КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА/Irbec tabl.300 mg x 14; x 28; x 56; x 98/
1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
Irbec 150 mg таблетка.
Irbec 300 mg таблетка.
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Irbec 150 mg таблетка.
Всяка таблетка съдържа 150 mg ирбесартан (irbesartan).
Irbec 300 mg таблетка.
Всяка таблетка съдържа 300 mg ирбесартан (irbesartan).
Помощни вещества: лактоза 30,8 / 61,5 mg.
За пълния списък на помощните вещества, вижте точка 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА/Irbec tabl.300 mg x 14; x 28; x 56; x 98/
Таблетка.
Irbec 150 mg таблетка са бели, цилиндрични, двойно изпъкнали таблетки с делителна черта от една страна. Таблетката може да бъде разделена на две равни половини.
Irbec 300 mg таблетка са бели, продълговати, двойно изпъкнали таблетки с делителна черта от една страна. Таблетката може да бъде разделена на две равни половини.
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1 Терапевтични показания
- Лечение на есенциална хипертония.
- Лечение на диабетна нефропатия при пациенти с хипертония и диабет тип; 2, като част от терапия с антихипертензивни лекарствени продукти (вж. точка 5.1 >.
4.2 Дозировка и начин на приложение
Обичайната препоръчвана начална и поддържаща доза е 150 mg веднъж дневно, с или без храна. Irbesartan в доза от 150 mg веднъж дневно, обикновено води до по-добьр 24 часов контрол на кръвното налягане, в сравнение със 75 mg. Въпреки това. може да се обмисли започване на лечението със 75 mg, особено при пациенти на хемодиализа или възрастни пациенти над 75 годишна възраст.
При пациенти, при които не е постигнат желания контрол с доза от 150 mg веднъж дневно, дозата на Irbesartan може да бъде повишена до 300 mg, или да бъде добавено друго антихипертензивно средство. В частност, добавянето на диуретик, като хидрохлоротиазид е показало допълнителен ефект към този на Irbesartan (вж. точка 4.5)
При хипертоници с диабет тип 2, лечението трябва да бъде започнато с 150 mg ирбесартан веднъж дневно и титрирано до 300 mg веднъж дневно, като предпочитана поддържаща доза за лечение на бъбречното заболяване. Благоприятният ефект на irbesartan върху бъбреците при пациенти с хипертония и диабет тип 2 е установен с помощта па проучвания, при които ирбесартан е използван като допълнително лечение към други антихипертепзивни средства, при необходимост, за достигане на желаното кръвно налягане (вж. точка 5.1).
Бъбречно увреждане: не е необходима промяна на дозата при пациенти с увредена бъбречна функция. По-ниска начална доза (75 mg) трябва да се има предвид при пациентите, подложени на хемодиализа (вж. точка 4.4).
Намаляване на вътресъдовия обем: Намаляването на вътресъдовия обем и/или загубата на натрий трябва да се коригира преди прилагането на ирбесартан (вж. точка 4.4)
Чернодробно увреждане: не е необходима промяна на дозата три пациенти с леко до умерено чернодробно увреждане. Няма клиничен опит при пациенти с тежко чернодробно увреждане.
Пациенти в напреднала възраст: въпреки необходимостта от обмисляне на започване на лечението със 75 mg при пациенти на възраст над 75 години, обикновено не се налага адаптиране на дозата при пациентите в напреднала възраст.
Педиатрични пациенти: ирбесартан не се препоръчва за употреба при деца и юноши, поради недостатъчно данни по отношение на безопасността и ефикасността (вж. точки 5.1 и 5.2)
4.3 Противопоказания/Irbec tabl.300 mg x 14; x 28; x 56; x 98/
Свръхчувствителност към ирбесартан или към някои от помощните вещества (вж. точка 6.1). Втори и трети триместьр на бременността (вж. точки 4.6). Кърмене (вж. точка 4.6).
4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба
Намален вътресъдов обем: симптоматична хипотония, особено след първата доза може да възникне при пациенти с недостатъчен вътресъдов обем и/или недостиг на натрий в резултат на интензивно диуретично лечение, диета с ограничен прием на сол, диария или повръщане. Тези състояния трябва да бъдат коригирани преди приема на Irbesartan.
