Кратка характеристика на продукта/Fromilid gran. oral susp. 250 mg/5 ml - 60 ml/
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
Fromilid 250 mg/5 ml granules for oral suspension
Фромилид 250 mg/5 ml гранули за перорална суспензия
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
5 ml суспензия /1 спринцовка за перорално приложение/ съдържа 250 mg кларитромицин (clarithromycin) (1 ml от пероралната суспензия съдържа 50 mg)
За пълния списък на помощните вещества виж 6.1
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА/Fromilid gran. oral susp. 250 mg/5 ml - 60 ml/
Гранули за перорална суспензия, 250 mg/5 ml, бели до почти бели, дребни, безформени гранули.
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1 Терапевтични показания
Фромилид е показан за лечение на инфекции, причинени от чувствителни на кларитромицин микроорганизми.
- Инфекции на горните дихателни пътища /тонзилофарингит, отитис медиа, остър синузит/;
- Инфекции на долните дихателни пътища /остър бактериален бронхит, обостряне на хроничен бронхит, пневмония, придобита в обществото пневмония/;
- Инфекции на кожата и подкожните тъкани;
- Инфекции, причинени от микобактерии /Mycobacterium avium complex, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium marinum, Mycobacterium leprae! и профилактика по отношение на тези инфекции при пациенти, болни от СПИН.
Приложението трябва да се съобрази с официалното ръководство за употреба на антибактериални средства.
4.2 Дозировка и начин на приложение
Деца под 12 годишна възраст - препоръчителната дневна доза от пероралната суспензия при деца е представена в таблицата по-долу и се базира на дозировъчен режим 7,5 mg/kg два пъти дневно. Дози до 500 mg двукратно дневно се използват при лечение на тежки инфекции. Препоръчва се след приема на суспензията да се поема някаква течност.
Суспензията съдържа малки гранули, които не трябва да се сдъвкват, защото са горчиви. Предвидена е перорална спринцовка за дозиране. Една пълна спринцовка от суспензията (5 ml), съдържа 250 mgкларитромицин. След всяка употреба спринцовката трябва да се изплаква с вода.
| Телесно тегло на детето | Доза в ml перорална суспензия 250 mg/5 ml /спринцовка/ | Доза в mg |
| 33 kg | 5 ml два пъти дневно | 250 mg |
| 24 kg | 3,75 ml два пъти дневно | 187,5 mg |
| 16 kg | 2,5 ml два пъти дневно | 125 mg |
| 8 kg | 1,25 ml два пъти дневно | 62,5 mg |
Обичайната продължителност на лечението е 5 -10 дни в зависимост от причинителя и тежестта на инфекцията.
За лечение и профилактика на инфекции, причинени от Mycobacterium avium complex, се прилагат 500 mg на 12 часа. Дозировката може да бъде увеличена. Максималната дневна доза е 2 g. Децата получават 15 mg/kg до 30 mg/kg дневно в 2 приема. Максималната дневна педиатрична доза е 1 g. Лечението на инфекция с Mycobacterium avium complex е с голяма продължителност.
При леко или умерено чернодробно увреждане не се налага адаптиране на дозировката, ако бъбречната функция е нормална.
При бъбречна недостатъчност, при креатининов клирънс < 0,5 ml/s /30ml/min/ или серумен креатинин над 290 μmol/l /3,3 mg/100ml/, дозата трябва да се намали наполовина или интервалът между приемите да се удвои.
4.3 Противопоказания/Fromilid gran. oral susp. 250 mg/5 ml - 60 ml/
Фромилид не трябва да се използва от пациенти, свръхчувствителни към кларитромицин, към други макролидни антибиотици или към някое от помощните вещества.
Тъй като се метаболизира главно в черния дроб, не трябва да се прилага при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане.
Кларитромицин не трябва да се прилага при пациенти, които приемат терфенадин, цизаприд, пимозид, астемизол.
Това може да доведе до удължаване QT интервала и сърдечни аритмии, включително камерна тахикардия, камерно мъждене и Torsade де Pointes.
Едновременната употреба с ергоалкалоиди (ерготамин, дихидроерготамин) също е противопоказана, поради възможна тежка токсичност.
