Losartan potassium Aurobindo tabl. film 25 mg ,50 mg ,100 mg blisters x 10; x 14; x 20; x 28; x 30; x 50; x 56; x 60; x 98; x 100; bottles x 100; x 250; x 500/Лосартан
Original PDF
КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА/Losartan potassium Aurobindo tabl. film 25 mg ,50 mg ,100 mg blisters x 10; x 14; x 20; x 28; x 30; x 50; x 56; x 60; x 98; x 100; bottles x 100; x 250; x 500/
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
Losartan potassium Aurobindo 25 mg film-coated tablets
Лосартан калий Ауробиндо 25 mg филмирани таблетки
Losartan potassium Aurobindo 50 mg film-coated tablets
Лосартан калий Ауробиндо 50 mg филмирани таблетки
Losartan potassium Aurobindo 100 mg film-coated tablets
Лосартан калий Ауробиндо 100 mg филмирани таблетки
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Losartan potassium Aurobindo 25 mg филмирани таблетки:
Всяка филмирана таблетка съдържа 25 mg лосартан калий (losartan potassium).
Помощно вещество: 20 mg лактоза монохидрат/филмирана таблетка.
Losartan potassium Aurobindo 50 mg филмирани таблетки:
Всяка филмирана таблетка съдържа 50 mg лосартан калий (losartan potassium).
Помощно вещество: 40 mg лактоза монохидрат/филмирана таблетка.
Losartan potassium Aurobindo 100 mg филмирани таблетки:
Всяка филмирана таблетка съдържа 100 mg лосартан калий (losartan potassium).
Помощно вещество: 80 mg лактоза монохидрат/филмирана таблетка.
За пълния списък на помощните вещества, вижте точка 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА/Losartan potassium Aurobindo tabl. film 25 mg ,50 mg ,100 mg blisters x 10; x 14; x 20; x 28; x 30; x 50; x 56; x 60; x 98; x 100; bottles x 100; x 250; x 500/
Филмирана таблетка.
Losartan potassium Aurobindo 25 mg филмирани таблетки:
Бели до почти бели, с овална форма, двойно изпъкнали филмирани таблетки с отпечатано „Е" от едната страна и „45" от другата.
Losartan potassium Aurobindo 50 mg филмирани таблетки:
Бели до почти бели, с овална форма, двойно изпъкнали филмирани таблетки с отпечатано „Е" от едната страна и „46" от другата.
Losartan potassium Aurobindo 100 mg филмирани таблетки:
Бели до почти бели, с овална форма, двойно изпъкнали филмирани таблетки с отпечатано „Е" от едната страна и „47" от другата.
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1. Терапевтични показания
• Лечение на есенциална хипертония
• Лечение на бъбречно увреждане при пациенти с хипертония и захарен диабет тип 2 с протеинурия > 0,5 g/ден като част от антихипертензивно лечение.
• Лечение на хронична сърдечна недостатъчост (при болни > 60 г.), когато лечението с инхибитори на ангиотензин конвертиращия ензим (ACE инхибитори) не се счита за подходящо поради несъвместимост, особено кашлица, или противопоказание.
Пациенти със сърдечна недостатъчност, които са стабилизирани с ACE инхибитор, не трябва да преминават на Лосартан. Пациентите трябва да имат левокамерна фракция на изтласкване < 40% и трябва да бъдат стабилизирани на лечение за хроничната сърдечна недостатъчност.
• Намаляване на риска от инсулт при хипертензивни пациенти с левокамерна хипертрофия, документирана с ЕКГ (вж. точка 5.1 "Проучване LIFE, раса").
4.2. Дозировка и начин на приложение
Филмираните таблетки лосартан калий трябва да се приемат с чаша вода. Лосартан калий може да бъде приеман преди или след хранене.
Лосартан калий не е наличен като таблетки с концентрация от 12,5 mg и затова не може да се прилага при пациенти, които трябва да бъдат лекувани с лосартан в дози, по-ниски от 25 гг^.
Има други опции за тази концентрация, налични на пазара.
Хипертония
Обичайната начална и поддържаща доза при повечето пациенти е 50 mg един път дневно при повечето пациенти. Максималният антихипертензивен ефект се постига 3 до 6 седмици след започване на терапията. Някои пациенти могат да се повлияят допълнително при повишаване на дозата до 100 един път дневно (сутрин). Лосартан калий може да се прилага с други антихипертензивни средства, особено с диуретици (напр. хидрохлоротиазид).
Хипертония в детска възраст
Данните относно ефективността и безопасността на Лосартан при деца и подрастващи на възраст 6-16 години при лечение на хипертония са ограничени (виж точка 5.1 "Фармакодинамични свойства"). Съществуват ограничени фармакокинетични данни при деца с хипертония на възраст над 1 месец (вж. точка 5.2 "Фармакокинетични свойства").
За пациенти, които са в състояние да приемат таблетки, препоръчителната доза е 25 mg един път дневно при пациенти > 20 до < 50 kg. По изключение дозата може да бъде повишена до максимум от 50 mg един път дневно. Дозата трябва да бъде коригирана според повлияването на артериалното налягане.
При пациенти > 50 kg обичайната доза е 50 mg един път дневно. По изключение дозата може да бъде коригирана до максимум от 100 mg един път дневно. Дози над 1,4 mg/kg (или над 100 mg) дневно не са били проучвани при педиатрични пациенти.
Лосартан не се препоръчва за приложение при деца на възраст под 6 години, тъй като данните за тези групи пациенти са ограничени.