Реноваскуларна хипертония: съществува повишен риск от тежка хипотония и бъбречна недостатъчност, в случай, че пациенти с двустранна стеноза на бъбречната артерия или стеноза на единствения функциониращ бъбрек, бъдат лекувани с лекарствени продукти повлияващи ренин-ангиотензин-алдостерон системата. Въпреки, че това не е документирано при Irbesartan, подобен ефект трябва да се очаква и при ангиотензин-II антагонисти.
Бъбречно увреждане и бъбречна трансплантации: в случай, че Irbesartan се прилата при пациенти с нарушена бъбречна функция, се препоръчва периодично проследяване на серумните нива на калий и креатинина. Няма опит с приложението на Irbesartan при пациенти със скорошна бъбречна трансплантация.
Хипертонични пациенти с диабет тип 2 и бъбречно заболяване: ефектите ма ирбесартан върху бъбречните и сърдечно-съдови събития не са еднородни във всички подгрупи, при направен анализ на проучване при пациенти с напреднало бъбречно заболяване. Освен това, има данни за по-малък благоприятен ефект при жените и индивиди ге. които не са от бялата раса (вж. Точка 5.1).
Хиперкалиемия: както при другите лекарствени продукти повлияващи системата ренин-ангиотензин алдостерон, хиперкалиемия може да възникне и по време на течението с irbesartan, особено при наличието на бъбречно увреждане, значителна пpoтеинурия nopади диабетна нефропатия и/или сърдечна недостатъчност. Препоръчва се редовно проследяване на серумния калий при пациентите с риск (вж. точка 4.5).
Литий: не се препоръчва комбинирането на литий и irbesartan (вж точка 4.5)
Аортна стеноза и стеноза на митралнага клапа, обструктивна хипертрофична кардиомиопатия:
както и при останалите вазодилататори, необходимо е повишено внимание при пациентите страдащи от аортна стеноза или стеноза на митралната клапа или обструктивна хипертрофична кардиомиопатия.
Първичен алдостеронизъм: пациентите с първичен алдостеронизъм обикновено не отговарят на антихипертензивни лекарствени продукти, действащи чрез инлибиране на системата ренин- ангиотензин. Ето защо, не се препоръчва употребата на irbesartan.
Общи: пациентите, чийто съдов тонус и бъбречна функция зависят предимно от активността на системата ренин-ангиотензин-алдостерон (напр. пациенти с тежка конгеетивна сърдечна недостатъчност или подлежащо бъбречно заболяване, включително стеноза на бъбречната артерия), лечението с инхибитори на ангиотензин конвертиращия ензим или ангиотензин-ІІ рецепторни антагонисти, повлияващи тази система, са свързани с остра хипотония, азотемия, олигоурия или рядко остра бъбречна недостатъчност. Както при останалите антихипертензивни средства, прекомерното понижение на кръвното налягане при пациентите с исхемична кардиопатия или исхемично сърдечно-съдово заболяване, може да бъде резултат от инфаркт на миокарда или инсулт. Подобно на инхибиторите на ангиотензин конвертиращия ензим, ирбесартан и другите ангиотензинови антагонисти изглежда са по-малко ефективни по отношение на понижаването на кръвното налягане при индивидите от черната раса, в сравнение с останалите, вероятно поради по-широко разпространение на ниско ниво на ренин в хипертоничната популация от черната раса ( вж. точка 5.1)
Педиатрични пациенти: ирбесартан е проучван при педиатрична популация на зъзраст от б до 16 години, но наличните данни са недостатъчни, за да се разшири ) потребата и при деца, до получаването на допълнителни данни (вж. точки 4.8, 5.1 и 5.2).
Бременност: ACE инхибитори / AIIRAs не трябва да се започва по време на бременност. Пациентките, които планират бременност, трябва да преминат на алтернативно антихипертензивно лечение с установен профил на безопасност при употреба по време на бременност, освен ако продължително леченние с AIIRAs е крайно наложително. Когато се установи бременност, лечението с ATIRAs трябва незабавно да се прекрати и ако е подходящо, да се започне алтернативно лечение (вж. точки 4.3 и 4.6).
Този лекарствен продукт съдържа лактоза. Пациенти с редки вродени проблеми като галактозна непоносимост, Lapp лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат този лекарствен продукт.
4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
Диуретици и други антихипертензивни средства: другите антихипертензивни средства може да повишат хипотензивните ефекти на ирбесартан; въпреки това,irbesartan е прилаган безопасно заедно с други антихипертензивни средства, като бета-блокери, дълго-действащи блокери на калциевите канали и тиазидни диуретици. Предшествалото лечение с висока доза диуретици, може да доведе до появата на хиповолемия и риск oт хипертония, при започване на лечението с irbesartan (вж. точка 4.4).
