Кратка характеристика на продукта/Hexalen caps. 50 mg - 4 x 10; 6 x 10; 8 x 10/
1. Име на лекарственото средство
HEXALEN (Altretamine) Capsules, 50 mg
ХЕКСАЛЕН (Алтретамин) капсули, 50 мг
2. Количествен и качествен състав
| Активна съставка | Единици и /или % във формулата % тегло/тегло |
мг/капсула |
| Алтретамин | 19.6 | 50.0 |
3. Лекарствена форма/Hexalen caps. 50 mg - 4 x 10; 6 x 10; 8 x 10/
Светли, прозрачни капсули, съдържащи 50 мг алтретамин за орално приложение.
4. Клинични данни
4.1 Терапевтични показания
Хексаленът е показан за лечение на напредналия овариален карцином, като терапия от втора линия при пациенти, при които други видове лечение са се провалили.
4. 2 Дозировка и начин на приложение
Хексаленът се прилага орално.
Дозите се изчисляват, базирайки се на големината на телесната повърхност.
Хексаленът трябва да се прилага само като самостоятелно средство в продължение на 14 последователни дни в рамките на един 28 дневен цикъл, при доза 0мг/м2/на ден. Общата дневна доза трябва да бъде закръглена на най-близките 50 мг и може да бъде разделена на 4 отделни орални дози, приети след хранене, както и вечер преди лягане. Хексаленът трябва да бъде приложен в рамките на 12 цикъла по гореописания начин, или докато болестта напредва, или до появата на неприемлива токсичност. За лозовите модификаци, моля вижте раздел 4.8, както и Physician's Prescribing Information.
Увредена бъбречна функция
Не са провеждани изследвания при пациенти с увредена бъбречна функция.
Увредена чернодробна Функция
Няма изследвания на метаболизма или фармакокинетиката на хексален при пациенти с данни за заболяване на черния дроб.
Промените в дозировката при хора с напреднала възраст трябва да се базират повече на правилата за токсичност при възрастни, описани в раздел 4.8, отколкото на възрастта.
4.3 Противопоказания/Hexalen caps. 50 mg - 4 x 10; 6 x 10; 8 x 10/
Хексален е противопоказан при пациенти, които показват свръхчувствителност към него. Хексален не трябва да бъде използван при пациенти с предварително съществуващо потискане на костния мозък или тежка неврологична токсичност. Той е противопоказан по време на бременност, което се дължи на ембриотоксичнпте и тератогенни възможни ефекти на хексалеиа (виж 4.6).
4.4 Специални противопоказания, специални предупреждения и предпазни мерки
Хексаленът трябва да бъде прилаган само под ръководството на лекар, който има опит в използването на антш-хеогшастични средства.
Кръвната картина на периферната кръв трябва да бъде проследявана поне веднъж месечно, преди започването на всеки нов курс с хексален и когато съществуват клинични индикации.
Поради възможност от възникване на свързана с употребата на хексален невротоксичност, трябва да се провежда регулярно неврологично изследване по време на приложението на хексален.
Едновременното приложение на хексален и ангидепресаьгги от моноаминооксидазните инхибитори (МАОИ) и на трицикяични антндепресанти, може да предизвика тежка ортостатична хипотония.
Карциногенните възможни ефекти на хексален не са изследвани при животни, но за лекарства с подобни механизми на действие има съобщения, че са карциногенни. Хексален е бил слабо мутагенен при тестиране върху щам ТА 100 на Salmonella typhimurium. При продължително прилагане на високи дози, хексаленът въздейства неблагоприятно върху фертилността при мъжки плъхове.
4.5 Лекарствени и други взаимодействия
Едновременно прилагане на хексален и антидепресанти от MAO инхибиторзгге или тришклични средства, може да причини тежка ортостатична xпототония. циметидин, един инхибитор на микрозомалния лекарствен метаболизъм, повишава полуживота и токсичността на алтретамниа върху модел на плъх.
Данните ог едно рандомизирано изпитание на хексален и цисплатина плюс или минус пиридоксин при овариален карцином показват, че ггиридоксинът сигнифнкат но намалява токсичността, но въздейства неблагоприятно върху продължителността на отговора. Тези данни предполагат, че пиридоксин не трябва да бъде прилаган заедно с хексален.
4.6 Използване по време на бременност и кърмене
Няма налични данни за използване на хексален при бременност у жени .
Доказаное, че хексаленът е ембриотоксичен и тератогенен у плъхове и зайци. Поради ембрйотоксичните и тератогенните си възможни ефекти хексаленът е противопоказан по време на бременност. Жени в детеродна възраст и със запазени детеродни възможности трябва да бъдат съветвани да избягват забременяване по време на лечение с хексален.
Не се знае дали алтретаминът се екскретира в човешкото мляко. Тъй като има възможност за упражняване на токсичен ефект вторично върху деца които приемат кърма, вследствие на лечението с хсксален на майката кърмачка, препоръчва се прекъсване на кърменето, ако майката се лекува с хексален.