Не се препоръчва при деца със скорост на гломерулна филтрация < 30 ml/min/1,73 m2, тъй като няма налични данни (вж. също точка 4.4).
Лосартан не се препоръчва и при деца с чернодробно увреждане (вж. също точка 4.4).
Хипертензивни пациенти с диабет тип II и протеинурия > 0.5 mg/ден:
Обичайната начална доза е 50 mg веднъж дневно. Дозата може да се повиши до 100 mg веднъж дневно според повлияването на кръвното налягане след първия месец от започването на лечението. Лосартан калий може да се прилага с други антихипертензивни средства (напр. диуретици, блокери на калциевите канали, алфа- или бета-блокери и средства с централно действие), както и с инсулин и други често използвани хипогликемични лекарства (напр. сулфанилурейни, глитазонови лекарства или глюкозидазни инхибитори).
Сърдечна недостатъчност
Обичайната доза лосартан калий при пациенти със сърдечна недостатъчност е 12,5 mg един път дневно. Дозата по принцип трябва да се титрира през интервали от една седмица (т.е.12,5 mg дневно , 25 mg дневно, 50 mg дневно) до обичайната поддържаща доза от 50 mg един път дневно според поносимостта на пациента.
Намаляване на риска от инсулт при хипертензивни пациенти с левокамерна хипертрофия, документирана с Е КГ
Обичайната начална доза е 50 mg лосартан калий един път дневно. Според повлияването на артериалното налягане би следвало да се добави ниска доза хидрохлоротиазид и/или дозата на Losartan potassium да се увеличи на 100 mg един път дневно.
Употреба при пациенти с понижен вътресъдов обем
При пациенти с понижен вътресъдов обем (напр. лекувани с високи дози диуретици), трябва да се обсъди начална доза от 25 mg един път дневно (виж точка 4.4).
Употреба при пациенти с бъбречно увреждане и пациенти на хемодиализа
Не се налага адаптиране на началната доза при пациенти с бъбречно увреждане и пациенти на
хемодиализа.
Употреба при пациенти с чернодробно увреждане
При болни с анамнеза за чернодробно увреждане трябва да се обсъди приложението на по-ниска доза. Няма терапевтичен опит при пациенти с тежко чернодробно увреждане. Поради това Лосартан е противопоказан при пациенти с тежко чернодробно увреждане (виж точки 4.3 и 4.4).
Употреба в старческа възраст
Въпреки че при пациенти на възраст над 75 години трябва да се обсъди започване на лечението с доза от 25 mg, обикновено в старческа възраст не се налага корекция на дозата.
4.3. Противопоказания/Losartan potassium Aurobindo tabl. film 25 mg ,50 mg ,100 mg blisters x 10; x 14; x 20; x 28; x 30; x 50; x 56; x 60; x 98; x 100; bottles x 100; x 250; x 500/
• Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните средства (виж точки 4.4 и 6.1).
• Втори и трети триместър на бременността (виж точки 4.4 и 4.6).
• Тежко чернодробно увреждане
4.4. Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба
Свръхчувствителност
Ангиоедем.
Пациенти с анамнеза за ангиоедем (подуване на лицето, устните, гърлото и/или езика) трябва да бъдат внимателно проследявани (виж точка 4.8).
Хипотония и водно-електролитен дисбаланс
Симптоматична хипотония, особенно след първата доза и след повишаване на дозата, може да се появи при пациенти със загуба на обем и/или натрий при интензивно диуретично лечение, ограничения на приема на сол с храната, диария или повръщане. Тези състояния трябва да бъдат коригирани преди приложението на лосартан калий или да се използва по-ниска начална доза (виж точка 4.2). Това се отнася също и за деца.
Електролитен дисбаланс
Електролитните нарушения са чести при пациенти с бъбречно увреждане, с или без диабет, и трябва да бъдат коригирани. В клинично проучване с пациенти с диабет тип II и нефропатия честотата на хиперкалемия е била по-висока в групата, лекувана с лосартан, спрямо групата на плацебо (виж точка 4.8 "Хипертония и диабет тип 2 и бъбречно заболяване - Изследвания" и "Постмаркетингов опит - Изследвания"). Поради това плазмените концентрации на калий и креатининовият клирънс трябва да бъдат внимателно проследявани, особено при пациенти със сърдечна недостатъчност и креатининов клирънс между 30-50 ml/min.
Едновременното приложение на калий-съхраняващи диуретици, хранителни добавки със калий калий-съдържащи заместители на солта заедно с лосартан не се препоръчва (виж точк.4.5)
Нарушена чернодробна функция
Базирайки се на фармакокинетични данни, които показват значимо нарастване на плазмени концентрации на лосартан при пациенти с цироза, при пациенти с анамнеза за чернодробно увреждане трябва да се обсъди прилагането на по-ниска доза. Няма опит от лечение на лосартан при пациенти с тежко чернодробно увреждане. Поради това лосартан не трябва да се прилага при пациенти с тежко чернодробно увреждане (виж точки 4.2, 4.3 и 5.2). Лосартан не се препоръчва също и при деца с чернодробно увреждане (виж точка 4.2).
Нарушена бъбречна функция
Има съобщения за промени в бъбречната функция в резултат от потискане на системата ренин-ангиотензин, включително бъбречна недостатъчност (особено при пациенти, чиято бъбречна функция зависи от системата ренин-ангиотензин-алдостерон, каквито са тези с тежка сърдечна недостатъчност или предхождаща бъбречна дисфункция).