Калиеви добавки и калий-съхраняващи диуретици: въз основа на опита с употребата на други лекарствени продукти, повлияващи ренин-ангиотензиновата система, едновременното приложение с калий-съхраняващи диуретици, калиеви добавки, заместители на солта, съдържащи калий или други лекарствени продукти, които може да повишат серумните нива на калия (напр. хепарин), може да доведе до повишаване на серумния калий, поради което не се препоръчва (вж. точка 4.4).
Литий: докладвано е обратимо повишаване на серумните концентрации на литий и литиева токсичност, при едновременното приложение на литий и инхибигори на ангиотензин конвертиращия ензим. Подобни ефекти при ирбесартан са докладвани много рядко. Ето защо, тази комбинация не се препоръчва (вж. точка 4.4). Ако тази комбинация е доказано необходима, то се препоръчва внимателно проследяване на серумните нива на лития.
Нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС): при едновременната употреба на ангиотензин-ІІ антагонисти и нестероидни противовъзпалителни средства (като селективни СОХ-2 инхибитори, ацетилсалицилова киселина (> 3 g/дневно) и неселективни НСПС), може да настъпи намаляване на антихипертензивния ефект.
Подобно на ACE инхибиторите, едновременното приложение на ангиотензин-ІІ антагонисти и нестероидни противовъзпалителни средства може да доведе до повишаване на риска от влошаване на бъбречната функция, включително възможността за появата на остра бъбречна недостатъчност, повишение на серумния калий, особено при пациенти с предшестващо увреждане на бъбречната функция. Комбинирането трябва да става с повишено внимание, особено при пациентите в напреднала възраст. Пациентите трябва да бъдат съответно хидратирани, като е необходимо проследяване на бъбречната функция след започване на комбинираното лечение и периодично след това.
Допълнителна информация относно взаимодействията на ирбесартан: при клинични проучвания, фармакокинетиката на ирбесартан не е повлияна от хидрохлоротиазид. Ирбесартан се метаболизира основно с помощта на CYP2C9 и a по-малка степен чрез глюкурониране. Не са наблюдавани значими фармакокинетични и фармакодинамични взаимодействия при едновременното приложение на ирбесартан с варфарин, лекарственият продукт се метаболизира с помощта на CYP2C9. Ефектите на индукторите на СYP2С9 като, Рифампицин върху фармакокинетиката на ирбесартан, не са проучени. Фармакокинетиката на дигоксин не се променя при едновременно приложение с ирбесартан.
4.6 Бременност и кърмене
Епидемиологичните данни относно риска от тератогенност след експозиция на ACE инхибитори по време на първия триместьр на бременността не са убедителии. Все пак леко увеличение на риска не може да бъде изключено. Докато няма контролирани епидемиологични данни относно риска от употреба на ангиотензин II рецепторни антагонисти (AІІRAs), подобни рискове могат да съществуват и при този клас лекарства. Ако продължителното (AІІRAs) лечение не е крайно наложително, пациентките, които планират бременност, трябва да преминат на алтернативно антихипертензивно лечение, с установен профил на безопасност при употреба по време на бременност. Когато се установи бременност, лечението с AІІRAs трябва незабавно да се прекрати и ако е подходящо, да се започне алтернативно лечение. Известно е, че експозицията на AІІRAs по време на втори и трети триместьр индуцира фетотоксичност при хора (намалена бъбречна функция, олигохидрамнион, забавена осификация на черепа) и неонатална токсичност (бъбречна недостатъчност, хипотония, хиперкалиемия). (вж. точка 5.3 "предклинични данни за безопасност"). В случай, че AІІRAs са прилагани през втория триместьр на бременността, препоръчва се ехографско изследване на бъбречната функция и черепа. Новородените, чиито майки са приемали AІІRAs, трябва строго да се наблюдават за хипотония (вж също точки 4.3 и 4.4).
4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Не са провеждани проучвания за ефектите върху способността за шофиране и работа с машини. Въз основа на фармакодинамичните свойства, не се очаква ирбесартан да повлияе тези способности. В случай на шофиране или работа с машини, трябва да се има предвид възможността за поява на замаяност или отпадналост, по време на лечението.
