Листовки на лекарства Листовките направени достъпни за вас

КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА/Larus tabl. film 20 mg x 4; x  7; x 10; x 14; x 20; x 28; x 30; x 50; x 56; x 84; x 98; x 100; x 200 (10 x  20); x 500/

1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Ларус 10 mg филмирани таблетки.
Ларус 20 mg филмирани таблетки. 
Ларус 40 mg  филмирани таблетки.

2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всяка филмирана таблетка съдържа: 10 mg, 20 mg или 40 mg аторвастатин (като аторвастатин калций) (Atorvastatin).

За пълния списък помощни вещества, вж. точка 6.1.

3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА/Larus tabl. film 20 mg x 4; x  7; x 10; x 14; x 20; x 28; x 30; x 50; x 56; x 84; x 98; x 100; x 200 (10 x  20); x 500/

Филмирана таблетка
10 mg: бели, кръгли, двойноизпъкнали филмирани таблетки с размер 7 mm.
20 mg: бели, кръгли, двойноизпъкнали филмирани таблетки с размер 9 mm.
40 mg бели, елипсовидни, двойноизпъкнали филмирани таблетки с размер 8,2 х 17 mm.

4. КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1 Терапевтични показания

Хиперхолестеролемия
Ларус е показан като допълнение към промяната в диетата за понижаване на повишените плазмени нива на общия холестерол, LDL-холестерол, аполипопротеин В и триглицеридите при пациенти с първична хиперхолестеролемия, включително фамилна хиперхолестеролемия (хетерозиготен вариант) или комбинирана (смесена) хиперлипидемия ((съответстваща на Тип Па или тип IIb съгласно класификацията на Fredrickson), когато повлияването от диета и други нефармакологични мерки е недостатъчно.
Ларус е показан за намаляване на общия общия-С и LDL-C при пациенти с хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия като допълнение към други липидопонижаващи терапии (напр. LDL афереза) или ако такива терапии са недостъпни.

Профилактика на сърдечно-съдови заболявания
Профилактика на сърдечно-съдови събития при пациенти, за които е преценено, че имат висока степен на риск за първо сърдечно-съдово събитие (вж. точка 5.1) като допълнение към корекцията на други рискови фактори.

4.2. Дозировка и начин на приложение

Преди да започне лечение с Ларус, пациентът трябва да бъде поставен на  стандартна понижаваща холестерола диета и трябва да продължи да спазва тази диета по време на лечението с Ларус.

Дозировката трябва се определи индивидуално в зависимост от изходните стойности на LDL-C, целта на лечението и реакцията на пациента.

Обичайната начална доза е 10 mg веднъж дневно. Корекция на дозата трябва да се прави на интервали от 4 седмици или повече. Максималната доза е 80 mg веднъж дневно. Всяка дневна доза аторвастатин се прилага наведнъж и може да се приема по всяко време на деня, със или без храна .

Първична хиперхолестеролемия и комбинирана (смесена) хиперлипидемия
Повечето пациенти се контролират с аторвастатин 10 mg един път дневно. Терапевтичен ефект се наблюдава след 2 седмици, а максималният терапевтичен ефект обикновено се постига след 4 седмици. Ефектът се запазва по време на продължително лечение.

Хетерозиготна фамилна хиперхолестеролемия
Пациентите трябва да започнат с аторвастатин 10 mg дневно. Дозите се индивидуализират и коригират на всеки 4 седмици до 40 mg на ден. След това или дозата може да бъде увеличена до максимум 80 mg дневно, или секвестрант на жлъчните киселини може да се комбинира с 40 mg аторвастатин веднъж дневно.

Хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия
В изпитване с палиативна употреба с 64 пациенти има 46 пациенти, за които съществува потвърдена информация за LDL рецептор. От тези 46 пациенти средното процентно понижение на LDL-C е приблизително 21%. Аторвастатин е прилаган в дози до 80 mg / ден.

Дозировката на аторвастатин при пациенти с хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия е 10 до 80 mg дневно. Аторвастатин трябва да се използва като допълнение към други липидопонижаващи терапии (например LDL афереза) при тези пациенти или ако такива терапии са недостъпни.

Профилактика на сърдечно-съдови заболявания
При изпитвания за първична профилактика дозата е 10 mg/ден. Могат да бъдат необходими по-високи дози , за да се постигнат нива на (LDL) холестерол съгласно настоящите указания.
Дозировка при пациенти с бъбречна недостатъчност
Бъбречните заболявания нямат никакво влияние върху плазмените концентрации на аторвастатин или ефекта на аторвастатин върху липидите; следователно не е необходима корекция на дозата.

Пациенти в старческа възраст
Ефикасността и безопасността при пациенти на възраст повече от 70 години, които използват препоръчваната доза, е подобна на тази, наблюдавана в общата популация.

Деца и юноши
Употребата при деца трябва да се прилага само от специалисти.
Опитът при употребата на лекарствения продукт при деца е ограничен до малък брой пациенти (на възраст 4-17 години) с тежки дислипидемии като хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия. При тази популация препоръчителната начална доза е 10 mg аторвастатин дневно. Въпреки това, ограничен брой от тези пациенти са лекувани с дози до 80 mg дневно. Данните за безопасност при развитието при тази популация не са проучени..