Както и при други лекарствени продукти, които засягат системата ренин-ангиотензин-алдостерон, при пациенти с двустранна стеноза на бъбречните артерии или стеноза на артерията към единствен бъбрек се съобщава за повишаване на кръвната урея и серумния креатинин; тези промени в бъбречната функция могат да бъдат обратими при прекратяване на лечението. Лосартан трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с двустранна стеноза на бъбречната артерия или стеноза на артерията към единствен бъбрек.
Използване при педиатрични пациенти с нарушена бъбречна функция
Лосартан не се препоръчва при деца със скорост на гломерулната филтрация < 30 ml/min/1,73 т2, тъй като няма налични данни (виж точка 4.2).
Бъбречната функция трябва да се наблюдава редовно при лечение с лосартан, тъй като може да настъпи влошаване. Това се отнася особено при прилагане на лосартан при наличието и на други състояния (повишена температура, дехидратация), които биха могли да увредят бъбречната функция.
Има данни, че едновременното приложение на лосартан и АСЕ-инхибитори уврежда бъбречната функция. Поради това едновременното им приложение не се препоръчва.
Бъбречна трансплантация
Няма опит при пациенти с неотдавнашна бъбречна трансплантация.
Първичен хипералдостеронизъм
Пациенти с първичен хипералдостеронизъм обикновено не отговорят на антихипертензивни лекарства, действащи чрез потискане на системата ренин-ангиотензин. Поради това използването на таблетки лосартан не се препоръчва.
Коронарна болест на сърцето и мозъчно-съдова болест
Както при всеки антихипертензивен продукт, прекомерното понижаване на артериалното налягане при пациенти с исхемична болест на сърцето и мозъчно-съдова болест може да причини инфаркт на миокарда или инсулт.
Сърдечна недостатъчност
При пациенти със сърдечна недостатъчност, с или без бъбречно увреждане, както при други лекарствени продукти, действащи на системата ренин-ангиотензин, съществува риск от тежка артериална хипотония и (често остро) бъбречно увреждане.
Няма достатъчно терапевтичен опит с Лосартан при пациенти със сърдечна недостатъчност и съпътстващо тежко бъбречно увреждане, при пациенти с тежка сърдечна недостатъчност (клас IV по NYHA), както и при пациенти със сърдечна недостатъчност и симптоматични живото-застрашаващи сърдечни аритмии. Поради това Лосартан трябва да се използва внимателно при тези групи пациенти. Комбинацията на Лосартан и бета-блокер трябва да се използва внимателно (виж точк.5.1)
Стеноза на аортна и митрална клапа, обструктивна хипертрофична кардиомиопатия
Както при други вазодилататори, се препоръчва специално внимание при пациенти, страдащи от аортна или митрална стеноза, или обструктивна хипертрофична кардиомиопатия.
Галактозна непоносимост. Lapp-лактазен дефицит, глюкозно-галактозна непоносимост
Пациенти с редки наследствени проблеми на галактозна непоносимост, Lapp -лактазен дефицит или глюкозно-галактозна непоносимост не трябва да приемат това лекарство.
Бременност
Лечение с Лосартан не трябва да се започва по време на бременност. Освен в случаите, когато продължаването на лечението с Лосартан се счита за крайно необходимо, пациентките, планиращи бременност,трябва да преминат на алтернативно антихипертензивно лечение с установен профил на безопасност при бременност. Когато се диагностицира бременност, лечението с Лосартан трябва да бъде преустановено незабавно и ако е уместно, да се започне алтернативно лечение (виж точки 4.3 и 4.6).
Други предупреждения и предпазни мерки
Както се наблюдава при инхибиторите на ангиотензин-конвертиращия ензим, Лосартан и останалите ангиотензинови антагонисти са по-малко ефективни за понижаване на кръвното налягане при черната раса в сравнение с останалите раси, възможно поради по-голямото разпространение на състояния с нисък ренин в популацията хипертоници от черната раса.
4.5. Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
Други антихипертензивни средства могат да повишат хипотензивното действие на Лосартан. Едновременното използване с други вещества, които причиняват понижаване на кръвното налягане като основен ефект или нежелана реакция като трициклични антидепресанти, антипсихотици, баклофен и амифостин, може да повиши риска от хипотония.
Лосартан се метаболизира предимно от цитохром Р450 (CYP) 2С9 до активен карбокси-киселинен метаболит. В клинично проучване е установено, че флуконазол (инхибитор на CYP2С9) намалява експозицията на активния метаболит с прибилизително 50%. Установено е, че едновременното лечение с Лосартан и рифампицин (индуктор на метаболизиращи ензими) дава 40% понижение на плазмената концентрация на активния метаболит. Клиничното значение на тези ефекти не е известно. Не се установява разлика в експозицията при едновременно лечение с флувастатин (слаб инхибитор на CYP2С9).
Както при други лекарствени продукти, които блокират ангиотензин II или неговите ефекти, съпътстващото приложение на други лекарствени продукти, които задържат калий (напр. калий-съхраняващи диуретици: амилорид, триамтерин, спиронолактон) или могат да повишат нивата на калий (напр. хепарин), хранителни добавки с калий или калий-съдържащи заместители на солта, може да доведе до повишаване на серумния калий. Едновременно лечение не се препоръчва.
Има съобщения за обратимо повишение на серумните концентрации на литий и токсичност при едновременно приложение на литий и АСЕ-инхибитори. Съобщава се и за много редки случаи с ангиотензин II рецепторни антагонисти. Едновременното приложение на литий и Лосартан трябва да се предприема внимателно. Ако тази комбинация е наложителна, при едновременно приложение се препоръчва наблюдение на серумните нива на литий.
