1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
Левофлоксацин Тева 5 mg/ml инфузионен разтвор
Levofloxacin Teva 5 mg/ml solution for infusion
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Всеки ml от инфузионния разтвор съдържа 5 mg левофлоксацин (levofloxaciri) (като хемихидрат). Всеки флакон от 50 ml Левофлоксацин Тева 5 mg/ml инфузионен разтвор съдържа 250 mg левофлоксацин (като хемихидрат).
Всеки флакон от 100 ml Левофлоксацин Тева 5 mg/ml инфузионен разтвор съдържа 500 mg левофлоксацин (като хемихидрат).
Помощни вещества:
1 ml от инфузионния разтвор съдържа 0,15 mmol (3,51 mg) натрий (като хлорид). 50 ml от инфузионния разтвор съдържат 7,63 mmol (175,50 mg) натрий (като хлорид). 100 ml от инфузионния разтвор съдържат 15, mmol (351,00 mg) натрий (като хлорид). За пълния списък на помощните вещества, вижте точка 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА
Инфузионен разтвор.
Бистър, зеленикавожълт разтвор, без видими частици. pH: 4,5-5,3; осмоларитет: 287-327 mOsmol/l
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1 Терапевтични показания
При възрастни, при които е подходяща интравенозна терапия, Левофлоксацин Тева 5 mg/ml инфузионен разтвор е показан за лечение на следните инфекции, когато са причинени от чувствителни към левофлоксацин микроорганизми:
• Пневмония придобита в обществото.
• Усложнени инфекции на пикочната система, включително пиелонефрит.
• Хроничен бактериален простатит.
• Инфекции на кожата и меките тъкани.
Необходимо е да се вземат предвид националните и/или местни ръководства за правилната употреба на флуорохинолони.
4.2 Дозировка и начин на приложение
Път на въвеждане
Интравенозно приложение.
Левофлоксацин разтвор се прилага като бавна интравенозна инфузия веднъж или два пъти дневно. Дозировката зависи от типа и тежестта на инфекцията, и чувствителността на предполагаемия причинител. Обикновено е възможно преминаване от първоначалната интравенозна терапия към перорален път на приложение след няколко дни (250 или 500 mg таблетки левофлоксацин), съобразно състоянието на пациента. Може да се използва същата доза при дадена биоеквивалентност на парентералната и перорална форми.
Продължителност на терапията
Продължителността на терапията варира съобразно хода на заболяването. Както при всяка антибиотична терапия, приложението на левофлоксацин (инфузионен разтвор или таблетки) трябва да продължи най-малко 48 до 72 часа след като пациентът стане афебрилен или се получат доказателства за унищожаване на бактериалната инфекция.
Начин на приложение
Левофлоксацин Тева 5 mg/ml инфузионен разтвор е предназначен само за бавна интравенозна инфузия; прилага се веднъж или два пъти дневно. Времето на инфузията трябва да бъде най-малко 30 минути за 250 mg или 60 минути за 500 mg Левофлоксацин Тева 5 mg/ml инфузионен разтвор (вж. точка 4.4). В зависимост от състоянието на пациента, след няколко дни е възможно да се премине от първоначалното интравенозно приложение към перорален път на въвеждане в същата дозировка. За несъвместимости вижте точка 6.2, а за съвместимост с други инфузионни разтвори вижте точка 6.6.
Дозировка
За Левофлоксацин Тева 5 mg/ml инфузионен разтвор могат да бъдат дадени следните препоръки за дозиране:
Дозировка при пациенти с нормална бъбречна функция (креатининов клирънс > 50 ml/min)
Показания Дневна доза (в зависимост от тежестта)
Пневмония, придобита в обществото 500 mg веднъж или два пъти дневно "Усложнени инфекции на отделителната 250 mg веднъж дневно система, включително пиелонефрит
Хроничен бактериален простатит 500 mg веднъж дневно
Инфекции на кожата и меките тъкани 500 mg два пъти дневно
*В случай на тежка инфекция трябва да се обмисли увеличаване на дозата.
Специални популации
Увредена бъбречна функция (креатининов клирънс < 50 ml/min) (вж. точки 4.4 и 5.2)
Креатининов клирънс
50 - 20 тштпп
19-10 т1/гшп
Дозов режим
250 т^/24 1« 500 т%/24 II 500 т^/12 п
Първа доза: 250 mg Първа доза: 500 п^ Първа доза: 500 mg
След
125 1тиз/24п След
125 тв/48Ь След
125 п^/48п
това: След
250 т&24 Ь. това: След
125 п^/24п това: След
125 1тщ/24п
това: След това: 250 mg/\2 п това: След това: 125 т§/12 п това: След това: 125 т^24 п
< 10 т1/тт (включително хемодиализа и ПАПД)1
'не е необходимо прилагането на допълнителна доза след хемодиализа или продължителна амбулаторна перитонеална диализа (ПАПД).
Увредена чернодробна функция
Не се налага адаптиране на дозата, тъй като левофлоксацин не се метаболизира в значителна степен в черния дроб и се екскретира главно през бъбреците (вж. точка 5.2).
