо да се прекратява Lucrin PDS Depot®. Въз основа на намаляването на половите хормони ,често се наблюдават горещи вълни (29,6%) с изблици на пот и увеличено потене (10,6%) .Често се наблюдава понижаване на либидото, както и на потентността. Понякога се наблюдава смаляване на тестикулите или гинекомастия.
Често се наблюдава увеличаване на ензимите като лактатдехидрогеназа (LDH), а понякога и нарастване на трансаминазите SGOT, SGPT.
При жени
Лечението на ендометриоза с Lucrin PDS Depot® се основава на потискане на женските полови хормони. В началната фаза на лечението се наблюдава кратковременно нарастване на
серумния естрадиол с последващо понижаване до стойности, каквито се наблюдават при постменопауза. В повечето случаи през първите седмици на лечението се наблюдава кървене.
Въз основа на намаляването на половите хормони може да се наблюдава появата на нежелани въздействия: често горещи вълни, увеличено потене, промяна/понибаване на либидото, намаляване или увеличаване на размера на гърдите, суха' вагина, вагинит, вагинално течение, акне, промяна на окосмяването на тялото (намаляване, увеличаване), суха кожа, намаляване на костната маса (след многомесечно лечение, обратимо след приключването), нарушения на менструацията, нарастване на серумния холестерин.
При деца
Поради естественото стимулиращо въздействие на леупрорелин ацетат гонадотропинът и стероидите надхвърлят обичайните основни стойности по време на началната фаза на лечението. Поради това може да се наблюдава временно увеличаване на клиничните признаци и симптоми.
Освен това при децата по същество се наблюдават същите нежелани въздействия, както при лечението на възрастни при останалите индикации.
Освен това при децата понякога се наблюдават: общи болки, еритема мултиформе и себорея. Тежки локални реакции на мястото на инжектиране (напр. абсцеси) могат да се проявят както при подкожни, така и при вътремускулни инжекции.
Има също така съобщения за: телесна миризма, висока температура, инфекции, синкопи, вазодилация, дисфагия, гингивит, ускорено полово съзряване, емоционална лабилност, личностни нарушения, кръвотечение от носа, алопеция, стрий, болки в гърдите, лактация, задръжка на урина.
Общи
Освен това понякога могат да се наблюдават: главоболие, нарушения на съня, депресивни настроения, нервност, умора, световъртеж, гадене/повръщане, увеличаване или намаляване на теглото, диария, запек, стомашни оплаквания, парестезия/изтръпване, нарушения на зрението. Наблюдавани са също така: болки в гърба и крайниците, покачване, съответно понижаване на артериалното налягане.
Спонтанни съобщения:
Тъй като леупрорелин ацетат има множество индикации и следователно различни групи пациенти, не всички нежелани реакции са наблюдавани във всяка от групите пациенти.
При тази и други форми инжекции леупрорелин има следните спонтанни съобщения:
Цялото тяло: увеличен корем, астения, възпаления, температура, треска, инфекции, главоболие, реакции на фоточувствителност, общи болки, подувания слепоочни кости).
Сърдечно-съдова система: ангина, брадикардия, изменения в ЕНГ/исхемия, сърдечни шумове ,сърдечна недостатъчност, хипертония, хипотония, временни исхемични пристъпи ,сърдечни аритмии, инфаркт на миокарда, флебит, белодробна емболия, мозъчен инсулт, синкоп/загуба на съзнание, тахикардия, тромбоза, варикозни болки.
Стомашно-чревен тракт: повишен апетит, диария, дуоденална язва, жажда, дисфагия, повръщане, гастроинтестинално кървене, гастроинтестинални нарушения, запек, анормални тестове на чернодробните функции, нарушения на чернодробните функции, сухота в устата, гадене, пептична язва, ректални полипи.
Ендокринна система: диабет, увеличение на щитовидната жлеза.
Кръв и лимфна система: анемия, екхимоза, намален или увеличен брой на левкоцитите, лимфедем, увеличено протромбиново време и- частично тромбогшастиново време, намалени тромбоцити.
Нарушения на храненето и обмяната на веществата: повишен BUN, дехидрация, повишена пикочна киселина, хиперлипидемия (общ холестерол, LDL холестерол, триглицериди), хиперфосфатемия, хипогликемия, хипопротеинемия, повишен калций, намален калий, повишен креатинин, едеми.
Мускулно-скелетна система: фиброза на таза, болки в крайниците, функционални нарушения на крайниците, миалгия, парализа, спинални фрактури, анкилозираща спондилопатия, теносиновит-подобни симптоми.