Когато ангиотензин II антагонисти се прилагат едновременно с НСПВС (т.е. селективни СОХ-2 инхибитори, ацетилсалицилова киселина в противовъзпалителни дози и не-селективни НСПВС ) може да настъпи отслабване на антихипертензивния ефект. Едновременното приложение на антагонисти на ангиотензин II или диуретици и НСПВС може да доведе до повишен риск от влошаване на бъбречната функция, включително възможност от остра бъбречна недостатъчност и повишаване на серумния калий, особено при пациенти с нарушена преди това бъбречна функция. Комбинацията трябва да се прилага внимателно, особено в старческа възраст. Пациентите трябва да бъдат адекватно хидратирани и трябва да се обсъди проследяване на бъбречната функция след започване на едновременно лечение, както и периодично след това.
4.6. Бременност и кърмене
Бременност
Употребата на Лосартан не се препоръчва през първия триместър на бременността (виж точка 4.4). Употребата на Лосартан е противопоказана през втори и трети триместър на бременността (виж точки 4.3 и 4.4).
Епидемиологичните доказателства за риск от тератогенност след прилагане АСЕ-инхибитори през първия триместър на бременността не са убедителни; малко нарастване на риска, обаче, не може да се изключи. Макар че няма контролирани епидемиологични данни за риска при ангиотензин II рецепторните инхибитори (AURA), подобни рискове биха могли да съществуват при този клас лекарствени продукти. Освен в случаите, когато непрекъснатото лечение с AURA се счита за наложително, пациентките, планиращи бременностлрябва да преминат на алтернативно антихипертензивно лечение с установен профил на безопасност при бременност. Когато се диагностицира бременност, лечението с Лосартан трябва да бъде преустановено незабавно и, ако е уместно, да се започне алтернативно лечение.
Прилагането на Лосартан през втория и третия триместър на бременността при хора предизвиква фетотоксичност (понижена бъбречна функция, олигохидрамнион, забавена осификация на черепа) и неонатална токсичност (бъбречна недостатъчност, хипотония, хиперкалиемия). (виж също 5.3 Предклинични данни за безопасност).
Ако през втория триместър на бременността е проведено лечение с Лосартан, се препоръчва ехографски контрол на бъбречната функция и черепа.
Новородени, чиито майки са лекувани с Лосартан, трябва да са бъдат внимателно проследявани за хипотония (виж също точки 4.3 и 4.4).
Кърмене
Не се препоръчва използването на Лосартан по време на кърмене поради липса на информация. За предпочитане е алтернативно лечение с доказано по-добър профил на безопасност по време на кърмене, особено при новородени или недоносени бебета.
4.7. Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Не са провеждани проучвания за ефектите върху способността за шофиране и работа с машини. При шофиране или работа с машина, обаче, трябва да се има предвид, че при провеждане на антихипертензивно лечение понякога може да се появи замайване и сънливост, особено в началото на лечението или след повишаване на дозата.
4.8. Нежелани лекарствени реакции/Losartan potassium Aurobindo tabl. film 25 mg ,50 mg ,100 mg blisters x 10; x 14; x 20; x 28; x 30; x 50; x 56; x 60; x 98; x 100; bottles x 100; x 250; x 500/
Честотата на нежеланите лекарствени реакции е определена с използване на следните условия: Много чести: > 1/10
Чести: > 1/100 до < 1/10
Нечести: > 1/1000 до < 1/100
Редки: > 1/10000 до < 1/1000
Много редки: < 1/10000
С неизвестна честота (не може да се определи по наличните данни).
В контролирани клинични проучвания при есенциална хипертония, хипертензивни пациенти с левокамерна хипертрофия, хронична сърдечна недостатъчност, както и при хипертония и диабет тип 2 с бъбречно заболяване, най-честата нежелана реакция е била замайване. п 5 1
Хипертония
В контролирани клинични проучвания с Лосартан при есенциална хипертония са наблюдавани следните нежелани лекарствени реакции:
Нарушения на нервната система
Чести: замайване, световъртеж
Нечести: сънливост, главоболие, нарушения в съня
Сърдечни нарушения
Нечести: палпитации, стенокардия
Съдови нарушения
Нечести: симптоматична хипотония (особено при пациенти с намален вътресъдов обем, напр. пациенти с тежка сърдечна недостатъчност или провеждащи лечение с високи дози диуретици), свързани с дозата ортостатични ефекти, обрив
Стомашно-чревни нарушения
Нечести: коремна болка,запек
Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение
Нечести: астения, умора, оток
Хипертензивни пациенти с левокамерна хипертрофия
В контролирано клинично проучване при хипертензивни пациенти с левокамерна хипертрофия са наблюдавани следните нежелани лекарствени реакции:
Нарушения на нервната система
Чести: замайване
Нарушения на лабиринта и ухото
Чести: световъртеж
Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение
Чести: астения/умора
Хронична сърдечна недостатъчност
В контролирано клинично проучване при пациенти със сърдечна недостатъчност се наблюдавани следните нежелани лекарствени реакции:
Нарушения на нервната система
Нечести: замайване, главоболие
Редки: парестезия
Сърдечни нарушения
Редки: синкоп, предсърдно мъждене, мозъчносъдов инцидент
Съдови нарушения
Нечести: хипотония, включително ортостатична хипотония
Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения
Нечести: задух
Стомашно-чревни нарушения
Нечести: диария, гадене, повръщане
Нарушения на кожата и подкожната тъкан
Нечести: уртикария, сърбеж, обрив
Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение
Нечести: астения/умора
Хипертония и диабет тип 2 с бъбречно заболяване
В контролирано клинично изпитване пациенти с диабет тип 2 с протеинурия (проучването RENAAL , виж точка 5.1), най-често наблюдаваните нежелани лекарствени реакции при Лосартан са следните:
Нарушения в нервната система
Чести: замайване
Съдови смущения
Чести: хипотония
Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение
Чести: астения/умора
Изследвания
Чести: хипогликемия, хиперкалиемия
При пациенти, получавали лосартан, следните нежелани реакции са настъпили по-често, отколкото при получавалите плацебо:
Нарушения в кръвоносната и лимфната системи
С неизвестна честота: анемия
Сърдечни нарушения
С неизвестна честота: синкоп, палпитации
Съдови нарушения
С неизвестна честота: ортостатична хипотония
Стомашно-чревни нарушения
С неизвестна честота: диария
Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан
С неизвестна честота: болка в гърба
Нарушения на бъбреците и пикочните пътища
С неизвестна честота: инфекции на пикочните пътища
Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение
С неизвестна честота: грипо-подобни симптоми
Постмаркетингов опит
В постмаркетинговия опит са съобщени следните нежелани лекарствени реакции:
Нарушения в кръвта и лимфната система
С неизвестна честота: анемия, тромбоцитопения
Нарушения в имунната система
Редки: свръхчувствителност: анафилактични реакции; ангиоедем, включително оток на ларйнкса глотиса, причиняващи обструкция на дихателните пътища и/или оток на лицето, устните фарйнкса и/или езика; при някои от тези пациенти ангиоедем е бил наблюдаван в миналото във връзка със прилагането на други лекарства, включително АСЕ-инхибитори; васкулит, включително пурпура на Henoch-Schonlein.
Нарушения на нервната система
С неизвестна честота: мигрена
Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения
С неизвестна честота: кашлица
Стомашно-чревни смущения
С неизвестна честота: диария
Хепато-билиарни нарушения
Редки: хепатит
С неизвестна честота: отклонения в чернодробната функция
Нарушения на кожата и подкожната тъкан
С неизвестна честота: уртикария, сърбеж, обрив
Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан
С неизвестна честота: миалгия, артралгия
Нарушения на бъбреците и пикочните пътища
Вследствие от потискането на системата ренин-ангиотензин-алдостерон при рискови пациенти са наблюдавани промени в бъбречната функция, включително бъбречна недостатъчност; тези промени в бъбречната функция могат да бъдат обратими при прекратяване на лечението (виж точка 4.4).
Изследвания:
В контролирани клинични изпитвания, клинично важни промени в стандартните лабораторни параметри рядко са били свързани с прилагане на таблетки Лосартан. Повишения на ALT са настъпили рядко и обикновено са отзвучавали при преустановяване на лечението. Хиперкалиемия (серумен калий > 5,5 mmol/l) е настъпила при 1,5% от пациентите в клинични проучвания при хипертония. В клинично проучване при пациенти с диабет тип 2 с нефропатия, при 9,9%> от пациентите, лекувани с Лосартан, е настъпила хиперкалиемия >5,5 mEq/l и при 3,4% от пациентите на плацебо (виж точка 4.4 Електролитни нарушения).
В клинично проучване при пациенти при пациенти със сърдечна недостатъчност се съобщава за повишаване на кръвната уреята, серумния креатинин и серумния калий.
Профилът на нежеланите реакции при пациенти в детска възраст изглежда сходен на наблюдавания при възрастни пациенти. Данните от педиатричната популация са ограничени.
4.9. Предозиране
Симптоми на интоксикация
До момента няма опит при предозиране при хора. Най-вероятните симптоми, в зависимост от степента на предозиране, са хипотония, тахикардия, възможна брадикардия.
Лечение на интоксикацията
Мерките зависят от времето на приемане на лекарството и вида и тежестта на симптомите. Приоритет се дава на стабилизиране на сърдечно-съдовата система. След перорален прием е показано приложението на достатъчна доза активен въглен. След това трябва да се предприеме непрекъснато наблюдение на жизнените показатели. При необходимост жизнените показатели следва да се коригират.
Нито Лосартан, нито активният метаболит могат да бъдат отстранени с хемодиализа.
5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
Фармакотерапевтична група: Ангиотензин II антагонисти.
АТС код: C09 CA 01
5.1. Фармакодинамични свойства
Лосартан е синтетичен перорален ангиотензин II рецепторен (тип ATi) антагонист. Ангиотензин II, който е мощен вазоконстриктор, е основният активен хормон на системата ренин-ангиотензин и важен фактор в патофизиологията на хипертонията. Ангиотензин II се свързва с АТ| рецептора, намиращ се в редица тъкани (напр. гладката мускулатура на съдовете, надбъбреците, бъбреците и сърцето), и предизвиква редица важни биологични ефекти, включително вазоконстрикция и освобождаване на алдостерон. Ангиотензин II стимулира също и пролиферацията на гладкомускулните клетки.
Лосартан селективно блокира АТ1 рецептора. In vitro и in vivo лосартан и неговият фармакологично активен карбоксилен метаболит Е-3174 блокират всички физиологично значими действия на ангиотензин II, независимо от източника или пътя на неговата синтеза.
Лосартан няма агонистичен ефект, нито блокира други хормонални рецептори или йонни канали, важни за сърдечно-съдовата регулация. Освен това, лосартан не инхибира ACE (киназа II) - ензимът, който разгражда брадикинин. Следователно няма усилване на нежеланите брадикинин-медиирани ефекти.