Пациенти в старческа възраст
При пациенти в старческа възраст не се налага адаптиране на дозата, освен ако не са налични подозрения за увредена бъбречна функция (вж. точка 4.4 удължаване на ОТ интервала).
При деца и юноши
Левофлоксацин Тева 5 mg/ml инфузионен разтвор е противопоказан при деца и юноши (до 18 годишна възраст; вж. точка 4.3).
4.3 Противопоказания
Левофлоксацин Тева 5 mg/ml инфузионен разтвор не трябва да се използва:
При пациенти със свръхчувствителност към левофлоксацин, други хинолони или към някое от помощните вещества При пациенти с епилепсия
При пациенти с анамнеза за увреждане на сухожилията след приложение на флуорохинолони При деца или юноши (до 18 годишна възраст) По време на бременност По време на кърмене.
4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба
В най-тежките случаи на пневмококова пневмония, левофлоксацин може да не е оптималната терапия.
Вътреболничните инфекции, дължащи се на P. aeruginosa могат да наложат комбинирана терапия.
Метицилин-резистентните S. aureus може да проявят ко-резистентност към флуорохинолони, включително левофлоксацин. Следователно, левофлоксацин не се препоръчва за лечение на известни или подозирани MRSA инфекции, освен ако лабораторните резултати не са потвърдили чувствителност на микроорганизма към левофлоксацин (вж. точка 5.1).
Продължителност на вливането
Трябва да се спазва препоръчителното време на вливане от най-малко 30 минути за 250 mg или 60 минути за 500 mg Левофлоксацин Тева 5 mg/ml инфузионен разтвор. За офлоксацин е известно, че по време на инфузията могат да се появят тахикардия и времено понижаване на артериалното налягане. В редки случаи като следствие от внезапно спадане на артериалното налягане, може да настъпи циркулаторен колапс. Ако по време на инфузията с левофлоксацин (/-изомер на офлоксацин) се появи забележимо спадане на артериалното налягане, инфузията трябва да бъде незабавно спряна.
Тендинит и руптури на сухожилия
В редки случаи може да възникне тендинит. Най-често той засяга Ахилесовото сухожилие и може да доведе до руптура. Рискът от тендинит и руптура на сухожилие се повишава при пациенти в старческа възраст и при пациенти, приемащи кортикостероиди. Затова, пациентите на които се изписва Левофлоксацин Тева се нуждаят от внимателно наблюдение. Всички пациенти трябва да се консултират с техния лекар, ако получат симптоми на тендинит. При подозрение за тендинит, лечението с левофлоксацин трябва да бъде незабавно преустановено и да се започне подходяща терапия (напр. имобилизация) на засегнатото сухожилие.
Заболявания свързани с Clostridium difficile
Диарията особено ако е тежка, персистираща и/или кървава по време на или след лечението с Левофлоксацин Тева инфузионен разтвор, може да представлява симптом на заболяване свързано с Clostridium difficile, най-тежката форма на което е псевдомембранозния ентероколит. Ако се подозира псевдомембранозен ентероколит, Левофлоксацин Тева инфузионен разтвор трябва да бъде спрян веднага, а пациента трябва да получи без отлагане поддържаща и специфична терапия (напр. перорален ванкомицин). В тази клинична ситуация, продуктите блокиращи перисталтиката са противопоказани.
Пациенти предразположени към гърчове
Левофлоксацин Тева инфузионен разтвор е противопоказан при пациенти с анамнеза за епилепсия и както другите хинолони трябва да се прилага изключително предпазливо при пациенти със склонност към гърчове, като например пациенти с предшестващо увреждане на централната нервна система, такива със съпътстващо лечение с фенбутен и подобни нестероидни противовъзпалителни лекарствени продукти или лекарствени продукти, понижаващи гърчовия праг, какъвто е теофилин (вж. точка 4.5). В случай на конвулсивни припадъци, лечението с левофлоксацин трябва да бъде прекратено.
Пациенти с дефицит на глюкозо-6-фосфат дехидрогеназа.
Пациенти с латентен или изявен дефект в активността на глюкозо-6-фосфат дехидрогеназата могат да проявят склонност към хемолитични реакции по време на лечение с хинолони, затова левофлоксацин трябва да се използва с внимание.
Пациенти с увредена бъбречна функция
Тъй като левофлоксацин се екскретира главно през бъбреците, дозата на Левофлоксацин Тева инфузионен разтвор трябва да бъде коригирана при пациенти с увредена бъбречна функция (вж. точка 4.2).
Реакции на свръхчувствителност
Левофлоксацин може да предизвика тежки, потенциално фатални реакции на свръхчувствителност (напр. ангиоедем до анафилактичен шок) понякога след началната доза (вж. точка 4.8). Пациентите трябва незабавно да прекратят терапията и да се обадят на лекуващия ги лекар или на дежурния лекар, които да предприемат подходящите спешни мерки.