4.8 Нежелани лекарствени реакции/Irbec tabl.300 mg x 14; x 28; x 56; x 98/
Честотата на представените по-долу нежеланите реакции е определена как.д следва: много чести (> 1/10); чести (> 1/100, < 1/10); нечести (> 1/1 000, < 1/100); редки (> 1/10 000, < 1/1 000); много редки (< 1/10 000), не са известни (не може да бъде направена оценка от наличните данни). При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тежестта.
Хипертония: При плацебо-контролирани изпитвания при пациенти е хипертония, общата честота на нежеланите събития не е била различна при групата на ирбесартан (56,2%) и плацебо групата (56,5%). Преустановяване поради появата на клинични или лабораторни нежелани събития е наблюдавано по-рядко при пациенти, лекувани с ирбесартан (3,3%) отколкото при пациенти на плацебо (4,5%). Честотата на нежеланите събития не е била свързана с дозата (в препоръчваната схема на дозиране), пола. възрастта, расата или продължителността на лечението.
Следващата таблица представя нежеланите лекарствени реакции, докладвани при плацебо-контролирани изпитвания, при които 1 965 пациенти с хипертония са получавали ирбесартан.
Нарушения на нервната система:
Чести: замаяност
Сърдечни нарушения:
Нечести: тахикардия
Съдови нарушения :
Нечести: зачервяване
Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения:
Нечести: кашлица
Стомашно-чревни нарушения:
Чести: гадене/повръщане
Нечести: диария, диспепсия/киселини
Нарушения на възпроизводителната система и гърдата:
Нечести: сексуална дисфункция
Обши нарушения и ефекти на мястото на приложение:
Чести: умора
Нечести: болка в областта на гръдния кош
Изследвания:
Чести: значително повишение на плазмената креатин киназа е наблюдавано често (1,7%) при лекуваните с ирбесартан пациенти. Нито един от тези случаи не е бил свързан с клинично проявени мускулноскелегнл събития
Артериална хипертония и диабет тип 2 с диабетна нефропатия:
Освен нежеланите реакции, споменати под "хипертония", при 0,5 % от диабетно болните (т.е. нечесто, с хипертония, микроалбуминурия и нормална бъбречна функция се сьоощава sa ортостатично замайване и ортостатична хипотония.
При диабетно болни с високо кръвно налягане, хронична бъбречна недостатъчност и явна протеинурия, се съобщава за следните нежелани реакции при > 2% от пациентите и в по-голяма степен от пациентите, приемащи плацебо:
Нарушения на нервната система:
Чести: световъртеж в изправено положение
Съдови нарушения:
Чести: ортостатична хипотония
Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан:
Чести: мускулно-скелетна болка
Изследвания:
Хиперкалиемия* се наблюдава по-често при пациентите с диабет, лекувани с ирбесартан, в сравнение с плацебо. При пациенти с диабет и хипертония с микроалбуминурия и нормална бъбречна функция, хиперкалиемия (> 5,5 mEq/L) се наблюдава при 29,4% от пациентите от групата на ирбесартан 300 mg и при 22% от пациентите от групата на плацебо. При пациенти с диабет и хипертония с хронична бъбречна недостатъчност и изявена протеинурия, хиперкалиемия (> 5,5 mEq/L) се наблюдава при 46,3% от пациентите от групата на ирбесартан и при ,3% от пациентите от групата на плацебо. Намаляване на хемоглобина, без клинична значимост, е наблюдавано при 1,7% от пациентите (най-често с хипертония и диабетно бъбречно заболяване в напреднал стадий), лекувани с ирбесартан.
По време на пост-маркетинговия период са наблюдавани следните допълнителни нежелани реакции; те са получени от спонтанни съобщения, поради което честотата на тези нежелани реакции не е известна .
Нарушения на имунната система:
Подобно на другите ангиотензин II рецепторни антагонисти, се съоищава за редки случаи на реакции на свръхчувствителност, като обрив, уртикария и ангиоедем.