При приложението на лосартан премахването на отрицателната обратна връзка на ангиотензин II върху рениновата секреция води до повишаване на активността на плазмения ренин (PRA). Повишаването на PRA води до повишаване на ангиотензин II в плазмата. Независимо от тези повишения, антихипертензивната активност и потискането на концентрациите на плазмения алдостерон се запазват, което показва ефективно блокиране на ангиотензин II рецептора. След прекратяване на приложението на лосартан PRA и ангиотензин II спадат за 3 дни до изходни стойности.
Както лосартан, така и неговият основен активен метаболит имат много с по-висок афинитет към АТ1 рецептора, отколкото към АТ2 рецептора. Активният метаболит е от 10 до 40 пъти по-активен от лосартан при тегловно уравновесено съотношение.
Проучвания при хипертония
В контролирани клинични проучвания на пациенти с лека до средна есенциална хипертония, прилагането на лосартан един път дневно води до статистически значими понижения в систолното и диастолното кръвно налягане. Стойностите на кръвното налягане измерени 24 часа след дозата и отнесено към измерените 5-6 часа след дозата, показват понижение на кръвното налягане за период от 24 часа при запазване на естествения денонощен ритъм. Намалението на кръвното налягане в края на интервала на дозиране е 70-80% от ефекта, наблюдаван 5-6 часа след дозата.
Прекратяването на приложението на лосартан при хипертензивни пациенти не води до рязко повишаване на кръвното налягане (ребаунд ефект). Независимо от изразеното понижение на кръвното налягане, лосартан няма клинично значими ефекти върху сърдечната честота.
Лосартан е еднакво ефективен при мъже и жени, при по-млади (на възраст под 65 години) и по-възрастни пациенти с хипертония.
Проучване LIFE
Проучването LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension) е рандомизирано, тройно-сляпо, активно-контролирано проучване при 9193 хипертензивни пациенти на възраст от 55 до 80 години с документирана ЕКГ лявокамерна хипертрофия. Пациентите са рандомизирани за прием ежедневно на лосартан 50 mg или един път дневно на атенолол 50 mg. Ако не се постигне целевата стойност на кръвното налягане (<140/90 mmHg), се добавя първо хидрохлоротиазид (0,5 mg) и ако е необходимо дозата на лосартан или атенолол се увеличава до 100 mg един път дневно. Други антихипертензивни средства, с изключение на АСЕ-инхибитори, ангиотензин II антагонисти или бета-блокери се добавят при необходимост за достигане на целевите стойности на кръвно налягане.
Средната продължителност на проследяването е 4,8 години.
Първичната крайна точка е съставна и включва сърдечно-съдовата заболеваемост и смъртност, измерени по намалението на комбинираната честота на сърдечно-съдова смърт, инсулт и инфаркт на миокарда. При двете групи кръвното налягане се понижава значително до близки нива. Лечението с лосартан води до понижаване на риска с 13,0% (р=0,021, 95% интервал на доверителност 0,77- 0,98) в сравнение с атенолол при пациенти, достигащи първичната съставна крайна точка. Това допринася основно за намаление на честотата на инсулта. Лечението с лосартан намалява риска от инсулт с 25% в сравнение с атенолол (р=0,001 95% интервал на доверителност 0,63-0,89). Честотите на сърдечносъдово обусловена смърт и инфаркт на миокарда не се различават значително между провеждалите лечение групи.
Раса
В проучването LIFE пациентите от черната раса, лекувани с лосартан са с по-висок риск от достигане на първичната комбинирана крайна точка, т.е. кардиоваскуларно събитие (напр. сърдечен инфаркт, сърдечно-съдова смърт) и особено инсулт, отколкото пациентите от черната раса, лекувани с атенолол. Поради това резултатите, наблюдавани при лосартан в сравнение с атенолол в проучването LIFE по отношение на сърдечно-съдовата заболеваемост/смъртност не са приложими за пациенти от черната раса с хипертония и лявокамерна хипертрофия.
Проучване RENAAL
Проучването RENAAL (Reduction of Endpoints in NIDDM (non-insulin dependent diabetes mellitus) with the Angiotensin II Receptor Antagonist Losartan) е контролирано клинично проучване, проведено в цял свят при 1513 пациента с диабет тип 2 и протеинурия, с или без хипертония; 751 болни са били лекувани с лосартан.
Целта на проучването е да демонстрира нефропротективния ефект на лосартан калий по отношение на понижаване на кръвното налягане.
Пациенти с протеинурия и серумен креатинин 1,3 до 3,0 mg/dl са били рандомизирами да получават лосартан 50 mg веднъж дневно, при нужда титриран до постигане на отговор по отношение на кръвното налягане или плацебо на фона на конвенционална антихипертензивна терапия, без АСЕ-инхибитори и антагонисти на ангиотензин II.
Изследователите в проучването са били инструктирани да титрират проучваното лечение до 100 mg веднъж дневно при необходимост; 72% от пациентите вземат 100 mg дневна доза през по-голямата част от времето. Други антихипертензивни продукти (диуретици, калциеви антагонисти, алфа- и бета-рецепторни блокери, а също и централно-действащи антихипертензивни средства) са позволени като допълнително лечение и при двете групи в зависимост от нуждите. Пациентите са проследявани за период до 4,6 години (следно 3,4 години).
Първичната крайна точка на проучването е съставна крайна точка с удвояване на серумния креатинин при бъбречна недостатъчност в крайна фаза (необходимост от диализа или трансплантация) или смърт.