Хипогликемия
Както всички хинолони, обикновено при пациенти със захарен диабет на лечение с перорални хипогликемизиращи продукти (напр. глибенкламид) или инсулин, има съобщения за поява на хипогликемия. При такива пациенти е препоръчително внимателно мониториране на кръвната захар (вж. точка 4.8).
Предпазване от фотосенсибилизация
Въпреки че при лечение с левофлоксацин фотосенсибилизацията е много рядка, препоръчително за предотвратяването й е пациентите да не се излагат ненужно на силна слънчева светлина или на изкуствени UV лъчи (напр. кварцова лампа или солариум).
Пациенти лекувани с антагонисти на витамин К
Поради възможното увеличение на показателите на коагулацията (PT/INR) и/или кървене при пациенти на лечение с Левофлоксацин Тева инфузионен разтвор в комбинация с антагонисти на витамин К (напр. варфарин), коагулационните тестове трябва да бъдат мониторирани, когато тези лекарствени продукти се прилагат едновременно (вж. точка 4.5).
Психотични реакции
При пациенти, получаващи хинолони включително левофлоксацин, се съобщава за психотични реакции. В много редки случаи те са прогресирали до суицидни мисли и самозастрашаващо поведение - понякога дори след еднократна доза левофлоксацин (вж. точка 4.8). В случай, че пациентът развие такива реакции, левофлоксацин трябва да бъде спрян и да се предприемат съответните мерки. Препоръчва се това да става предпазливо, ако левофлоксацин се използва при психотични пациенти или пациенти с анамнеза за психично заболяване,
Този лекарствен продукт съдържа 15,2 mmol (350 mg) натрий в 100 ml разтвор. Това трябва да се има предвид при пациенти на диета с контролиран прием на натрий и в случаи, където е необходимо ограничаване на течностите. За съдържанието на натрий направете справка със секция 2 във всяка опаковка.
Удължаване на QT интервала.
Препоръчва се повишено внимание при приложението на флуорохинолони, включително левофлоксацин на пациенти с известни рискови фактори за удължаване на QT интервала, като например:
Вроден синдром на удължен QT интервал
Едновременна употреба на лекарствени продукти, за които е известно, че удължават QT интервала (напр. антиаритмици от клас IA и III, трициклични антидепресанти, макролиди) Некоригиран електролитен дисбаланс (напр. хипокалиемия, хипомагнезиемия)
Пациенти в старческа възраст
Сърдечно заболяване (напр. сърдечна недостатъчност, миокарден инфаркт, брадикардия). (вж. точка 4.2, точка 4.5, точка 4.8, точка 4.9)
Периферна невропатия
При пациенти, получаващи флуорохинолони включително левофлоксацин, се съобщава за сензорна или сензомоторна периферна невропатия, която може да бъде с внезапно начало. Ако пациентът получи симптоми на невропатия, за да се предотврати развитието на необратимо състояние се препоръчва спиране на лечението с левофлоксацин.
Опиати
При пациенти лекувани с левофлоксацин, определянето на опиати в урината може да покаже фалшиво-положителен резултат. Може да е необходимо потвърждение на положителния скрининг за опиати с по-специфичен метод.
Хепатобилиарни нарушения
Главно при пациенти с тежко основно заболяване, напр. сепсис, на лечение с левофлоксацин се съобщава за случаи на чернодробна некроза до животозастрашаваща чернодробна недостатъчност (вж. точка 4.8). Ако се появят признаци и симптоми на чернодробно заболяване като анорексия, жълтеница, потъмняване на урината, пруритус или напрежение в корема, пациентите трябва да бъдат предупредени да спрат лечението и да се обърнат към лекуващия ги лекар.
Миастения гравис
Левофлоксацин може да, влоши симптомите на миастения гравис, което може да доведе до животозастрашаваща слабост на дихателната мускулатура. Трябва да се предприемат адекватни мерки на противодействие при всяка проява на респираторно нарушение (вж. точка 4.8).
Този лекарствен продукт съдържа 15,2 mmol (350 mg) натрий в 100 ml разтвор. Това трябва да се има предвид при пациенти на диета с контролиран прием на натрий и в случаи, където е необходимо ограничаване на течностите. За съдържанието на натрий направете справка със секция 2 във всяка опаковка.
4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
Ефект на други лекарствени продукти върху левофлоксаиин
Теофилин, фенбутен или подобни нестероидни противовъзпалителни лекарствени продукти По време на клинични изпитвания с левофлоксацин не са били установени фармакокинетични взаимодействия с теофилин. Все пак може да се появи изразено понижаване на мозъчния гърчов праг при едновременното приложение на левофлоксацин с теофилин, нестероидни противовъзпалителни продукти или други лекарства, които понижават гърчовия праг.
Концентрациите на левофлоксацин са били с около 13% по-високи, когато е бил прилаган в комбинация с фенбутен, в сравнение със самостоятелното му приложение.