4.3 Противопоказания/Larus tabl. film 20 mg x 4; x  7; x 10; x 14; x 20; x 28; x 30; x 50; x 56; x 84; x 98; x 100; x 200 (10 x  20); x 500/

Ларус е противопоказан при пациенти:
• със свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества.
• с активно чернодробно заболяване или с неясно персистиращо повишение на серумните трансаминази повече от 3 пъти над горната граница на нормата (ULN).
• с миопатия.
• по време на бременност, по време на кърмене.и при жени в с детероден потенциал, които не използват подходящи противозачатъчни средства (вж. точка 4.6).

4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Чернодробни прояви
Препоръчва се да се правят функционални чернодробни изследвания преди започване на лечението или постепенна промяна на дозата и периодично след това (например на всеки 6 месеца). На пациентите, които развият признаци или симптоми, предполагащи увреждане на черния дроб, трябва да се правят функционални чернодробни проби. Пациентите с повишени стойности на трансаминазите трябва да бъдат наблюдавани, докато стойностите се нормализират. Ако покачването на трансаминазите над 3 пъти над горната граница на нормата се запази, употребата на аторвастатин трябва да бъде преустановена (вж. точка 4.8).
Аторвастатин трябва да се прилага внимателно при пациенти, които консумират значителни количества алкохол и/или имат чернодробно заболяване в анамнезата.
Профилактика на инсулта чрез агресивно намаляване на нивата на холестерола (SPARCL) При post-hoc анализ на подтиповете инсулт при пациенти без коронарна болест на сърцето, които наскоро са имали инсулт или ТИА, има по-висока честота на хеморагичен инсулт при пациенти, започнали 80 мг аторвастатин, в сравнение с плацебо. Повишеният риск е особено забележим при пациенти с прекаран преди включването в изпитването хеморагичен инсулт или лакунарен инфаркт. При пациенти с прекаран хеморагичен инсулт или лакунарен инфаркт балансът на рисковете и ползите от аторвастатин 80 мг е несигурен и потенциалният риск от хеморагичен инсулт следва да се обмисли внимателно преди започване на лечението (вж. точка 5.1).

Прояви от страна на скелетната мускулатура
Аторвастатин подобно на другите HMG-CoA редуктазни инхибитори може в редки случаи да повлияе на скелетната мускулатура и да причини миалгия, миозит и миопатия, които да може да прогресират до рабдомиолиза, потенциално животозастрашаващо състояние, характеризиращо се с изразено повишаване на нивата на креатин фосфокиназата (СРК) (>10 пъти над горната граница на нормата), миоглобинемия и миоглобинурия, които могат да доведат до бъбречна недостатъчност.

Преди започване на лечението:
Аторвастатин трябва да се предписва с повишено внимание при пациенти с предразполагащи фактори за рабдомиолиза. Нивото на креатин фосфокиназата (СРК) трябва да се измери преди започване на лечението със статини в следните случаи:
- бъбречно увреждане;
- хипотиреоидизъм;
- Лична или фамилна анамнеза за наследствени мускулни нарушения
- Анамнеза за мускулна токсичност при статин или фибрат
- Анамнеза за чернодробно заболяване и/или когато се консумират значителни количества алкохол
- В старческа възраст (възраст > 70 години), трябва да се помисли за необходимостта от такова измерване според наличието на други предразполагащи фактори за рабдомиолиза.
В тези случаи трябва да се прецени внимателно рискът от лечението спрямо възможните ползи и се препоръчва се внимателно клинично проследяване.
Не трябва да се започва лечение, ако стойностите на СРК са значително повишени (повече от 5 пъти по-високи от горната граница на нормата) на изходно ниво.

Измерване на креатин фосфокиназата
Креатин фосфокиназата (СРК) не трябва да се изследва след физическо натоварване или при наличието на други вероятни причини за нейното повишаване, тъй като това затруднява интерпретацията на резултатите. Ако нивата на СРК са значително повишени на изходно ниво (> 5 пъти над горната граница на нормата), нивата трябва да се измерят отново в рамките на 5 до 7 дни по-късно за потвърждаване на резултатите..

По време на лечението:
• Пациентите трябва да бъдат помолени да съобщават своевременно за мускулни болки, спазми, или слабост, особено ако са придружени от неразположение или температура.
• Ако се появят такива симптоми, докато на пациента се прилага лечение с аторвастатин, неговите/нейните нива на СРК трябва да бъдат измерени. Ако се установи, че тези нива са значително повишени (> 5 пъти над горната граница на нормата), лечението трябва да бъде преустановено.
• Ако мускулните симптоми са тежки и предизвикват ежедневен дискомфорт, дори и ако нивата на СРК са повишени до < 5 х горната граница на нормата, трябва да се обмисли прекратяване на лечението.
• Ако симптомите отшумят и стойностите на СРК се нормализират, тогава може да се помисли за повторно въвеждане на аторвастатин или въвеждането на алтернативен статин при най-ниската доза и внимателно наблюдение..
• Аторвастатин трябва да се преустанови, ако се получи клинично значимо повишаване на стойностите на СРК (> 10 х горната граница на нормата) или ако се диагностицира или подозира рабдомиолиза.