Резултатите показват, че лечението с лосартан (327 събития), в сравнение с плацебо (359 събития) води до 16,1% понижаване на риска (р=0,022) в броя на пациентите, достигащи първичната съставна крайна точка. По отношение на следните отделни и комбинирани компоненти на първичната крайна точка резултатите показват значимо намаление на риска в групата, лекувана с лосартан: 25,3% понижение на риска за удвояване на стойностите на серумния креатинин (р=0,006); 28,6% понижаване на риска от бъбречна недостатъчност в крайна фаза (р=0,002); 19,9% понижаване на риска за краен стадий бъбречна недостатъчност или смърт (р=0,009); 21,0% понижаване на риска за удвояване на стойностите на серумния креатинин или краен стадий бъбречна недостатъчност (р=0,01)
Честотата на свързаната с всякаква причина смъртност не показва значителни разлика между двете провеждали лечение групи.
Дри това проучване, лосартан се понася като цяло добре, което се показва от честотата на преустановяване на лечението поради нежелани реакции, която е сравнима с групата на плацебо.
Проучване ELITE I и ELITE IIB
В 48-седмичното проучването ELITE при 772 пациенти със сърдечна недостатъчност (NYHA Клас II-IV), не се наблюдава разлика между пациентите, лекувани с лосартан и тези лекувани с каптоприл по отношение на първичната крайна точка за промяна в дългосрочен план на бъбречната функция. Наблюдението при проучване ELITE I, че в сравнение с каптоприл, лосартан намалява смъртния риск, не се потвърждава от следващото проучване ELITE II, което е описано по-долу.
При проучване ELITE II, Лосартан 50 mg веднъж на ден (начална доза 12,5 mg, повишена до 25 mg и след това до 50 mg веднъж на ден) се сравнява с каптоприл 50 mg 3 пъти дневно (начална доза 12,5 mg, повишена до 25 mg и след това до 50 mg 3 пъти дневно). Първичната крайна точка на това проспективно проучване е свързаната с всякаква причина смъртност.
При това проучване, 3152 пациента със сърдечна недостатъчност (NYHA Клас II-IV) се проследяват почти 2 години (средно 1,5 години), за да се определи дали Лосартан превъзхожда каптоприл при понижаване на свързаната с всякаква причина смъртност. Първичната крайна точка не показва съществуване на статистически значима разлика между лосартан и каптоприл за понижаване свързаната с всякаква причина смъртност.
И при двете проучвания, при които контролирането при пациенти със сърдечна недостатъчност е с активен продукт (не с плацебо), поносимостта към лосартан превъзхожда тази към каптоприл, измерена на базата на значително понижена честота на прекратяване на лечението поради нежелани реакции и значително по-ниска честота на кашлицата.
Повишена смъртност се наблюдава в ELITE II в малката подгрупа (22% от всички пациенти със сърдечна недостатъчност), приемали в началото бета-блокери.
Хипертония в педиатричната популация
Антихипертензивният ефект на лосартан е установен в клинично проучване, включващо 177 хипертензивни педиатрични пациенти на възраст от 6 до 16 години с телесно тегло > 20 kg и скорост на гломерулна филтрация > 30 ml/min/1,73 m . Пациентите с тегло > 20 kg до < 50 kg са получавали 2,5, 25 или 50 mg лосартан дневно, а пациентите с тегло > 50 kg са получавали 5, 50 или 100 mg Лосартан дневно. В края на триседмичния период лосартан веднъж дневно е понижил стойностите на артериалното налягане по зависим от дозата начин.
Като цяло има зависимост на отговора от дозата. Връзката доза-отговор става особено явна при сравняване на групата на ниска доза с тази на средна доза (I период: -6,2 mmHg спрямо -11,65 mmHg), но отслабва, когато се сравнява средна доза с най-високата доза (I период: -11,65 mmHg спрямо -12,21 mmHg). Най-ниските проучени дози - 2,5 mg и 5 mg, съответстващи на средна дневна доза от 0,07 mg/kg - не са показали стабилна антихипертензивна ефикасност.
Тези резултати се потвърждават през период II на проучването, когато след три седмици лечение пациентите са рандомизирани да продължат с лосартан или плацебо. Разликата в повишаването на кръвното налягане в сравнение с плацебо е била най-голяма в групата на средна доза (6,70 mm Hg средна доза срещу 5,38 mmHg висока доза). Повишаването на диастолното кръвно налягане е било еднакво при пациентите на плацебо и тези на най-ниската доза лосартан за всяка група, което отново предполага, че най-ниската доза във всяка група не притежава значим антихипертензивен ефект.
Дългосрочните ефекти на лосартан върху растежа, пубертета и общото развитие не са били оценявани. Дългосрочната ефикасност на антихипертензивното лечение с лосартан в детска възраст по отношение на намаляване на сърдечно-съдовата заболеваемост и смъртност също не са установени.
5.2. Фармакокинетични свойства
Абсорбция
.След перорално приложение лосартан се абсорбира добре и претърпява метаболизъм на първо преминаване през черния дроб, като образува активен карбокси-метаболит и други неактивни метаболити. Системната бионаличност на таблетките лосартан е приблизително 33%. Средните пикови концентрации на лосартан и активния му метаболит се достигат за 1 час и за 3-4 часа, съответно.
Разпределение
Както лосартан, така и активният му метаболит са > 99% свързани с плазмените протеини, основно с албумините. Обемът на разпределение на лосартан е 34 литра.