Централна нервна система: страх, замаяност, депресия, нарушения на паметта, промени в настроенията, хипестезия, безсъние, летаргия, повишаване на либидото, нервност, невромускулни нарушения, периферна невропатия, парестезии, нарушения на съня, световъртеж, изтръпване на части от тялото, халюцинации. Много рядко се съобщава за пристъпи на гърчове. Не е доказана каузалността на лечението с Lucrin PDS Depot®.
Респираторна система: нарушения на дихателните пътища, диспнея, епистаксис, хемоптиза, кашлица, запушване на синусите, фарингит, плеврална ефузия, плеврално триене, пневмония, белодробна фиброза, белодробен инфилтрат.
Кожа: дерматит, косопад, растеж на косата, кожни обриви, кожни увреждания, сухота на кожата, сърбеж, карциноми на кожата/ушите, твърди възелчета в гърлото, пигментация, уртикария.
Сетивни органи: сухота на очите, нарушения на вкуса, нарушения на слуха, офталмологични нарушения, замъглено зрение, отслабено зрение, нарушения на зрението, тинитус.
Урогенитална система: спазми на пикочния мехур, болки/свръхчувствителност на гърдите, гинекомастия, хематурия, увеличено/настоятелно отделяне на урина, инфекции на пикочните пътища, обструкция на пикочните пътища, нарушения на пикочните пътища, атрофия на тестикулите, намален размер на тестикулите, болки в тестикулите, инконтиненция, нарушения в менструацията, включително изобилно и продължително вагинално кървене, подуване на пениса, нарушения на пениса, болки в простатата.
Има съобщения за изолирани случаи на анафилаксис.
Има съобщения за реакции на мястото на инжектиране, като болки, възпаление, стерилен абсцес, индурация и хематом. Съобщенията за опасност от- и опити за самоубийство са много редки.
4.9. Предозиране
До този момент няма данни за интоксикация.
Дори при дози от порядъка на 20 mg леупрорелин ацетат дневно в продължение на две години, използвани при ранните клинични изпитвания, не са установени нежелани ефекти, различни от тези при прилагане на 1 mg/ дневно.
5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
5.1. Фармакодинамични данни
Фармакотерапевтична група: аналог на гонадотропин-освобождаващия хормон
АТС код: L02AE 02
Активното вещество леупрорелин е синтетичен аналог естествения гонадорелин, който контролира освобождаването на' гонадотропните хормони LH и FSH от предната част на хипофизата. Тези хормони стимулират от своя страна синтеза на тестикуларните и овариалните стероиди.
За разлика от физиологичния гонадорелин, който се освобождава пулсово от хипоталмуса, при продължително терапевтично приложение леупрорелин ацетат блокира гонадорелиновите рецептори на хипофизата непрекъснато и след първоначална краткотрайна стимулация предизвиква десенсибилизирането им (контра-регулация). При възрастните вследствие на това след две до четири седмици се наблюдава обратима хипофизно супресия на освобождаването на гонадотропин с едновременно спадане на тестостерона до ниво на кастрация, съответно на нивото на естроген до стойностите след оваректомия или при постменопауза (<30 pg/ml) и до спиране на редовната менструация.
Това състояние с ниски нива на тестостерона, съответно на естрогена се запазва през цялото времетраене на лечението. Това довежда до спиране на растежа на хормонозависимите тумори, като карцином на простатата, както и на маточната и ектопичната ендометриална тъкан. По този начин в хода на лечението настъпва подобрение на симптоматиката.
След прекратяването на препоръчаната шестмесечна терапия на ендометриозата редовната менструация започва отново средно след три месеца.
При деца с ранен централен пубертет (CPP=Central Precocious Puberty) стимулираните и базални гонадотропини спадат до предпубертетно ниво и в резултат на това нивата на тестостерон, респ. на естрадиол намаляват до предпубертетни стойности. Това намаляване на гонадотропина позволява нормален физиологичен растеж и нормално развитие. Естественият процес на съзряване продължава след спирането на леупрорелин, когато гонадотропинът достигне отново пуберитетно равнище.
При продължително приложение на леупрорелин при тези деца се наблюдават следните физиологични въздействия:
1. Растеж на костите:
може да се регистрира измеримо нарастване на крайния ръст, тъй като се възпрепятства ранното затваряне на гънките на епифизата.
2. Растеж на органите:
Размножителните органи отново достигат предпуберитетно състояние.
3. Менструация:
Менструацията, в случай че има такава, спира.
5.2. Фармакокинетични свойства
Абсорбция
съполимера, които се състои от гликолова киселина и млечна киселина.
След инжекциите Lucrin PDS Depot , леупрорелин се освобождава непрекъснато от съполимера , който се състои от гликолова киселина и млечна киселина в съотношение 1:3, през период от един месец. При това съполимерът се резорбира като хирургичен шевен материал.