Рискът от рабдомиолиза се повишава при едновременна употреба на аторвастатин и определени средства, които може да увеличат плазмената концентрация на аторвастатин като като циклоспорин, еритромицин, кларитромицин, итраконазол, кетоконазол, нефазодон, ниацин, гемфиброзил, други производни на фибриновата киселина или HIV-протеазни инхибитори. Рискът от миопатия може да се увеличава при едновременната употреба на езетимиб. Ако е възможно, трябва да се помисли за алтернативни терапии (при които няма взаимодействие) вместо тези средства. В случаите, когато е необходимо едновременно приложение на тези средства с аторвастатин, ползата и рискът от едновременното лечение трябва да се обмислят внимателно. По-ниска начална доза аторвастатин се препоръчва при пациенти, приемащи други средства, които може да увеличат плазмената концентрация на аторвастатин. В случай на циклоспорин, кларитромицин и итраконазол трябва да се използва по-ниска максимална доза аторвастатин. (вж. точка 4.5)

Интерстициална белодробна болест
Изключителни случаи на интерстициална белодробна болест са наблюдавани при някои статини, особено при продължително лечение (вж. точка 4.8). Характеристиките, с които се изявява, могат да включват диспнея, непродуктивна кашлица и влошаване на общото здравословно състояние (умора, загуба на тегло и повишена температура). Ако има съмнения, че пациентът е развил интерстициална белодробна болест, лечението със статини трябва да се преустанови.

4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Рискът от миопатия по време на лечението с HMG-СоА-редуктазни инхибитори се увеличава при едновременно приложение на циклоспорин, производни на фибриновата киселина , макролидни антибиотици, включително еритромицин, азолови антимикотици, HIV- протеазни инхибитори или ниацин и в редки случаи води до рабдомиолиза с бъбречна дисфункция, вторична на миоглубинурия. В случаите, когато е необходимо едновременно приложение на тези средства с аторвастатин, ползата и рискът от едновременното лечение трябва да се преценят внимателно. По-ниска начална доза аторвастатин се препоръчва при пациенти, приемащи други средства, които може да увеличат плазмената концентрация на аторвастатин. В случай на циклоспорин, кларитромицин и итраконазол трябва да се използва по-ниска максимална доза аторвастатин (вж. по-долу и точка 4.2). При такива пациенти трябва да се провежда внимателно клинично наблюдение(вж. точка 4.4).

Инхибитори на цитохром Р450 3A4:
Аторвастатин се метаболизира от цитохром Р450 3A4. Могат да възникнат взаимодействия когато аторвастатин се прилага с инхибитори на цитохром Р450 3A4 (например циклоспорин, макролидни антибиотици, включително еритромицин и кларитромицин, нефазодон, азолови антимикотици, включително итраконазол, и HIV-протеазни инхибитори). Едновременното приложение може да доведе до повишени плазмени концентрации на аторвастатин. Ето защо трябва да се обръща специално внимание, когато аторвастатин се използва в комбинация с такива средства (вж. точка 4.4).

Инхибитори на транспортните протеини
Аторвастатин и метаболитите на аторвастатин са субстрати за транспортните протеини ОАТР1В.
Едновременното приложение на аторвастатин 10 mg и циклоспорин 5,2 mg/кг/ден е довело до 7,7 пъти увеличение на експозицията на аторвастатин. В случаите, когато е необходимо едновременно приложение на аторвастатин с циклоспорин, дозата на аторвастатин не трябва да надвишава 10 mg.

Еритромицин, кларитромицин:
Еритромицин и кларитромицин са известни инхибитори на цитохром Р450 3A4. Едновременното приложение на аторвастатин 80 mg веднъж дневно и еритромицин 500 mg четири пъти дневно е довело до 33% увеличение на експозицията на общата активност на аторвастатин. Едновременното приложение на аторвастатин 10 mg веднъж дневно и кларитромицин 500 два пъти дневно е довело до 3,4 пъти увеличение на експозицията на аторвастатин. В случаите, когато е необходимо едновременно лечение с кларитромицин и аторвастатин, се препоръчват по-ниски поддържащи дози аторвастатин. Пациентите, които се нуждаят от по-големи дози от 40 трябва да бъдат клинично наблюдавани.

Итраконазол
Едновременното приложение на аторвастатин 20 до 40 mg и итраконазол 200 mg дневно е довело до 1,5 до 2,3 пъти увеличение на експозицията на аторвастатин. В случаите, когато е необходимо едновременно приложение на итраконазол с аторвастатин, се препоръчват по-ниски поддържащи дози аторвастатин. Пациентите, които се нуждаят от по-големи дози от 40 mg трябва да бъдат клинично наблюдавани.

Протеазни инхибитори
Едновременното приложение на аторвастатин и протеазни инхибитори, известни инхибитори на цитохром Р450 3A4, е свързано с повишаване на плазмените концентрации на аторвастатин.

Дилтиазем хидрохлорид
Едновременното приложение на аторвастатин 40 mg с дилтиазем 240 mg е довело до 51 % увеличение на експозицията на аторвастатин. Такива пациенти трябва да бъдат клинично наблюдавани след започване на дилтиазем или след корекция на дозата.

Езетимиб
Самостоятелното използване на езетимиб се свързва с миопатия. Следователно рискът от миопатия може да е увеличен при едновременната употреба на езетимиб и аторвастатин.

Сок от грейпфрут
Съдържа едно или повече вещества, които могат да инхибират CYP34А и може също да повишат плазмените нива на лекарствени продукти, които се метаболизират чрез CYP3A4. Консумация на 1 чаша от 240 мл грейпфрут води до увеличение с 37% в AUC за аторвастатин и намаляване на AUC с 20,4% за активния ортохидрокси метаболит.
Големи количества сок от грейпфрут (над 1,2 л дневно в продължение на 5 дни) увеличават AUC на аторвастатин 2,5 пъти, а AUC на активните (аторвастатин и метаболити) HMG- CoA инхибитори на редуктазата 1,3 пъти. Следователно не се препоръчва едновременният прием на големи количества сок от грейпфрут и аторвастатин.