4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Няма ограничения за шофиране и за работа с машини, ако пациентът не развие неврологична токсичност. Неврологична токсичност, манифестирана главно като периферни невропатии, може да потисне способността на пациента за компетентно шофиране или работа с машини.
4.8 Нежелани лекарствени реакции/Hexalen caps. 50 mg - 4 x 10; 6 x 10; 8 x 10/
Употребата на хексален трябва да бъде временно прекъсната (за 14 дни или за по-дълго) и впоследствие възобновена при доза 200мг/м2/на ден при всяка oi следващите ситуации:
1. Гастроинтестинална непоносимост, неповлияваща се от симптомаптичните мерки.
Гадене и повръщане от лека степен са били наблюдавани при 33% от пациентите. Препоръчва се използването на профилактични антиеметици.
Приблизително 15% от пациентите могат да се нуждаят от прекъсване на лечението или намаляване на дозата и 5-10% от пациентите могат да се нуждаят от спиране на лечението с хексален поради гадене и повръщане.
===2. Миелосупресия се очертава когато иеутрофилите са <2 х 109/л или тромбоцитите са <100 х 109/л.
Миелосупресията е дозово свързана с приложението на хексален. При препоръчаната доза и при тази схема хексаленът не трябва да причинява значителна миелосупресия.
Трябва да се откажем от даването на хексален докато още неутрофилитс са > 2 х 109/л и тромбоцитите са > 100 х 109/л преди рестартиране на лечението с редуцирана доза. Ако при редуцираната доза неутрофилите са <1х 109/л илп тромбоцитите са <50 х 109/л. хексаленът трябва да бъде спрян за неопределено време.
При приблизително 5% от пациентите може да се наложи прекъсване или намаление на дозата, наложено от неутропения, която се очертава при <2 х 109/л. По-малко от 1% от пациентите са имали неутропения по-ниска от <1 х 109/л след редукция на дозата. При тези пациенти терапията с хексален е била прекъсната.
При приблизително 9% от пациентите може да се наложи прекъсване или редуциране на дозата, наложено от появата на тромбоцитопения, която се очертава когато тромбоцитите са <100 х 109/л. По-малко от З% от пациентите са имали тромбоцитопения по-долу от <50 х 109/л след редукция на дозата. При тези пациенти терапията с хексален е била прекъсната.
3. Прогресивна невротоксичност по време на терапията
При приблизително 10% от паицентите може да се наложи прекъсване или намаляване на дозата. Невротокстпюстта е дозово завииша, а също така зависи и от времето. Ако неврологичните симптоми не се стабилизират и прогресирането им продължава при схема с намалена- дозировка, хексаленът трябва да бъде спрял за неопределено време.
Описана е периферна невропатия и появата на симптоми от страна на централната нервна система (лошо настроение, разстройства на съзнанието, атаксия, замаяност, световъртеж). Неврологичната токигчност може да бъде реверзиблена и да настъпи възстановяване след прекъсване на терапията.
При по-малко от 5% от пациентите се налага терапията с хексален да бъде прекъсната.
4. Бъбречна токсичност, очертана при серумни креатининови нива > 1.6 мг/дл
При 7% от пащгентите с повишени серумни нива на креатинина (1.6 - 3.75 мг/дл) се е наложило прекъсване или намаление на дозата.
Приемането на хексален трябва да бъде прекъснато за неопределено време ако реиалната токсичност (серумни креатинови нива >1.6мг/дл ) се появи отново при лечебна схема с редуцирана дозировка и приемането на известни нефротоксичнн агенти като напр. нефротоксични антибиотици, е било предварително прекратено.
След прекъсването или намаляването на дозата при по-малко от 1% от пациентите се е налагало да се прекъсне терапията с хексален поради развитието на бъбречна токсичност.
Други рядко явяващи се токсични прояви включват чернодробна токсичност, кожен раш, сърбеж и алопецня; всички те са били докладвани при <1% от лекуваните пациенти. По-малко от 1% от пациентите са имаш лека до умерена анемия (хемоглобин 8-10 г/дл) и по-малко, а 1% са имали тежка анемия (хемоглобин 6.5-7.9 г/дл).
4.9 Предозиране
Няма налични данни за предозиране. Най-вероятната реакция би могла да бъде тежко гадене и повръщане и миелосупресия.
В случай на предозиране, пациентът трябва да бъде наблюдаван грижливо и щом се появя; симптоми на температура и възникне инфекция, да бъде лекуван според общоприетите правила.
5. Фармакологични данни
5.1 Фармакодинамични свойства
Точният механизъм чрез който хексаленът упражнява своя цитотоксичен ефект е непознат, въпреки че са били изучени множество теоретични възможности. Структурно хексаленът прилича на алкилиращия агент триметиленмеламин , но въпреки това. ин витро тестовете за алкилираща алкилираща активност на хексалена и неговите метаболити са били негативни. За да се прояви цитотоксичността, на препарата алтретамин, той трябва да се метаболизира. Синтетични монохидрокси метилмеламини и продукти на алтретаминовия метаболизъм, ин витро и ин виво, могат да формират комплекси с тъкании макро молекули, които притеглят към себе си ковалентно, включително с ДНК. но връзката на тези реакции с антитуморната активност на алтретамина остава неизяснена.