Пробенецид и циметидин
Пробенецид и циметидин имат статистически значим ефект върху елиминирането на левофлоксацин. Двата продукта намаляват бъбречния клирънс на левофлоксацин с 24% (циметидин) и 34% (пробенецид). Това се дължи на способността на тези два лекарствени продукта да блокират бъбречната тубулна секреция на левофлоксацин. Все пак, при проучваните в изпитването дози е малко вероятно да бъдат установени статистически значими кинетични различия с клинична значимост.
Когато левофлоксацин се прилага едновременно с лекарствени продукти, които повлияват бъбречната тубулна секреция като пробенецид и циметидин е необходима предпазливост, особено при пациенти с увредена бъбречна функция.
Друга важна информация
Клинико-фармакологични изпитвания са установили, че фармакокинеката на левофлоксацин не се променя в клинично значими граници когато същият продукт се прилага заедно с някой от следните продукти: калциев карбонат, дигоксин, глибенкламид, ранитидин, варфарин.
Ефект на левофлоксацин върху други лекарствени продукти
Циклоспорин
При едновременно приложение с левофлоксацин, полуживотът на циклоспорин се е удължил с 33%. Антагонисти на витамин К
При пациенти лекувани с левофлоксацин и антагонисти на витамин К (напр. варфарин) са били докладвани случаи на удължени коагулационни тестове (РТУИМРу) и/или прояви на кървене, които може да са тежки. Затова при пациенти на лечение с антагонисти на витамин К, трябва да се контролират показателите на коагулацията (вж. точка 4.4).
Лекарствени продукти, за които е известно, че удължават ОТ-интервала
Подобно на останалите флуорохинолони, левофлоксацин трябва да се използва предпазливо при пациенти, получаващи лекарствени продукти, за които е известно, че удължават ОТ-интервала (напр. антиаритмици от клас 1А и III, трициклични антидепресанти, макролиди) (вж. точка 4.4).
4.6 Бременност и кърмене
Бременност
Изпитванията по отношение на репродукцията при животни не са предизвикали конкретни притеснения (вж. точка 5.3). Все пак, поради липсата на данни при хора и експериментално установения риск от увреждане на носещите тежестта хрущяли на растящия организъм от флуорохинолоните, левофлоксацин не трябва да се прилага на бременни жени (вж. точки 4.3).
Кърмене
Поради липсата на данни при хора и експериментално установения риск от увреждане на носещите тежестта хрущяли на растящия организъм от флуорохинолоните, Левофлоксацин Тева инфузионен разтвор не трябва да се прилага на кърмещи жени (вж. точки 4.3 и 5.3).
4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Левофлоксацин повлиява в малка до умерена степен способността за шофиране и работа с машини. Някои нежелани реакции (напр. световъртеж/вертиго, сънливост, зрителни нарушения) могат да нарушат способността на пациента за концентрация и реакция, и по този начин да създадат риск в ситуации, в които тези способности са от особена важност (напр. шофиране или работа с машини).
4.8 Нежелани лекарствени реакции
Дадената по-долу информация е събрана от клинични изпитвания при повече от 5 000 пациенти и голям постмаркетингов опит.
Честотите са определени съобразно следната конвенция: Много чести (>1/10), Чести (>1/100, <1/10), Нечести (> 1/1 000, <1/100), Редки (>1/10 000, <1/1 000), Много редки (<1/10 000), С неизвестна честота (не може да бъде оценена от наличните данни).
При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
Инфекции и инфестации
Нечести: гъбични инфекции (и пролиферация на други резистентни микроорганизми)
Нарушения на кръвта и лимфната система
Нечести: левкопения, еозинофилия
Редки: тромбоцитопения, неутропения
Много редки: агранулоцитоза
С неизвестна честота: панцитопения, хемолитична анемия
Нарушения на имунната система
Много редки: анафилактичен шок (вж. точка 4.4)
Анафилактични и анафилактоидни реакции могат да се развият и след първата доза
С неизвестна честота: реакция на свръхчувствителност (вж. точка 4.4).