Индуктори на цитохром Р450 3A4:

Едновременният прием на аторвастатин с индуктори на цитохром Р-450 3A4 (напр.ефавиренц, рифампицин, жълт кантарион) може да предизвика променливи редукции на плазмените концентрации на аторвастатин.

Поради двойния механизъм на взаимодействие на рифампицин (индукция на на цитохром Р-450 3А4 и инхибиране на транспортера на хепатоцитния захват ОАТР1В1) се препоръчва едновременно приложение на аторвастатин с рифампицин, тъй като намаленото приложение на аторвастатин след прием на рифампицин се свързва със значимо намаление на плазмените концентрации на аторвастатин.

Верапамил и амиодарон
Изпитвания за взаимодействие с аторвастатин и верапамил и амиодарон не са провеждани. Известно е, че верапамил и амиодарон потискат активността на CYP3A4 и едновременното приложение с аторвастатин може да доведе до повишена експозиция на аторвастатин.

Друго съпътстващо лечение

Гемфиброзил/производни на фибриновата киселина
Самостоятелното използване на фибрати понякога се свързва с миопатия. Рискът от аторвастатин-индуцирана миопатия може да бъде увеличен при едновременната употреба на фибрати (вж. точка 4.4). Едновременната употреба на гемфиброзил 600 mg два пъти дневно води до увеличение с 24% на експозицията на аторвастатин.

Дигоксин
При многократно едновременно приложение на дигоксин и 10 mg аторвастатин стационарните плазмени концентрации на дигоксин не се повлияват. Въпреки това, концентрациите на дигоксин нарастват приблизително с 20% след прилагането на дигоксин с 80 mg аторвастатин дневно. Това взаимодействие може да се обясни с инхибирането на мембранния транспортен протеин Р-гликопротеин. Пациенти, които приемат дигоксин, трябва да бъдат проследявани по подходящ начин.

Перорални контрацептиви:
Едновременната употреба на аторвастатин и перорални контрацептиви води до повишена плазмена концентрация на норетиндррон и етинилестрадиол. Това повишаване на концентрациите трябва да се има предвид при определяне на дозировката на пероралния контрацептив.

Колестипол:
Плазмените концентрации на аторвастатин и неговите активни метаболити са по-ниски (приблизително с 25%) при едновременно приложение на аторвастатин и колестипол. Ефектът спрямо липидните нива обаче е по-изразен, когато аторвастатин и колестипол се прилагат заедно, отколкото когато единият от лекарствените продукти се прилага самостоятелно.

Антиациди:
При едновременното приложение на аторвастатин с перорална суспензия на антиациди, съдържащи магнезиев и алуминиев хидроксид, плазмените концентрации на аторвастатин и
неговите активни метаболити се понижават с около 35%, но понижаването на LDC-C не се променя.

Варфарин:
Едновременното прилагане на аторвастатин и варфарин води до слабо понижение на протромбиновото време през първите дни на приема, което се връща към нормалното в рамките на 15 дни от лечението с аторвастатин. Независимо от това, пациентите, приемащи варфарин трябва да бъдат внимателно наблюдавани, когато се добави аторвастатин към тяхното лечение.

Феназон:
Едновременната употреба на повтарящи се дози Ларус и феназон показва само незначителен или липса на явен ефект върху клирънса на феназон.

Циметидин:
Изпитване за взаимодействие на циметидин с Ларус не показва взаимодействие.

Амлодипин:
В изпитване за лекарствени взаимодействия при здрави индивиди едновременната употреба на аторвастатин 80 mg и амлодипин 10 mg е довела до увеличаване на експозицията на аторвастатин с 18%.

Други

При клинични изпитвания, при които аторвастатин е прилаган с антихипертензивни средства или хипогликемични средства не са наблюдавани клинично значими взаимодействия.

4.6 Бременност и кърмене

Ларус е противопоказан за употреба по време на бременност и кърмене. Жените с детероден потенциал трябва да използват подходящи контрацептивни средства по време на лечението. Не е установена безопасността при употребата на аторвастатин по време на бременност и кърмене (вж. точка 4.3).
Налице са данни от проучвания при животни, че HMG-CoA-редуктазните инхибитори могат да повлияят върху ембрионалното и фетално развитие. Развитието на потомството на плъховете се забавя и постнаталната преживяемост е намалена след експозиция на аторвастатин на майката при дози, по-големи от 20 mg/kg/ден (клиничната системна експозиция).
При плъховете плазмените концентрации на аторвастатин и неговите активни метаболити са подобни на концентрациите в млякото. Не е известно дали този лекарствен продукт или неговите метаболити се екскретират в човешката кърма (вж. точка 5.3).

4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Аторвастатин влияе незначително върху способността за шофиране и работа с машини.