Фромилид не трябва да се прилага при пациенти с хипокалиемия или риск от удължаване на QT интервала.
4.4 Специални предупреждения и специални предпазни мерки за употреба
Установена е кръстосана резистентност между макролидните антибиотици. При пациенти с леко до умерено функционално чернодробно увреждане не се налага адаптиране на дозировката, ако бъбречната им функция е нормална. Дозите трябва да се понижат при пациенти с тежко функционално бъбречно увреждане.
Приложението на кларитромицин при пациенти с порфирия трябва да се избягва. Не е натрупан достатъчно опит относно ефективността и безопасността на употребата на кларитромицин при деца под 6 месечна възраст и деца инфектирани с Mycobacterium avium complex под 20 месечна възраст .
Продължителната употреба на антибиотици може да доведе до свръхрастеж на резистентни микроорганизми и гъбички. При поява на суперинфекция, трябва да се започне подходящо лечение.
Има пост-маркетингови съобщения за колхицинова токсичност при едновременна употреба на кларитромицин и колхицин, особено в старческа възраст, като някои от случаите са настъпили при пациенти с бъбречна недостатъчност. Има съобщения за смъртни случаи при някои такива пациенти.
За Clostridium difficile-cвързана диария (CDAD) е съобщавано при използването на много антибактериални агенти, включително кларитромицин и може да варира по тежест от лека диария до фатален колит. Лечението с антибактериални агенти, може да промени нормалната флора на дебелото черво и може да доведе до свръхрастеж на Clostridium difficile. Важното е да се обсъди и тази диагноза при пациенти, при които се появява диария след приложението на антибактериални агенти.
Трябва да се започнат подходящи терапевтични мерки тъй като има съобщения за CDAD, които възникват след повече от два месеца от прилагането на антибактериални агенти.
Има съобщения за екзацербация на симптомите на миастения гравис при пациенти, подложени на лечение с кларитромицин.
Специални предупреждения за помощните вещества
5 ml от суспензията 250 mg/ 5 ml съдържат 1,2 g захароза, затова лекарственият продукт не е подходящ за пациенти с вродена фруктозна непоносимост, с глюкозо/галактоза малабсорбционен синдром или захараза/изомалтазен дефицит.
4.5 Лекарствени взаимодействия и други форми на взаимодействие.
Кларитромицин се метаболизира в черния дроб, където може да инхибира ензимите от цитохромния комплекс P-450. При едновременно лечение с кларитромицин, серумните концентрации на лекарствата, които се метаболизират чрез тази система, могат да се повишат и да предизвикат нежелани реакции. Затова, по време на лечение с кларитромицин не трябва да се прилагат терфенадин, цизаприд, пимозид или астемизол. Клиничният опит сочи, че при едновременна употреба на едно от гореизброените лекарства с кларитромицин може да се достигне до удължаване на QT интервала, камерна тахикардия, камерно трептене и "torsades de роцйез"(вж. точка 4.3).
Има съобщения, че макролидите променят метаболизма на терфенадин, което води до повишаване на серумните нива на терфенадин и това понякога е свързано със сърдечни аритмии като QT удължаване, камерна тахикардия, камерно мъждене и torsade de pointes (вж. точка 4.3)
Постмаркетинговите съобщения показват, че едновременното приложение на кларитромицин с ерготамин или дихидроерготамин е свързано с остра ерготоксичност и се характеризира с тежък периферен вазоспазъм, дизестезия и исхемия на крайниците и други тъкани, включително и на централната нервна система.
Едновременното приложение на кларитромицин и тези лекарствени продукти е противопоказано (вж. точка 4.3).
Едновременното приложение на флуконазол 200 mg дневно и кларитромицин 500 mg два пъти дневно при 21 здрави доброволци, води до увеличаване на средното равновесно състояние на кларитромицин Cmin и AUC на 33% и 18%, съответно.
Стационарните равновесни концентрации на 14-ОН кларитромицин не са били значително засегнати от едновременно приложение с флуконазол. Не се налага корекция на дозата на кларитромицин.
Cmax, Cmin и AUC на кларитромицин са увеличени при едновременно приложение с ритонавир. Забелязва се едно по същество пълно инхибиране на образуването на 14 - [R]-хидроксикларитромицин.