Нарушения на метаболизма и храненето
Нечести: анорексия
Много редки: хипогликемия, главно при пациенти с диабет (вж. точка 4.4)
Псхиатрични нарушения
Нечести: безсъние, нервност
Редки: психотични разстройства, депресия, състояние на обърканост, ажитация, тревожност
Много редки: психотични реакции със самозастрашаващо поведение, включително суицидни мисли или действия (вж. точка 4.4), халюцинации
Нарушения на нервната система
Нечести: световъртеж, главоболие, сомнолентност
Редки: конвулсии, тремор, парестезия
Много редки: сензорна или сензомоторна периферна невропатия, дисгезия, включваща агезия, паросмия, включително аносмия
Нарушения на окото
Много редки: зрителни нарушения
Нарушения на ухото и лабиринта
Нечести: вертиго Много редки: увреден слух
Неизвестни: тинитус
Сърдечни нарушения
Редки: тахикардия
Неизвестни: удължаване на ОТ- интервала на ЕКГ (вж. точка 4.4 удължаване на ОТ-интервала и точка 4.9)
Съдови нарушения
Чести: флебит
Редки: хипотония
Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения
Редки: бронхоспазъм, диспнея
Много редки: алергичен пневмонит
Стомашно-чревни нарушения
Чести: диария, гадене
Нечести: повръщане, коремна болка, диспепсия, флатуленция, констипация
Редки: диария - хеморагична, която в редки случаи може да е индикация за ентероколит, включително псевдомембранозен колит
Хепатобилиарни нарушения
Чести: повишаване на чернодробните ензими (ALT/AST, алкална фосфатаза, GGT)
Нечести: повишаване на серумния билирубин
Много редки: хепатит
С неизвестна честота: при употреба на левофлоксацин са били докладвани случаи на жълтеница и тежко чернодробно увреждане, включващо случаи с остра чернодробна недостатъчност предимно при пациенти с тежко основно заболяване (вж. точка 4.4)
Нарушения на кожата и подкожните тъкани
Нечести: обрив, пруритус
Редки:уртикария
Много редки: ангионевротичен оток, реакция на фоточувствителност
С неизвестна честота: токсична епидермална некролиза, синдром на Stevens-Johnson, еритема мултиформе,хиперхидроза
Кожно-лигавичните нежелани реакции могат да се появят още след първата доза
Нарушения на мускуло-скелетната система и съединителната тъкан
Редки: нарушения на сухожилията (вж. точка 4.4), включващи тендинит (напр. на Ахилесовото сухожилие), артралгия, миалгия
Много редки: руптура на сухожилие (вж. точка 4.4). Тази нежелана реакция може да се появи в рамките на 48 часа след началото на терапията и може да е двустранна мускулна слабост, която е възможно да е от особено значение за пациенти с миастения гравис (вж. точка 4.4)
С неизвестна честота: рабдомиолиза
Нарушения на бъбреците и отделителната система
Нечести: повишаване на серумния креатинин
Много редки: остра бъбречна недостатъчност (вследствие на интерстициален нефрит)
Обши нарушения и ефекти на мястото на приложение
Чести: реакции на мястото на приложение
Нечести: астения
Много редки: пирексия
С неизвестна честота: болка (включително болка в гърба, гръдния кош и крайниците)
Други нежелани реакции, които се свързват с приложението на флуорохинолони включват:
• Екстрапирамидни симптоми и други нарушения на мускулната координация
• Васкулит вследствие на реакция на свръхчувствителност
• Пристъп на порфирия при пациенти с порфирия
4.9 Предозиране
Според резултатите от изпитвания за токсичност проведени с животни или изпитвания за клинична фармакология с дози по-високи от терапевтичните, най-важните прояви, които могат да се очакват след остро предозиране с Левофлоксацин Тева инфузионен разтвор са симптоми от страна на централната нервна система като объркване, световъртеж, нарушения на съзнанието и клонични гърчове, удължаване на QT-интервала, както и стомашно-чревни реакции като гадене и разраняване на лигавицата.
В случай на предозиране трябва да се започне симптоматична терапия. Поради вероятността от удължаване на QT-интервала трябва да се извършва мониториране на ЕКГ. Хемодиализата, включително перитонеалната диализа и ПАПД не са ефективни за отстраняване на левофлоксацин от организма. Не съществува специфичен антидот.
5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
5.1 Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група: хинолонови антибактериални продукти, флуорохинолони
АТСкод: J01MA12
Левофлоксацин е синтетичен антибактериален агент, клас флуорохинолони (АТС код: J01MA12) и е S (-) енантиомер на рацемично лекарствено вещество офлоксацин.
Механизъм на действие
Като представител на флуорохинолоните, левофлоксацин въздейства на комплекса ДНК-ДНК-гираза и топоизомераза IV.
ФК/ФД отношение
Степента на бактерицидна активност на левофлоксацин зависи от съотношението на максималната серумна концентрация (Стах) или площта под кривата (AUC) и минималната инхибираща концентрация (MIC).
Механизъм на резистентност
Главният механизъм за развитие на резистентност се дължи на мутация в ген gyr-A. Установена е in vitro кръстосана резистентност между левофлоксацин и останалите флуорохинолони. Поради механизма на действие, като цяло не се наблюдава кръстосана резистентност между левофлоксацин и други класове антибактериални продукти.
Гранични стойности при изследване за чувствителност
Препоръчаните от EUCAST (Европейски комитет за изпитване на антимикробната чувствителност) гранични стойности за MIC за левофлоксацин, разделящи чувствителните от интермедиерно чувствителните и интермедиерно чувствителните от резистентните организми са представени по-долу в таблицата за изпитване на MIC (mg/L).
EUCAST клинични гранични стойности за MIC за левофлоксацин (2006-06-20):
ПатогенЧувствителенРезистентен
Enterobacteriacae<1 mg/>2 mg/L
Pseudomonas spp.<1 mg/>2 mg/L
Acinetobacter spp.<1 mg/>2 mg/L
Staphylococcus spp.<1 mg/>2 mg/L
S.pneumoniae 1<2 mg/>2 mg/L
Streptococcus A,B, C, G<1 mg/>2 mg/L
H.influenzae M.catarrhalis 2<1 mg/>1 mg/L
Гранични стойности видово неспецифични3<1 mg/>2 mg/L
S/I-гранична стойност е била повишена от 1,0 до 2,0 за да се избегне разделянето на дивия тип MIC разпределение. Граничните стойности са свързани с високодозова терапия.