4.8 Нежелани лекарствени реакции/Larus tabl. film 20 mg x 4; x  7; x 10; x 14; x 20; x 28; x 30; x 50; x 56; x 84; x 98; x 100; x 200 (10 x  20); x 500/

Най-често очакваните нежелани лекарствени реакции са предимно гастроинтестинални, включващи констипация, флатуленция, диспепсия, коремна болка и обикновено отзвучават при продължително лечение.
По-малко от 2% от пациентите са прекъснали участието си в клинични изпитвания поради нежелани лекарствени реакции, дължащи се на аторвастатин.
Въз основа на данните от клинични изпитвания и богатия опит след пускане на пазара, следните точки представят профила на нежеланите събития за аторвастатин.
Оценените честотите на нежеланите лекарствени реакции са подредени според следната конвенция: чести (>1/100 до <1/10); нечести (>1/1 000 до <1/100); редки (>1/10 000 до <1/1 000); много редки (< 1/10 000).

Нарушения на кръвта и лимфната система:
Нечести: тромбоцитопения

Нарушения на имунната система:
Чести: алергични реакции
Много редки: анафилаксия

Нарушения на метаболизма и храненето
Нечести: хипергликемия, хигюгликемия

Психични нарушения:
Чести: безсъние

Нарушения на нервната система:
Чести: главоболие, замаяност, парестезия, хипестезия
Нечести: периферна невропатия, амнезия
Много редки: нарушения във вкуса

Нарушения на очите
Много редки: смущения в зрението

Нарушения на ухото и лабиринта
Нечести: шум в ушите
Много редки: загуба на слуха

Стомашно-чревни нарушения
Чести: запек, флатуленция, диспепсия, болка в корема, гадене, диария
Нечести: анорексия, повръщане, панкреатит

Хепато-билиарни нарушения:
Редки: хепатит, холестатична жълтеница
Много редки: чернодробна недостатъчност

Нарушения на кожата и подкожната тъкан:
Чести: кожен обрив, прурит
Нечести: уртикария, алопеция
Редки: булозни обриви (вкл. еритема мултиформе)
Много редки: ангионевротичен едем, синдром на Stevens-Johnson и токсична епидермална некролиза

Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан:
Чести: миалгия, артралгия
Нечести: миопатия
Редки: миозит, рабдомиолиза,мускулни спазми
Много редки: тендинопатия, понякога усложнена от руптура

Нарушения на възпроизводителната система и гърдата:
Нечести: импотентност
Много редки:гинекомастия

Обши нарушения:
Чести: астения, гръдна болка, болка в гърба, периферни отоци, умора
Нечести:неразположение, наддаване на тегло

Изследвания:
Съобщава се за повишени серумни трансаминази при пациенти, приемащи аторвастатин. Тези промени обикновено са леки, преходни и не са наложили прекъсване на лечението. Клинично значимо (> 3 пъти над горната граница на нормата) повишение на серумните трансаминази е настъпило при 0,8% от пациентите на аторвастатин. Тези повишения са свързани с дозата и са обратими при всички пациенти.
Повишени серумни нива на креатинфосфокиназата (КФК), по-големи от 3 пъти над горната граница на нормата се наблюдавани при 2,5% от пациентите на аторвастатин. Нива над 10 пъти горната граница на нормата са наблюдавани при 0,4% от пациентите, лекувани с аторвастатин (вж. точка 4.4).

Съобщава се за следните нежелани събития при някои статини:
• Нарушения на съня, включително кошмари,
• Загуба на паметта
• Сексуална дисфункция
• Депресия
• Изключителни случаи на интерстициална белодробна болест, особено при продължително лечение (вж. точка 4.4).

4.9 Предозиране

Няма специфично лечение при предозиране на аторвастатин. В случай на предозиране, пациентът трябва да бъде лекуван симптоматично и да се предприеме поддържащо лечение, ако е необходимо. Трябва да се правят изследвания за чернодробна функция и серумните нива на СРК трябва да бъдат наблюдавани. Поради значителното свързване на аторвастатин с плазмените протеини не се очаква хемодиализата да усили значително клирънса на аторвастатин.

5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1 Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: HMG-СоА-редуктазни инхибитори,
АТСкод:C10AA05

Аторвастатин е селективен конкурентен инхибитор на HMG-CoA редуктазата, скоростоопределящ ензим, който превръща З-хидрокси-З-метил глутарил-коензим"А ь.. мевалонат, прекурсор на стеролите, включително холестерола. В черния дроб триглицеридите и холестеролът се включват в VLDL (липопротеини с много ниска плътност) и се отделят в плазмата за пренасяне до периферните тъкани. Липопротеините с ниска плътност (LDL) се образуват от VLDL и се разграждат главно чрез рецептори с висок афинитет към LDL (LDL рецептор)..
Аторвастатин понижава серумните концентрации на холестерола и липопротеините чрез инхибиране на HMG-CoA редуктазата и биосинтеза на холестерол в черния дроб и увеличава броя на чернодробните рецептори за LDL върху клетъчната повърхност на черния дроб, за да се усили усвояването и разграждането на LDL.
Аторвастатин намалява образуването на LDL и броя на LDL частиците. Аторвастатин предизвиква значително и дълготрайно повишаване на активността на рецепторите за LDL, което е свързано с благоприятна промяна в качеството на циркулиращите LDL частици. Аторвастатин е ефективен при намаляването на LDL-C при пациенти с хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия, популация, която обикновено не се повлиява от липидопонижаващи средства .
При изпитвания с различни дози е установено, че аторвастатин понижава концентрациите на общия-С (30-46%), LDL-C (41-61%), аполипопротеин В (34%-50%) и триглицеридите (14%-33%), но предизвиква променливо повишаване на HDL-C и аполипопротеин Al. Тези резултати са установени при пациенти с хетерозиготна фамилна хиперхолестеролемия, нефамилни форми на хиперхолестеролемия и смесена хиперлипидемия, включително пациенти с неинсулинозависим захарен диабет.
Доказано е, че намаляването на общия-С, LDL-C и аполипопротеин В намалява риска от сърдечно-съдови инциденти и сърдечно-съдова смъртност.