Нарушения на метаболизма и храненето: Хиперкалиемия
Нарушения на нервната система: Главоболие
Нарушения на ухото и лабиринта: Шум в ушите
Стомашно-чревни нарушения: Нарушения във вкуса
Хепато-билиарни нарушения:
Хепатит, нарушена чернодробна функция
Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан
Артралгия, миалгия (в някои случаи съпроводена с повишени плазмени нива на креашп киназата), мускулни крампи
Нарушения на бъбреците и пикочните пътища:
Нарушена бъбречна функция, включително случаи на бъбречда недостатъчност при пациентите с риск (вж. точка 4.4)
Нарушения на кожата и подкожната тъкан: Левкоцитокластен васкулит
Педиатрични пациенти: в рандомизирано проучване при 318 деца и юноши с хипертония на възраст от 6 до 16 години, са наблюдавани следните нежелани събития, по време на 3-седмичната двойно-сляпа фаза: главоболие (7,9%), хипотония (2,2%), замаяност (1,9%), кашлица (0,9%). По време на -седмичния отворен период на това проучване, най-често наблюдаваните лабораторни нарушения са били повишение на креатииина (6,5%) и повишение на стойностите на СК при 2% от децата, приемащи лечението.
4.9 Предозиране
Опитът при възрастни, експозирани на дози до 900 mg /дневно за 8 седмици не е показал наличието на токсичност. Най-вероятните прояви при предозиране са очаква да бъдат хипотония и тахикардия; възможна е и появата на брадикардия при предозиране. Няма специфична информация по отношение на лечението при предозиране с irbesartan. Пациентът трябва да бъде внимателно проследяван, като лечението трябва да бъде симптоматично и поддържащо. Препоръчва се предизвикването на повръщане и/или стомашна промивка. Активният въглен може да бъде полезен при лечение на предозирането. Ирбесартан не се отделя чрез хемодиализа.
5.ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
5.1 Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група: Ангиотензин-ІІ антагонисти, самостоятелно. АТС код: С09С А04.
Ирбесартан е мощен, перорален, селективен ангиотензин-ІІ рецепторен (тип ATi) антагонист.
Механизъм на действие: Очаква се блокиране на цялостното действие на ангиотензин-ІІ, медиирано от AT1 рецептора, независимо от източника или пътя на синтез на ангиотензин-ІІ. Селективният антагонизъм спрямо ангиотензин-ІІ (ATI) рецепторите води до повишаване на плазмените нива на ренин и ангиотензин-ІІ и понижаване на плазмената концентрация на алдостерон. Серумните нива на калий не се променят значително, при самостоятелното приложение на ирбесартан в терапевтични дози. Ирбесартан не инхибира ACI (киназа-ІІ), ензим, който генерира ангиотензин и също разгражда брадикинина до неактивни метаболити. Ирбесартан не изисква метаболитно активиране за проявяване на своето действие.
Клинична ефикасност:
Хипертония
Ирбесартан понижава кръвното налягане при минимална промян.. на сърдечната честота. Понижаването на кръвното налягане е доза-зависимо при еднократен дневен прием с тенденция към достигане на плато при дози над 300 mg. Дози от 150-300 mg веднъж дневно, понижават кръвното налягане в легнало или изправено положение (в продължение на 24 часа от приема) със средно 8-13/5-8 mm Hg (систолно/диастолно) повече, в сравнение с плацебо. Максимално понижение на кръвното налягане се достига в рамките на 3-6 часа след приема, като антихипертензивното действие продължава най-малко 24 часа. На 24-ия час понижението на кръвното налягане е 60-70% от съответният максимален отговор по отношение на дисистолното и ситолното налягане, при употреба в препоръчваната доза. Еднократния дневен прием на 150 mg води до най-ниска стойност и среден 24 часов отговор, подобни на тези при приложение на същата доза, разделена на два отделни приема. Понижаващия кръвното налягане ефект на irbesartan се проявява в рамките на 1-2 седмици, като максимален ефект настъпва 4-6 седмици след началото на лечението. Антихипертензивните ефекти се запазват при продължително лечение. След преустановяване на лечението, кръвното налягане постепенно се връща към предишните си стойности. Не е наблюдавана т.н. „ребаунд" хипертония.
Понижаващите кръвното налягане ефекти на ирбесартан и тиазидните дпуретици са адитивни. При пациенти, при които не е постигнат контрол при самостоятелното приложение на ирбесартан, добавянето на ниска доза хидрохлоротиазид (12,5mg) към еднократния прием на ирбесартан, води до допълнително понижение на кръвното налягане от порядъка на 7-10/3-6 mm Hg (систолно/диастолно), спрямо плацебо.
продукти, повлияващи системата ренин-ангиотензин, хипертоничните пациенти от черната раса се повлияват значително по-слабо при монотерапия с ирбесартан. При приложението на ирбесартан заедно с ниска доза хидрохлоротиазид (напр. 12,5 mg дневно), антихипертензивният отговор при пациентите от черната раса е подобен на този постигнат при пациентите от бялата раса.