2 Щамове със стойности за MIC над S/I граничните стойности се съобщават много рядко или все още не са съобщени. Тестовете за идентификация и антимикробна чувствителност на някои такива изолати трябва да бъдат повторени и ако резултатът се потвърди, изолатът трябва да бъде изпратен в референтна лаборатория.
3 невидово свързани гранични стойности са били определени главно на базата на данни за съотношението фармакокинетика/фармакодинамика и са независими от разпределението на MIC на отделните видове. Те се използват само за видове, за които не е дадена видово-специфична гранична стойност и не се използват за видове, при които изпитването за чувствителност не се препоръчва или за които има недостатъчно доказателства, че въпросният вид е добра цел (Enter ococcus, Neisseria, Gram отрицателни анаероби).
Препоръките на CLSI (Институт за клинични лабораторни стандарти, бивш NCCLS) за гранични стойности за MIC за левофлоксацин, разделящи чувствителните от интермедиерно чувствителните и
интермедиерно чувствителните от резистентните организми са представени по-долу в таблицата за изпитване на MIC (ug/ml) или изпитване с дифузия на дискове (диаметър на зоната [mm] с използване на диск с левофлоксацин 5 ug).
CLSI е препоръчал следните стойности за MIC и гранични стойности с дифузия на дискове за левофлоксацин (M100-S17, 2007):
ПатогенЧувствителенРезистентен
Enterobacteriacae<2 ug/ml >17 mm>8 ug/ml <13 mm
Различни от Enterobacteriacae<2 ug/ml >17 mm>8 ug/ml <13 mm
Acinetobacter spp.<2 ug/ml >17 mm>8 ug/ml <13 mm
Stenotrophomonas maltophilia<2 ug/ml >17 mm>8 pg/ml <13 mm
Staphylococcus spp.<1 ug/ml >19 mm>4 pg/ml <15 mm
Enterococcus spp.<2 ug/ml >17 mm>8 pg/ml <13 mm
H. influenzae M.catarrhalis 1<2 ug/ml >17 mm
Streptococcus pneumoniae<2 ug/ml >17 mm>8 pg/ml <13 mm
В-хемолитичен Streptococcus<2 ug/ml >17 mm>8 pg/ml <13 mm
Отсъствието или рядката поява на резистентни щамове изключва определянето на категории, различни от "чувствителен". За щамовете дали резултати, насочващи към категория "нечувствителни", резултатите от тестовете за идентификация на организмите и антимикробна чувствителност трябва да бъдат потвърдени от референтна лаборатория, като се използват CLSI референтни методи за разреждане.
Антибактериален спектър
Преобладаването на резистентност може да варира в зависимост от географската област и във времето при избрани щамове, поради което е желателно да се търси информация за локалната резистентност, главно при лечение на тежки инфекции. Като необходимост, когато местната честота на резистентност е такава, че ползата от агента при поне някои типове инфекции е под въпрос, трябва да се търси експертно мнение.
Силно чувствителни микроорганизми Аеробни Грам-положителни бактерии
Staphylococcus aureus* метицилин чувствителен
Staphylococcus saprophyticus
Streptococci, групи С и G
Streptococcus agalactiae
Streptococcus pneumoniae*
Streptococcus pyogenes*
Аеробни Грам-отрицателни бактерии
Burkholderia cepacia$ Eikenella corrodens Haemophilus influenzae* Haemophilus para-influenzae * Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae * Moraxella catarrhalis * Pasteurella multocida Proteus vulgaris Providencia rettgeri
Анаеробни бактерии
Peptostreptococcus
Други
Chlamydophila pneumoniae * Chlamydophila psittaci Chlamydia trachomatis Legionella pneumophila * Mycoplasma pneumoniae * Mycoplasma hominis Ureaplasma urealyticum
Видове, за които придобитата резистентност може да бъде проблем Аеробни Грам-положителни бактерии
Enterococcus faecalis *
Staphylococcus aureus метицилин резистентни Staphylococcus haemolyticus метицилин резистентни
Аеробни грам-отрицателни бактерии
Acinetobacter baumannii * Citrobacter freundii * Enterobacter aerogenes Enterobacter agglomérons Enterobacter cloacae * Escherichia coli * Morganella morganii * Proteus mirabilis* Providencia stuartii Pseudomonas aeruginosa* Serratia marcescens*
Анаеробни бактерии
Bacteroides fragilis Bacteroides ovatusS Bacteroides thetaiotamicronS Bacteroides vulgatus$ Clostridium difficiles
* Клиничната ефикасност е била доказана за чувствителни изолати при одобрени клинични показания.