Атеросклероза
При „Изпитване за реверсиране на атеросклерозата с агресивно понижаване на липидите" ("Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study" ) (REVERSAL) ефектът от интензивно понижаване на липидите с аторвастатин 80 mg и от стандартното понижаване на липидите с правастатин 40 mg при коронарна атеросклероза при ангиография е оценен чрез използване на интраваскуларен ултразвук (IVUS) при пациенти с коронарна болест на сърцето. При това рандомизирано, двойно сляпо, многоцентрово, контролирано клинично изпитване е правен интраваскуларен ултразвук (IVUS) на изходно ниво и на 18 месеца при 502 пациенти. Не е имало прогресиране на атеросклерозата в групата с аторвастатин (N = 253).
Средният процент изменение в общия обем на атеромите (първичен критерий за изпитването) от изходното ниво е - 0.4% (р = 0,98) в групата с аторвастатин и + 2,7% (р = 0,001) в групата с правастатин (N = 249). Ефектът на аторвастатин е статистически значим (р = 0,02) в сравнение с правастатин. Ефектът на интензивното понижаване на липидите върху сърдечно-съдовите крайни точки (т.е. необходимост от реваскуларизация, нефатален инфаркт на миокарда, коронарна смърт) не е изследван в това изпитване.

При групата с аторвастатин LDL холестерол е намален средно с 2,04 mmol/1 ±0,8 (78,9 mg/dl ±30) от изходното ниво 3,98 mmol/1 ± 0,7 (150 mg/dl ±28) и при групата с правастатин до средно 2,85 mmol/1 ± 0,7 (110 mg/dl ±) от изходното ниво 3,89 mmol/1 ± 0,7 (150 mg/dl ±) (рО.0001). Аторвастатин също така значително намалява средния общ холестерол (ТС) с 34,1% (правастатин -18.4 %, рО.0001), средните нива на триглицеридите(ТО) с 20% (правастатин: -6,8%, р<0,0009) и средния аполипопротеин В с 39,1% правастатин: -22,0 %, р<0,0001). Аторвастатин увеличава средния HDL холестерол с 2,9% (правастатин: +5,6 %, p=NS). Има средно 36,4% намаление на CRP при групата с аторвастатин в сравнение с 5,2% намаление при групата с правастатин (р <0,0001).
Резултатите от изследването са получени за съдържание на активното вещество 80 mg, така че те не могат да бъдат екстраполирани към по-ниски дози.

Профилите на безопасността и поносимостта са сравними в 2-те групи.

Остър коронарен синдром
В изпитването MIRACL аторвастатин 80 mg е оценен при 3086 пациенти (аторвастатин n= 1538; плацебо n= 1548), с остър коронарен синдром (инфаркт без наличие на Q вълна или нестабилна ангина). Лечението е започнало по време на острата фаза след приемане в болница и продължава за период от 16 седмици. Лечението с аторвастатин 80 mg дневно удължава времето за поява на комбинираната първична крайна точка, дефинирана като смърт по каквато и да е причина, нефатален инфаркт на миокарда, реанимация след спиране на сърдечната дейност или ангина пекторис с признаци на миокардна исхемия, която изисква приемане в болница с намаляване на риска 16% (р = 0,048). Това се дължи основно на намаляване на риска с % при повторно приемане за ангина пекторис с признаци на миокардна исхемия (р = 0,018). Другите вторични крайни точки не са самостоятелно значими (общо: плацебо: 22,2%, аторвастатин: 22,4%).
Профилът на безопасност на аторвастатин в изпитването MIRACL е в съответствие с описания в точка 4.8.

Профилактика на сърдечно-съдови заболявания
Ефектът на аторвастатин за летална и нелетална коронарна болест на сърцето е оценен в рандомизирано, двойно сляпо, плацебо контролирано Англо-Скандинавско Проучване за Сърдечни Резултати - Липидопонижаващо рамо (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm) (ASCOT-LLA). Пациентите са c хипертония, 40 - 79-годишна възраст, без предшестващ миокарден инфаркт или лечение за ангина и с ТС нива < 6,5 mmol/L (251 mg/dL). Всички пациенти са имали поне 3 от предварително определените сърдечно-съдови рискови фактори: мъжки пол, възраст > 55 години, пушене, диабет, анамнеза за КБС при роднина от първа линия, ТС: HDL-C> 6, периферна съдова болест, левокамерна хипертрофия, предшестващи мозъчно-съдови събития, специфични ЕКГ аномалии, протеинурия / албуминурия. Не всички включени пациенти се очаква да имат висок риск за първо сърдечносъдово събитие.
Пациентите са били лекувани с антихипертензивна терапия (режим на базата на амлодипин или атенолол ) и или аторвастатин 10 mg дневно (n= 5168), или плацебо (n= 5137).

Абсолютното и относителното въздействие за намаляване на риска при аторвастатин е както следва:


КБС = коронарна болест на сърцето; ИМ = инфаркт на миокарда.