Не са наблюдавани клинично значими ефекти върху серумната концентрация на пикочната киселина или отделянето на пикочната киселина с урината.
Понижението на кръвното налягане при доза на ирбесартан 0,5 mg/kg (ниска), 1,5 mg/kg (средна) и 4,5 mg/kg (висока) е проучено при 318 деца и юноши на възраст от 6 до 16 гoдини с хипертония или с риск от хиретония (диабет, фамилна анамнеза за хипертония),за период от 3 седмици. В края на 3-седмичния период, средното понижението спрямо изходното при първичната променлива на ефикасността, най-ниската стойност на систолното кръвно налягане в седнало положение (SeSBP), е било 11,7 mmHg (ниска доза), 9,3 mmHg (средна доза), 13,2 mmHg (висока доза). Не е установена значима разлика между тези дози. Средната промяна спрямо най-ниските стойности на диастолното кръвно налягане в седнало положение (SeDBP) е както следва: 3,8 mmHg (ниска доза), 3,2 mmHg (средна доза), 5,6 mmHg (висока доза). През следващите две седмици, през които пациентите са рандомизирани отново да приемат или активен лекарствен продукт или плацебо, при пациентите от групата на плацебо е наблюдавано повишение от порядъка на 2,4 и 2,0 mmHg за SeSBP и SeDBP, в сравнение с промяна от +0,1 и - 0,3 mmHg, съответно при всички дози ирбесартан (вж. точка 4.2).
Хипертония и диабетна нефропатия при диабет тип 2
Проучването "Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial (1DNT)" показва че ирбесартан намалява прогресирането на нефропатията при пациентите с хронична бъбречна недостатъчност и значима протеинурия. IDNT е двойно-сляпо, контролирано проучване върху заболеваемостта и смъртността, сравняващо irbesartan, амлодипин и плацебо. При 1 715 пациенти с хипертония и диабет тип 2, протеинурия > 900 mg/дневно и серумен креатинин 1,0-3,0 mg/dl, е оценен дългосрочният ефект (средно 2,6 години) на irbesartan вьрху прогресирането на бъбречното заболяване и всички случаи на смърт. Пациентите са титрирани от 75 mg като начална доза до 300 mg като поддържаща доза irbesartan, от 2,5 mg до 10 mg амлодипин или плацебо, в зависимост от поносимостта. Пациентите от всички терапевтични групи, са получавали от 2 до 4 антихипертензивни средства (напр., диуретици, бета блокери, алфа блокери, за постигане на желаното кръвно налягане от < 135/85 mmHg или 10 mmHg понижение на систолното налягане, спрямо изходните стойности > 160 mmHg. При 60% от пациентите от групата на плацебо, тези стойности на кръвното налягане са постигнати, като тези резултати са съответно 76% и 78% при групата на ирбесартан и амлодипин. Ирбесартан значително редуцира относителния риск при първичната комбинирана крайна точка от удвояване на серумния креатинин, крайна степен на бъбречна недостатъчност или обща смъртност. Приблизително 33% от пациентите от групата на ирбесартан постигат първичната комбинирана крайна точка по отношение на бъбречното заболяване, в сравнение с 39% и 41% при плацебо групата и групата на амлодипин /20% редукция на относителния риск спрямо плацебо (р = 0,024) и 23% понижение на относителния риск спрямо амлодипин (р=0,006)/. При анализ на отделните компоненти на първичната крайнd точка, нe е наблюдаван ефект върху всички случаи със смъртен изход, за разлика от наблюдаваната редукция на случаите с крайна бъбречна недостатъчност и значителна редукция на случаите е удвояване на серумния креатинин
Направена е и оценка на ефекта от лечението в отделните подгрупи групирани според пола,расата, възрастта, продължителността на диабета, изходните стойности на кръвното налягане, серумния креатинин и степента на отделяне на албумин. При подгрупите на жените и пациентите от черната раса, които са представлявали съответно 32% и 26% от общата популация, не е наблюдаван благоприятен ефект върху бъбреците въпреки, че интервала на доверителност не го изключва. По отношение на вторичната крайна точка, включваща фатални и нефатални сърдечно-съдови събития, не е наблюдавана разлика между трите групи на общата популация въпреки, че е наблюдавано повишаване честотата на нефатален инфаркт на миокарда при жените и намаляване честотата на нефатален инфаркт па миокарда при мъжете в групата на ирбесартан, спрямо групата на плацебо. Едно повишаване честотата на нефатален инфаркт на миокарда и инсулт, е наблюдавано при жените от групата на ирбесартан, спрямо тези от групата на амлодипин, докато случаите на хоспитализация в резултат на сърдечна недостатъчност са намалели за цялата популация. Въпреки това, не е намерено точно обяснение на тези резултати при жените.