5.2 Фармакокинетични свойства
Данните от възстановяването ("рекъвъри") в урината, както и данните от бионаличността показват, че хексаленът се абсорбира добре след орално приложение у хора, но претърпява бързо и екстензивно деметилиране в черния дроб, предизвикващо промени в нивата на хексалена в плазмата.
След орално приложение в дози 120-300 мг/м2, пиковите плазмени нива (измерени посредством газхроматографско изследване), вариращи от 0.2 до 20.8 мкг/мл, са били достигнати между 0.5 и 3 часа. Полуживотът на ß-фазата на елиминиране се движи в границите от 4.7 до 10.2 часа. Не е имало плазмено акумулиране на 14С-радиоактивно белязан хексаметилмеламин след ежедневно лечение в течение на 14 до 21 дни.
5.3 Предклинични данни за безопасност
След интраперитонеално въвеждане на 14С-белязан в ринга алтретамин на мишки, тъканното разпределение във всички органи е било бързо, достигаща! своя максимум на 30-тата минута. Екскреторните органи (чер дроб и бъбреци) и тънките черва са показали висока концентрация " на радиоактивност, докато в Други органи, включително в мозъка, са били намерени относително ниски концентрации. Карциногенният потенциал на хексалена не е изследван у животни, но за лекарства с подобен механизъм на действие има доказателства, че са карциногенни. Хексаленът. е бил със слабо мутагенно действие при тестуване върху щам ТА 100 на Salmonella typhimurium. Приложен на женски плъхове 14 дни преди размножаване през гестационния период, не е имал нежелан лекарствен ефект' върху фертилността, но намалил постнаталната преживяемост при 120мг/м2/ден и е бил ембриотоксичен при 240 мг/м2/ден. Приложението на 120мг/м2/ден хексален на мъжки плъхове в течение на 60 дни преди чифтосването с женски плъхове, причинило атрофия на тестисите, намалена фертилност и един възможен доминантен летален мутагенен ефект. Мъжки плъхове, третирани с хексален 450мг/м2/ден в течение на 10 дни, имали намалена сперматогенеза, атрофия на тестисите, на семенните везикули и на вентралната простата.
Третирането на мъжки плъхове с доза > 60мг/м2/ден в течение на 60 дни предизвиква подчертано повишение на плазмените глюкозни нива, придружено от морфологични промени в бета клетките на панкреаса (вакуолизация)-
6. Фармацевтични данни
6.1 Списък на помощните вещества и техните количества
Lactose Anhydrous 203.5 mg, Calcium Stéarate 1.5mg за една капсула.
6.2 Несъвместимости
Не са познати съществени несъвместимости.
6.3 Срок на годност
48 месеца
6.4 Специални условия за съхранение
Хексален капсули трябва да бъдат съхранявани при температура не надхвърляща 25°С.
Процедурите за правилното боравене с препарата и изхвърляне на отпадъците при противораковите лекарства трябва да бъдат спазвани.
6.5 Данни за опаковката
Хексален 50 мг капсули са под формата на опаковки, в които има по 40, 60 или 80 капсули, които са блнстерирани. Всяка опаковка съдържа по 4, 6 или 8 блистера с по 10 капсули (4 х 10, 6 х 10 и 8 х 10). Блистерите са опаковани в картонена кутия.
6.6 Препоръки при употреба
Лекарството да не се използва след изтичане на срока на годност, означен върху опаковката.
Да се съхранява на места, недостъпни за деца.
6.7 Име и адрес на притежателя на търговските пълномощия
ТЕВА ФАРМАЦЕВТИЧНИ ИНДУСТРИИ АД
TEVA PHARMACEUTICAL INDUSTRIES LTD
5 Basel St.
Р.О.Вох3190
Petach Tiqva
Israël 49131
6.8 Номер на търговското пълномощно
59.89.27122
6.9 Дата на първото пълномощно
Март 1993 г
7. Производител
ТЕВА ФАРМАЦЕВТИЧНИ ИНДУСТРИИ АД
TEVA PHARMACEUTICAL INDUSTRIES LTD
5 Basel St.
P.O.Box3190
Petach Tiqva
Israël 49131
По споразумение c US Bioscience, Inc., U.S.A.
8. Страни, в които лекарственото средство е регистрирано:
Аржентина, Австралия, Канада, Чили, Китай, Колумбия, Еквадор. Египет, Германия, Хонг-Конг, Индия, Малайзия, Норвегия, Фшпптините, Южна Корея, Швеция, Обединеното Кралство, САЩ, Израел.
9. Първа регистрация на лекарственото средство-страна и дата:
13.08.1991, Регистраннонен No. 212 - 2671.1 - H - за Германия-.
3.1993, No. 59.89.27122 - за Израел
10. Дата на последната ("частична) ревизия на текста
На английски, в Израел-февруари 1998
На български в България- 17 февруари 1999 г.