$ Естествена интермедиерна чувствителност Друга информация
Нозокомиалните инфекции, дължащи се на P. aeruginosa може да изискват комбинирана терапия. 5.2 Фармакокинетични свойства
Абсорбция
Перорално приложеният левофлоксацин се абсорбира бързо и почти пълно с пикови плазмени концентрации, които се достигат в рамките на 1 час. Абсолютната бионаличност е приблизително 100 %. Фармакокинетиката на левофлоксацин е линейна в диапазона от 50 до 600 mg. Храната има незначително влияние върху абсорбцията на левофлоксацин.
Разпределение
Приблизително 30-40% от левофлоксацин се свързва със серумните протеини. 500 mg веднъж дневно при многократни дози левофлоксацин са показали незначителна кумулация. При дози на левофлоксацин 500 mg два пъти дневно е налице умерено, но предвидимо кумулиране. Стационарно състояние се постига в рамките на 3 дни.
Пенетраиия в тъканите и телесните течности
Пенетрация в бронхиалната лигавица и епителната покривна течност (ЕПТ)
Максималните концентрации на левофлоксацин в бронхиалната лигавица и епителната покривна течност след прием на 500 mg перорално са били съответно 8,3 ug/g и 10,8 ug/ml. Те са били достигнати приблизително един час след приема.
Пенетраиия в белодробната тъкан
След прием на 500 mg левофлоксацин перорално, максималните концентрации в белодробната тъкан са били приблизително 11,3 ug/g и са били постигнати между 4-тия и 6-тия час след приложението. Концентрациите в белите дробове значително надвишават тези в плазмата.
Пенетраиия в мехурна течност
Максималните концентрации на левофлоксацин в мехурна течност от около 4,0 и 6,7 ug/ml и са били достигнати след тридневен прием на 500 mg веднъж или два пъти дневно, 2 до 4 часа след приложението.
Пенетраиия в иеребро-спиналната течност
Левофлоксацин прониква слабо в церебро-спиналната течност.
Пенетраиия в простатната тъкан
След перорално приложение на 500 mg веднъж дневно в продължение на три дни, средните концентрации в простатната тъкан са били 8,7 ug/g, 8,2 ug/g и 2,0 ug/g съответно след 2 часа, 6 часа и 24 часа; средното съотношение на концентрациите в простата/плазма е било 1,84.
Концентрация в урината
Средните концентрации в урината 8-12 часа след еднократна перорална доза от 150 mg, 300 mg или 500 mg левофлоксацин са били съответно 44 mg/L, 91 mg/L и 200 mg/L.
Метаболизъм
Левофлоксацин се метаболизира в много малка степен до метаболитите дезметил-левофлоксацин и левофлоксацин N-оксид. Те представляват < 5% от дозата, която се отделя в урината. Левофлоксацин е стереометрично стабилен и не подлежи на хирална инверсия.
Елиминиране
След перорално и интравенозно приложение, левофлоксацин се елиминира относително бавно от плазмата {Ь/г: 6-8 часа). Екскрецията се извършва предимно през бъбреците (> 85% от приложената доза).
Няма съществени разлики във фармакокинетиката на левофлоксацин след интравенозно и перорално приложение, което означава, че пероралният и интравенозният път са взаимно заменяеми.
Линейност
Левофлоксацин се подчинява на линейна фармакокинетика в дозовия интервал от 50 до 600 mg. Пациенти с бъбречна недостатъчност
Фармакокинетиката на левофлоксацин се влияе от бъбречно увреждане. С понижаване на бъбречната функция, бъбречната елиминация и клирънс се понижават, а елиминационните полуживоти се удължават както е показано в таблицата по-долу:
Пациенти в старческа възраст
Няма значителни разлики в кинетиката на левофлоксацин между млади и възрастни индивиди, с изключение на тези свързани с разликите в креатининовия клирънс.
С1СГ [ml/min] C1R [ml/min] ty, [h]
<20
13
35
20-40
27
50-80
57
9
Полови различия
Отделните анализи при мъже и жени са показали малки до гранични полови разлики във фармакокинетиката на левофлоксацин. Няма доказателства тези полови различия да имат клинично значение.
5.3 Предклинични данни за безопасност
Остра токсичност
Средната летална доза (LD50) получена при мишки и плъхове след интравенозно приложение на левофлоксацин, са били в диапазона 250-400 mg/kg; при кучета LD5o е била приблизително 200 mg/kg, като едно от две от животни получавали тази доза е починало.
Хронична токсичност
При плъхове (в дози от 20, 60, 180 mg/kg/дневно) и маймуни (10, 25, 63 mg/kg/дневно) са били проведени едномесечни изпитвания с интравенозно приложение на левофлоксацин, както и тримесечно изпитване при плъхове в дози 10, 30, 90 mg/kg/дневно.