Проучването "Effects of Irbesartan on Microalbuminuria in Hypertensive Fat.ents with type 2 Diabetes Mellitus (IRMA 2)" показва, че ирбесартан 300 mg забавя прогресирането на значимата протеинурия при пациенти с микроалбуминурия. IRMA 2 е плацебо-контролирано, двойно сляпо проучване върху заболеваемостта при 590 пациента с диабет тип 2, микроалбуминурия (30-300 mg/day) и нормална бъбречна функция (серумен креагинин < 1,5 mg/dl при мъжете и < 1,1 mg/dl при жените). Проучването оценява дългосрочните ефекти на (2 години) на irbesartan върху прогресията до клинично значима протеинурия (степен на отделяне на албумин в урината (UAER) > 300 mg/дневно и повишение на UAER е най-малко 30% спрямо изходните стойности). Предварително определената цел по отношение на кръвното налягане е < 135/85 mmHg. Допълнителни антихипертензивни средства (с изключение на ACE инхибитори, ангиотензин II рецепторни антагонисти и дихидропиридинови калциеви блокери) са добавяни, при необходимост, за подпомагане постигането на предварително определеното желано кръвно налягане. Докато при всички групи пациенти на лечение са постигнати сходни стойности на кръвното налягане, при по-малко пациенти от групата на ирбесартан 300 mg (5,2%>), в сравнение с плацебо (14,9%) или групата на ирбесартан 150 mg (9,7%) е постигната крайната точка по отношение на клинично значимата протеинурия, показвайки 70% редукция на относителния рнск спрямо плацебо (р = 0,0004), при по-високата доза. Съпътстващо подобрение на скоростта на гломерулна филтрация (GFR) не е наблюдавано през първите три месеца от лечението. Забавяне на прогресията до клинично значима протеинурия е наблюдавано най-рано на (третия месец и е продължило повече от 2 години. Регресия до нормоалбуминурия (< 30 mg/дневно) е наблюдавана по-често при групата на irbesartan 300 mg (34%>), с равнение с групата на плацебо (21%).
5.2 Фармакокинетични свойства
След перорално приложение, ирбесартан се абсорбира добре: проучванията върху абсолютната бионаличност показват стойности от порядъка на 60-80%. Едновременния прием на храна не променя значително бионаличността на ирбесартан. Свързването с плазмените протеини е около 96%, като свързването с компонентите на кръвните клетки е незначително. Обемът на разпределение е 53 - 93 литра. След перорално или интравенозно приложение на 14С ирбесартан, 80-85% от плазмената радиоактивност се дьлжи на непроменения ирбесартан. Ирбесартан се метаболизира в черния дроб чрез конкюгиране и окисление. Основният циркулиращ метаболит е ирбесартан глюкуронид (около 6%). In viiro проучванията показват, че ирбесартан се окислява основно с помощта на цитохром Р450 ензима CYP2C9; изоензима CYP3A4 има пренебрежимо малък ефект
Ирбесартан показва линейна и пропорционална на дозата фармакокинетика в дозов обхват от 10 до 600 mg. При перорално приложение на доза превишаваща 600 mg (два пъти по-висока от максималната препоръчвана доза) е наблюдавана по-малка от пропорционалната абсорбция; механизма на това не е известен. Пикови плазмени концентрации се достигат !,5 - 2 часа след приема. Тоталният телесен и ренален клирънс е съответно 157 - 176 и 3 - 3. ,5 ml/min. Терминалният елиминационен полуживот на ирбесартан e 10 - 15 часа . Стационарни плазмени концентрации се постигат в рамките на 3 дни след започване на лечението при режим на еднократен дневен прием. При многократно приложение на дози, приемани веднъж дневно е наблюдавано ограничено акумулиране на ирбесартан (<- 20%). А проучване, са наблюдавани в известна степен по-високи плазмени концентрации на ирбесартан при жени с хипертония. Въпреки това, не са наблюдавани различия по отношение на елиминационния полуживот и акумулирането на ирбесартан. Не е необходимо адаптиране на дозата при пациентите от женски пол. Стойностите на AUC и Сmax на ирбесартан, също са по-високи в известна степен при пациентите в напреднала възраст.