Биотрансформация
Около 14%о от интравенозно или перорално приложената доза лосартан се конвертира в неговия активен метаболит. След перорално или интравенозно прилагане на 14С-белязан лосартан калий, циркулиращата плазмена радиоактивност се дължи на Лосартан и активния му метаболит. Минимално конвертиране на Лосартан до активния му метаболит се наблюдава при 1 %> от изследваните пациенти. Освен активния метаболит, се образуват и неактивни метаболити.
Елиминиране
Плазменият клирънс на Лосартан и активния му метаболит е съответно около 600 ml/min и 50 ml/min. Бъбречният клирънс на Лосартан и активния му метаболит е съответно около 74 ml/min и 26 ml/min. Когато Лосартан се прилага перорално, около 4% от дозата се отделя непроменена в урината, а 6% от дозата се екскретира като активен метаболит. Фармакокинетиката на Лосартан и активния му метаболит е линейна при перорални дози Лосартан калий до 200 mg.
След перорално приложение плазмените концентрации на Лосартан и неговия активен метаболит намаляват полиекспоненциално, като терминалният полу-живот е съответно около 2 часа и 6-9 часа. При дозиране един път дневно със 100 mg нито Лосартан, нито активният му метаболит се натрупват значимо в плазмата.
За елиминирането на Лосартан допринасят както жлъчната, така и уринната екскреция. След перорална доза/интравенозно приложение на 14С-белязан Лосартан при хора, около 35%/43% от радиоактивността се откриват в урината и 58%>/50%> във фекалиите.
Характеристика при различни пациенти
При пациенти в напреднала възраст плазмените концентрации на Лосартан и неговия активен метаболит не се различават съществено от тези при млади пациенти с хипертония.
При жени с хипертония плазмените нива на Лосартан са до два пъти по-високи в сравнение с мъже с хипертония, докато плазмените нива на активния метаболит при мъже и жени не се различават.
При пациенти с лека до средно тежка алкохол-индуцирана чернодробна цироза плазмените нива на Лосартан и активния му метаболит след перорално приложение са били съответно 5 и 1,7 пъти по-високи в сравнение с млади мъже доброволци (виж точки 4.2 и 4.4).
Плазмените концентрации на Лосартан не се променят при пациенти с креатининов клирънс над 10 ml/min. В сравнение с пациентите с нормална бъбречна функция, AUC на Лосартан е около 2 пъти по-висок при пациенти на хемодиализа.
Плазмените концентрации на активния метаболит не се променят при пациенти с бъбречно увреждане или на хемодиализа.
Нито Лосартан, нито активният метаболит могат да бъдат отстранени с хемодиализа.
Фармакокинетика при педиатрични пациенти
Фармакокинетиката на Лосартан е била проучена при 50 хипертензивни педиатрични пациенти на възраст > 1 месец < 16 години, след приложение един път дневно на приблизително 054 до 0,77 mg/kg Лосартан (средни дози).
Резултатите показват, че активен метаболит се формира от Лосартан при всички възрастови групи. Резултатите показват приблизително същите фармакокинетични параметри на Лосартан след перорално приложение при новородени и кърмачета, при деца в предучилищна и училищна възраст и при юноши. Фармакокинетичните параметри на метаболита се различават в голяма степен при различните възрастови групи. Когато се сравняват деца в предучилищна възраст, тези разлики стават статистически значими. Експозицията при новородени/кърмачета е сравнително висока.
5.3. Предклинични данни за безопасност
Предклиничните данни не показват някакъв специфичен риск за хора на базата на конвенционални проучвания за обща фармакология, генотоксичен и карциногенен потенциал. При проучвания за токсичност при многократно дозиране прилагането на Лосартан е предизвикало понижаване на параметрите на червения кръвен ред (еритроцити, хемоглобин, хематокрит), повишаване на урея-И в серума и в отделни случаи повишение на серумния креатинин, намалено тегло на сърцето (без съответна хистологична промяна) и стомашно-чревни промени (лезии на лигавицата, язви, ерозии, кръвоизливи). Както и други вещества, които директно действат върху системата ренин-ангиотензин, Лосартан доказано индуцира нежелани ефекти върху късното развитие на плода, водещи до смърт на плода и малформации.
6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ
6.1. Списък на помощните вещества
Ядро на таблетката
Целулоза, микрокристална
Лактоза монохидрат
Прежелатинизирано нишесте (царевично)
Хидроксипропил целулоза
Магнезиев стеарат
Филмово покритие
Хидроксипропил целулоза
Хипромелоза
Титанов диоксид (Е 171)
6.2. Несъвместимости
Неприложимо
6.3. Срок на годност
2 години
6.4. Специални условия на съхранение
Този медицински продукт не изисква някакви специални условия за съхранение.
6.5. Данни за опаковката
Блистерна опаковка от PVC/PE/PVDC-Алуминий
Размери на опаковките: 7, 10, 14, 15, 21, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98,100 ,210 филмирани таблетки.
Бутилка от твърд полиетилен (НDРЕ) с полипропиленова капачка
Размери на опаковките:
25 mg: 90, 100 филмирани таблетки.
50 mg: 30, 50, 100 филмирани таблетки.
100 mg: 30, 50, 100 филмирани таблетки.
Клинична опаковка: 1000 филмирани таблетки.
Може да не се предлагат опаковки от всички размери.
6.6. Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа
Неизползваният продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.
7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
Aurobindo Pharma Limited
Ares, Odyssey Business Park, West End Road,
South Ruislip HA4 6QD.
Великобритания