Нивата "Без отчетени нежелани реакции" при изпитванията с плъхове са били съответно 20 и 30 mg/kg/дневно в едномесечното и тримесечното изпитване. И при двете изпитвания е било установено наличието на отлагане на кристали в урината при дози над 20 mg/kg/дневно. Високи дози (180 mg/kg/дневно в продължение на 1 месец или 30 mg/kg/дневно и повече за 3 месеца) леко намаляват консумацията на храна и напълняването. Изследването на кръвните показатели е показало намален брой еритроцити и повишени левкоцити и ретикулоцити в края на първия месец, но не и при 3-месечното изпитване.
Било е установено, че нивата без отчетени нежелани реакции при маймуни са 63,3 mg/kg/дневно само с лекостепенна загуба на апетит за храна и вода в тази доза.
Репродуктивна токсичност
Левофлоксацин не предизвиква нарушения във фертилитета или репродуктивни нарушения при плъхове при перорални дози до 360 mg/kg/дневно или интравенозни дози до 100 mg/kg/дневно. Левофлоксацин не е бил тератогенен при плъхове при перорални дози до 810 mg/kg/ дневно или при интравенозни дози до 160 mg/kg/дневно. При зайци не е била наблюдавана тератогенност при перорални дози до 50 mg/kg/дневно или интравенозно дозиране до 25 mg/kg/дневно. Левофлоксацин не влияе върху фертилитета и единственият му ефект върху плода е бил забавено съзряване вследствие на токсичност при майката.
Генотоксичност
Левофлоксацин не е предизвикал генни мутации в бактериални клетки или клетки от бозайници, но е предизвикал хромозомни аберации in vitro върху белодробни клетки от китайски хамстер (CHL) в концентрации от над 100 ug/ml при отсъствие на метаболитна активация. In vivo изпитванията (микронуклеарни, обмен на сестрински хроматиди, извънреден ДНК синтез, доминантни летални изпитвания) не са показали генотоксичен потенциал.
Фототоксичен потенциал
Изследванията върху мишки след перорално и интравенозно дозиране са показали, че левофлоксацин притежава фототоксична активност само при много високи дози. По време на изпитване на фотомутагенност, левофлоксацин не е проявил генотоксичен потенциал, а по време на проучване върху фотоканцерогенността е понижил туморното развитие.
Канцерогенен потенциал
В хода на двугодишно изпитване при плъхове с перорално приложение (0, 10, 30 и 100 mg/kg/дневно), не е имало данни за канцерогенен потенциал.
Токсичност върху ставитб
Подобно на други флуорохинолони, левофлоксацин е показал ефекти върху хрущялите (лющене и образуване на кухини) при плъхове и кучета. Тези прояви са били по-подчертани при млади животни.
6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ
6.1 Списък на помощните вещества
Натриев хлорид
Хлороводородна киселина (за корекция на рН) Вода за инжекции
6.2 Несъвместимости
Левофлоксацин Тева 5 т&/т\ инфузионен разтвор не трябва да се смесва с хепарин или алкални развори (напр. натриев хидроген карбонат/натриев бикарбонат/).
Този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти, освен споменатите в точка 6.6.
6.3 Срок на годност
Срок на годност в оригинална опаковка 3 години
Срок на годност след отстраняване 72 часа (при стайна светлина).
на вторичната опаковка
Срок на годност след перфориране на За незабавна употреба (вж. точка 6.6)
гумената запушалка
След първо отваряне
От микробиологична гледна точка продуктът трябва да се използва веднага. Ако не се използва непосредствено след отваряне, времето и условията на съхранение са отговорност на потребителя.
6.4 Специални условия на съхранение
Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина.
6.5 Данни за опаковката
50 т1 - флакон от стъкло тип 1 с гумена запушалка и отчупваща се капачка. Всеки флакон съдържа 50 т1 инфузионен разтвор. Опаковки от 1 и 5 флакона.
100 т1 - флакон от стъкло тип 1 с гумена запушалка и отчупваща се капачка. Всеки флакон съдържа 100 ш1 инфузионен разтвор. Опаковки от 1, 5 и 20 флакона. Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.
6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа
Само за еднократна употреба.
Продуктът трябва да бъде инспектиран визуално за наличие на частици и промяна в цвета преди приложение. Да се използват само бистри зеленикавожълти разтвори.
Левофлоксацин Тева инфузионен разтвор трябва да се използва непосредствено след перфорирането на гумената запушалка (в рамките на 3 часа), за да се предотврати каквото и да е бактериално замърсяване. По време на инфузията не е необходима защита от светлина.
Смесване с други инфузионни разтвори
Левофлоксацин Тева инфузионен разтвор е съвместим със следните инфузионни разтвори: Натриев хлорид 9 т^т! (0,9%) разтвор
Глюкоза 50 mg/ml (5%) инжекционен разтвор Глюкоза 25 mg/ml (25%) в разтвор на Ringer
Комбинирани разтвори за парентерално хранене (аминокиселини, въглехидрати, електролити). За несъвместимости виж точка 6.2.
Неизползваният продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.
7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
Тева Фармасютикълс България ЕООД ул. Н.В.Гогол 15, er. 1 София 1124 България
8. РЕГИСТРАЦИОНЕН НОМЕР
20090576
9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
14.12.2009
10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА
Юни 2010
I