Няма значимо намаляване на общата смъртност и смъртността от сърдечно-съдови заболявания (185 срещу 212 събития, р = 0,17 и 74 срещу 82 събития, р = 0,51). В подгруповите анализи по пол (81% мъже, 19% жени) благоприятен ефект на аторвастатин се наблюдава при мъже, но не може да бъде установен при жени, вероятно поради ниската степен на събития в женската подгрупа. Общата смъртност и смъртността от сърдечно-съдови заболявания са числено по-високи при пациенти от женски пол (38 срещу 30 и 17 срещу 12), но това нее статистически значимо. Има значимо взаимодействие на лечението с антихипертензивната терапия на изходно ниво. Първичната крайна точка (летална КБС плюс нелетален инфаркт на миокарда) е значимо намалена с аторвастатин при пациенти, лекувани с амлодипин (HR 0,47 (0,32-0,69), р=0,00008), но не и при тези, лекувани с атенолол (HR 0,83 (0,59-1,17), р=0,287).
Ефектът на аторвастатин върху летални и нелетални сърдечно-съдови заболявания също е оценен и при рандомизирано, двойно сляпо, многоцентрово, плацебо контролирано изпитване, Колаборативно изпитване на аторвастатин при диабет (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS)) при пациенти c диабет тип 2, 40-75 годишни, без анамнеза за сърдечно-съдови заболявания и c LDL-C < 4,14 mmol/L (160 mg/dL) и TG < 6,78 mmol/L (600 mg/dL). Всички пациенти са имали поне 1 от следните рискови фактори: хипертония, тютюнопушене в момента, ретинопатия, микроалбуминурия или макроалбуминурия.
Пациентите са били лекувани или с аторвастатин 10 mg дневно (n= 1428) или плацебо (n= 1410) за средно проследяване от 3,9 години.

Абсолютният и относителният ефект на аторвастатин за намаляване на риска е както следва:


1 Въз основа на разликата в приблизителния процент на събитията, възникващи при медианно проследяване 3,9 години.
ОИМ= остър инфаркт на миокарда ; БКА = байпас на коронарната артерия; КБС = коронарна болест на сърцето; ИМ = инфаркт на миокарда ; ПТКА = перкутанна транслуминална коронарна ангиопластика.

Няма данни за наличието на разлика в ефекта от лечението на пациентите по пол, възраст или изходното ниво на ЬОЬ-С. Благоприятна тенденция се наблюдава по отношение на нивото на смъртността (82 смъртни случая в групата с плацебо срещу 61 смъртни случая в групата с аторвастатин, р = 0,0592).

Повтарящ се инсулт
При изпитването „Профилактика на инсулта чрез агресивно намаляване на нивата на холестерола" Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) е оценен ефектът на аторвастатин 80 mg дневно или плацебо върху инсулта при 4731 пациенти, които са прекарали инсулт или преходно нарушение на мозъчното кръвообращение (ТИА) в рамките на
последните 6 месеца и нямат анамнеза за коронарна болест на сърцето (КБС). Пациентите са  60% от мъжки пол, на възраст 21-92 години (средна възраст 63 години) и със среден LDL на изходно ниво от 133 mg/dL (3,4 mmol/L). Средният LDL-C е 73 mg/dL (1,9 mmol/L) по време на лечение с аторвастатин и 129 mg/dL (3,3 mmol/L) по време на лечение с плацебо. Средното проследяване е 4,9 години.
Аторвастатин 80 mg намалява риска от първичната крайна точка на летален или нелетален инсулт с 15% (HR 0,85; 95% CI, 0,72-1,00; р = 0,05 или 0,84; 95% CI, 0,71-0,99; р = 0,03 след корекция на изходните фактори) в сравнение с плацебо. Смъртността по всякакви причини е 9,1% (216/2365) за аторвастатин в сравнение с 8,9% (211/2366) за плацебо.
При post-hoc анализа, аторвастатин 80 mg намалява честотата на исхемичен инсулт (218/2365, 9,2% срещу 274/2366, 11,6%, р=0,01) и увеличена честотата на хеморагичен инсулт (55/2365, 2,3% срещу 33/2366, 1,4%, р=0,02) в сравнение с плацебо.
Рискът от хеморагичен инсулт се увеличава при пациенти, които са се включили в изпитването с предшестващ хеморагичен инсулт (7/45 за аторвастатин в сравнение с 2/48 за плацебо; HR 4,06; 95% CI, 0,84 - 19,57) и рискът от исхемичен инсулт е сходен между групите (3/45 за аторвастатин в сравнение с 2/48 за плацебо; HR 1,64; 95% CI, 0,27-9,82).
Рискът от хеморагичен инсулт се увеличава при пациенти, които са се включили в изпитването с предшестващ лакунарен инфаркт (20/708 за аторвастатин в сравнение с 4/701 за плацебо; HR 4,.99; 95% CI, 1,71 - 14,61), а рискът от исхемичен инсулт също намалява при тези пациенти (79/708 за аторвастатин в сравнение с 102/701 за плацебо; HR 0,76; 95% CI, 0,57-1,02). Възможно е нетният риск от инсулт да се увеличава при пациенти с прекаран по рано лакунарен инфаркт, които получават аторвастатин 80 mg / ден.
Смъртността по всякакви причини е 15,6% (7/45) за аторвастатин в сравнение с 10,4% (5/48) в подгрупата пациенти с прекаран по-рано хеморагичен инсулт. Смъртността по всякакви причини е 10.9% (77/708) за аторвастатин в сравнение с 9.1% (64/701) за плацебо в подгрупата пациенти с прекаран по-рано лакунарен инфаркт.