Бионаличността при възрастните, изчислена чрез сравнение с АиС на една венозна доза от 1 mg леупрорелин, се равнява при мъжете на 98%, при жените на около 75%. Тя не се различава съществено при подкожното или мускулно приложение. При перорално прилагане леупрорелин не показва въздействие. В рамките на един час след инжектирането се измерват серумни нива от 13 mcg/ml при мъжете. До 35 дни след приложението могат да се установят доказуеми нива в серума.
Разпределение/метаболизъм/елиминиране
Разпределението, метаболизмът и елиминирането на леупрорелин при човека не са докрай изяснени.
Обемът на разпределение е 36 литра, общият клиърънс е 139.6 ml/мин. Периодът на полуживот за неретардираното вещество е 2.9 часа.
При повторно подаване се постига трайно понижение на нивото на тестостерона в областта на кастрация, без нивото на тестостерон да показва временно повишаване, както при първото инжектиране.
Кинетика в особени клинични ситуации
При пациенти с ограничени бъбречна функция са измерени отчасти по-високи серумни нива на леупрорелин, при пациенти с ограничени функции на черния дроб, обратно, намалени стойности. От клинична гледна точка наблюдението има незначителна значимост.
5.3. Предклинични данни за безопасност
Изследванията за мутагенност (върху клетки от бактерии и бозайници) не показват признаци на мутагенен потенциал на леупрорелин.
В изследванията за карциногенност с леупрорелин в продължение на 2 години са третирани мишки и плъхове. След 24 месеца при плъховете, след подкожно подаване на 0.6 до 4 т^^/кй се наблюдава зависимо от дозата увеличаване доброкачествените хипофизарни хиперплезии и аденоми. Освен това е установено независимо от дозата нарастване на аденомите на островните клетки на панкреаса при женските плъхове и на междинните клетки на тестикулите при мъжките животни. При мишките дози от до 60 mg, които също така бяха подавани в продължение на две години, не предизвикаха индуцирани от леупрорелина тумори или аномалии на хипофизата.
При пациенти, лекувани подкожно с леупрорелин в продължение на 3 години с дневна доза от 10 mg или в продължение на 2 години с дневна доза от 20 mg, също така не са установени аномалии на хипофизата.
Репродукционна токсичност
Изследванията с подкожно подаване на леупрорелин на плъхове при дози до 10 μg/kg и при зайци при дози до 1 μg/kg не дават указания за тератогенен потенциал. Наблюдават се ембриотоксични/ембриолетални въздействия при плъхове при доза от 10 mg/kg и при зайци при дози над 0.1 μg/kg.
Информация за родители на деца с СРР
Преди началото на лечението с Lucrin PDS Depot® родителите или законните представители на детето трябва да съзнават важността на непрекъснатото лечение. За успешното протичане на терапията трябва да се спазва ежемесечното подаване на Lucrin PDS Depot®.
През първите два месеца от лечението при момичетата могат да се прояви менструално или подобно на предменструалното кръвотечение. Ако тези кръвотечения продължат и след втория месец, за това трябва да бъде уведомен лекарят.
За появата на каквито и да било дразнения на мястото на инжектиране трябва незабавно да се съобщи на лекаря. Лекарят трябва да бъде уведомяван за всички необичайни признаци или симптоми.
6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ
6.1. Списък на помощните вещества
Предната камера с лиофипизата за инжекционна суспенсия:
- съполимер на DL-млечна/гликолова киселина .........33.10 mg
- манитол................................................................... 6.60 mg
- желатин ....................................................................0.65 mg
Втората камера с разтворителя за инжекционна суспенсия:
- натриева карбоксиметилцелулоза ...............5.00 mg
- манитол .......................................................50.00 mg
- полисорбат 80 ...............................................1.00 mg
- вода за инжекции .........................................1.00 ml
6.2. Несъвместимости
Досега не са известни.
6.3. Срок на годност
Лиофилизатът и разтворителят имат срок на годност 36 месеца преди да се смесят.
Лекарството може да бъде използвано само до датата, обозначена на опаковката.
Да не се употребяват при промяна на цвета на сухото вещество и/или помътняване на суспендиращия разтвор.
6.4. Специални условия на съхранение
Да се съхранява при стайна температура (под 25°С), на защитено от светлина място (в оригиналната опаковка).
Да не се замразява.
6.5. Данни за опаковката
1 предварително напълнена двукамерна спринцовка с игла 25 G
1 бутало
1 тампон, напоен с алкохол.
Листовка: информация за потребителя
6.6. Специални предпазни мерки при изхвърляне
Няма специални изисквания
7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
Abbott Laboratories Ltd.,
Queenborough,
Kent,
ME115EL, Обединено Кралство.
8. HOMEP(A) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА
септември 2007 г.