Ирбесартан и неговите метаболите се елиминират както чрез жлъчката, така и чрез бъбреците. След перорално или интравенозно приложение на 14С ирбесартан, около 20% от радиоактивността се установява в урината, а останалата във фекалните. По-малко от 2% от дозата се отделя в урината като непроменен ирбесартан.
Фармакокинетиката на ирбесартан е оценена при 23 деца с хипертония след еднократно или многократно приложение на ирбесартан (2 mg/kg) до максимална дневна доза 150 mg, за четири седмици. От тези 23 деца, 21 са били годни за сравняване на фармакокинетиката с тази на възрастните (12 деца на възраст над 12 години, девет деца на възраст мзжду 6 и 12 години). Резултатите показват, че Cmax, AUC и скоростта на отделяне са сравними е тези наблюдавани при възрастни, приемащи 150 mg ирбесартан дневно. Ограничено акумулиране на ирбесартан (18%) в плазмата е наблюдавано при многократно приложение на дози, приемани веднъж дневно.
Бъбречно увреждане: при пациентите с бъбречно увреждане или такива на хемодиализа, фармакокинетичните параметри на ирбесартан не са променени значително Ирбесартан не се отделя с помощта на хемодиализа.
Чернодробно увреждане: при пациентите с лека до умерена цироза, фармакокинетичните параметри на ирбесартан не са променени значително. Не са провеждани проучвания при пациенти с тежко чернодробно увреждане.
5.3 Предклинични данни за безопасност
Няма данни за абнормна системна токсичност или токсичност по отношение на таргетните органи, при прием на определените в клиничната практика дози. По време на неклиничните проучвания върху безопасността, приемът на високи дози ирбесартан (> 250 mg/kg/дневно при плъхове и > 100 mg/kg/дневно при маймуни от рода макак) е довел до понижение на параметрите, свързани с червените кръвни клетки (еритроцити, хемоглобин, хематокрит). При много високи дози (> 500 mg/kg/дневно) дегенеративни промени в бъбреците (като интерстициален нефрит, разширение на тубулите, базофилни тубули, повишаване на плазмените концентрации на уреята и креатинина) са причинени от ирбесартан при плъхове и маймуни от рода макак, като тези промени са определени като вторични, в резултат на хипотензивните ефекти на лекарствения продукт, водещи до понижена бъбречна перфузия. Освен това, ирбесартан води до хиперплазия/хипертрофия на юкстрагломеруларните клетки (при плъхове, при > 90 mg/kg/дневно и при маймуни от рода макак, при > 10 mg/kg/дневно). Всички тези промени, са определени като резултат от фармакологичното действие на ирбесартан. В терапевтични дози, приложението на ирбесартан при хора, изглежда не води до значима хиперплазия/хипертрофия на юкстрагломеруларните клетки.
Няма данни за наличието на мутагенен, кластогенен или карциноген и ефект.
Проучванията при животни с ирбесартан, показват преходни токсични ефекти и увеличение на бъбречното легенче, хидроуретер или подкожен оток) при фетуси на плъхове, които преминават след раждането. При зайци, аборт или ранна резорбция са наблюдавани при дози, водещи до значителна токсичност за майката, включително смърт. Не са наблюдавани тератогенни ефекти при плъхове или зайци.
6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ
6.1 Списък на помощните вещества
Микрокристална целулоза (Е460)
Кроскармелоза натрий (Е468)
Лактоза монохидрат
Магнезиев стеарат (Е572)
Силициев диоксид, колоиден безводен (Е551)
царевично нишесте
Повидон К-29/32 (Е-1201)
Хидрогинирано рициново масло
6.2 Несъвместимости
Не е приложимо.
6.3 Срок на годност
3 години.
6.4 Специални условия на съхранение
Този лекарствен продукт не изисква специални условия на съхранение. Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина.
6.5 Данни за опаковката
Бял, непрозрачен PVC-PVDC/алуминиев блистер: Големина на опаковката: 14. 28, 56 и 98 таблетки.
Не всички видове опаковки може да бъдат пуснати в продажба.
6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне или работа
Няма специални изисквания.
7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
Нео Балканика ЕООД Ул. „Земляне" № 35 София 1618
8. НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ /ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕН ИЕТО ЗА УПОТРЕБА
10.ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА
Ноември 2009