5.2 Фармакокинетични свойства

Абсорбция:
Аторвастатин се резорбира бързо след перорален прием; максимални плазмени концентрации (Cmax) се достигат за 1 до 2 часа. Степента на резорбция нараства пропорционално на дозата на аторвастатин. Бионаличността на аторвастатин след перорален прием на аторвастатин филмирани таблетки е 95-99% в сравнение с бионаличността на пероралния разтвор. Абсолютната бионаличност на аторвастатин е приблизително 12%, а системната наличност на инхибиторната активност за HMG-СоА-редуктазата е приблизително 30%. Ниската системна наличност се отдава на пресистемен клирънс в гастроинтестиналната лигавица и/или на т. нар. пресистемен метаболизъм в черния дроб.

Разпределение:
Средният обем на разпределение на аторвастатин е приблизително 381 l. Аторвастатин се свързва с плазмените протеини > 98%.

Метаболизъм:
Аторвастатин се метаболизира от цитохром Р450 ЗА4 до орто- и парахидроксилирани производни и различни бета-окислителни продукти. Освен другите пътища, тези съединения по-нататък се метаболизират чрез глюкурониране. Инхибирането на HMG-CoA редуктазата in vitro от орто- и парахидроксилираните метаболити е еквивалентно на това на аторвастатин. Приблизително 70% от циркулаторната инхибиторна активност върху HMG-CoA редуктазата се дължи на активните метаболити.

Елиминиране:
Аторвастатин се елиминира главно с жлъчката след хепатален и/или екстрахепатален метаболизъм. Обаче, лекарственият продукт не претърпява значителна ентерохепатална рециркулация. Средният плазмен полуживот на елиминиране на аторвастатин при хора е приблизително 14 часа. Полуживотът на инхибиторната активност спрямо  HMG - CoA редуктазата е приблизително 20 до 30 часа, поради участието на активните метаболити.

Специални популации
- Пациенти в старческа възраст:
Плазмените концентрации на аторвастатин и неговите активни метаболити са по-високи при здрави пациенти в старческа възраст, отколкото при млади, но ефектите по отношение на липидите са сравними с тези, наблюдавани при по-млади популации пациенти.

- Деца:
Няма налични фармакокинетични данни за педиатричната популация.

- Пол:
Концентрациите на аторвастатин и неговите активни метаболити при жени се различават от тези при мъже (жени: приблизително 20% по-високи за Cmax и приблизително 10% по-ниски за AUC). Тези различия са без клинично значение, което води до това, че няма клинично значими разлики в ефекта върху липидите сред мъжете и жените.

- Бъбречна недостатъчност:
Бъбречното заболяване не оказва влияние върху плазмените концентрации или ефекта върху липидите на аторвастатин и неговите активни метаболити.

- Чернодробна недостатъчност:
Плазмените концентрации на аторвастатин и неговите активни метаболити са значително повишени (приблизително 16 пъти за Cmax и 11 пъти за AUC) при пациенти с хронична алкохолна чернодробна болест (Child-Pugh В).

5.3 Предклинични данни за безопасност

Аторвастатин не е канцерогенен при плъхове. Максималната прилагана доза е 63 пъти по-голяма от максималната доза при хора (80 mg/ден), изчислена на база mg/kg телесно тегло и 8 до 16 пъти по-голяма на база на стойностите на AUCo.24, определени чрез общата инхибиторна активност. При едно двугодишно проучване с мишки са се увеличили случаите на хепатоцелуларен аденом при мъжките и хепатоцелуларен карцином при женските животни, когато е прилагана максимална доза, а максималната доза е 250 пъти по-висока от максималната доза при хора, изчислена на база mg/kg телесно тегло. Системната експозиция е от 6 до 11 пъти по-висока на базата на AUC 0-24-
Аторвастатин не показва мутагенен или кластогенен потенциал в 4 изследвания in vitro с и без метаболитна активация и в 1 изследване in vivo. В проучвания при животни аторвастатин не оказва влияние върху мъжкия или женския фертилитет при дози до 175 и 225 mg/кг/ден, съответно, и не е тератогенен.

6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1 Списък на помощните вещества

Сърцевина на таблетката:
Манитол
Целулоза, микрокристална
Калциев карбонат
Повидон (тип К-30)
Кроскармелоза натрий
Натриев лаурилсулфат
Силициев диоксид, колоиден безводен
Магнезиев стеарат

Покритие на таблетката:
Хипромелоза
Титанов диоксид Е 171
Макрогол 6000

6.2 Несъвместимости

Неприложимо.

6.3 Срок на годност

2 години

6.4 Специални условия на съхранение

Този лекарствен продукт не изисква специални условия на съхранение

6.5 Данни за опаковката

Блистери (алуминий/алуминий): 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 98, 100, 200 (10 х 20), 500 за всички количества на активното вещество в дозова единица.
Контейнери (HPDE) със защитена от деца капачка (LDPE): 10, 20, 30, 50, 100, 200 за всички количества на активното вещество в дозова единица.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне

Няма специални изисквания.

7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Gedeon Richter Pic.
Gyömröi ut 19-21.
1103 Budapest, Унгария

8. HOMEP(A) HA РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

27.04.2010