Поради големия терапевтичен прозорец на кларитромицин, не се налага намаляване на дозата при пациенти с нормална бъбречна функция. Въпреки това, при пациенти с бъбречно увреждане, трябва да се имат предвид следните корекции на дозата: При пациенти с креатининов клирънс 30 до 60 mL/rnin дозата на кларитромицин трябва да бъде намалена с 50%. При пациенти с креатининов клирънс <30 mL/rnin дозата на кларитромицин трябва да се намали с 75%. Дози на кларитромицин по-големи от 1 g/дневно не трябва да се прилагат едновременно с ритонавир.
Силните индуктори на метаболитната система цитохром P450 като ефавиренц, невирапин, рифампицин и рифабутин могат да ускорят метаболизма на кларитромицин и по този начин да намалят плазмените му нива, като същевременно увеличават тези на 14-ОН- кларитромицин, метаболит, който е също микробиологично активен. Тъй като микробиологичната активност на кларитромицин и 14-ОН- кларитромицин е различна за различните бактерии, очакваният терапевтичен ефект може да бъде променен по време на едновременно приложение на кларитромицин и ензимни индуктори.
Има постмаркетингови съобщения за torsades де pointes възникващи при едновременна употреба на кларитромицин и хинидин или дизопирамид.
Електрокардиограмата трябва да се следи за удължаване на QTc интервала по време на едновременното приложение на кларитромицин с тези лекарства. Серумните нива на тези лекарства трябва да бъдат наблюдавани по време на лечение с кларитромицин.
При приложението на кларитромици при пациенти, приемащи карбамазепин, има съобщения за повишаване на нивата на карбамазепин. В такъв случай трябва да се мониторира кръвното ниво на карбамазепин.
Спонтанни съобщения в пост-маркетинговия период показват, че едновременно приложение на кларитромицин и перорални антикоагуланти може да потенцира ефектите на перорални антикоагуланти.
Протромбиновото време трябва да бъде внимателно проследявано когато пациентите приемат едновременно кларитромицин и перорални антикоагуланти.
Има редки съобщения за рабдомиолиза при едновременно приложение на кларитромицин и HMG-CoA редуктазни инхибитори като ловастатин и симвастатин.
Всеки един от фосфодиестеразните инхибитори, които се метаболизират, поне отчасти, от CYP3A може да бъде инхибиран при едновременно приложение с кларитромицин.
Едновременното приложение на кларитромицин със силденафил, тадалафил или варденафил вероятно ще доведе до увеличаване на фосфодиестеразната инхибиторна експозиция.
Трябва да се има предвид намаляване на дозите на силденафил, тадалафил и варденафил, когато тези лекарства се прилагат едновременно с кларитромицин.
Употребата на кларитромицин при пациенти, които получават теофилин може да доведе до повишаване на серумните концентрации на теофилин. Трябва да се проследяват серумните концентрации на теофилин при пациенти, получаващи високи дози теофилин или с изходни концентрации в горните терапевтични граници.
Основният път на метаболизъм за толтеродин е чрез 2D6 изоформи на цитохром Р450 (CYP2D6). Въпреки това, при част от населението, при които липсва CYP2D6, пътят на метаболизъм е чрез CYP3A. При тази част от популацията, инхибирането на CYP3A води до значително по-високи серумни концентрации на толтеродин. Може да се наложи понижаване на дозата на толтеродин при присъствието на CYP3A инхибитори, като кларитромицин при популацията CYP2D6 слаби метаболизатори.
Когато мидазолам е бил прилаган едновременно с кларитромицин таблетки (500 mg два пъти дневно), AUC на мидазолам нараства 2,7-кратно след интравенозно приложение на мидозолам и 7-кратно след перорално приложение.
Едновременното приложение на пероралните мидазолам и кларитромицин трябва да се избягва. Ако мидазолам се прилага интравенозно едновременно с кларитромицин, пациентът трябва да бъде внимателно наблюдаван за да се коригира дозата. Същите предпазни мерки трябва да се прилагат и за други бензодиазепини, които се метаболизират от CYP3A, включително триазолам и алпразолам.
При бензодиазепините, които не са зависими от CYP3A за тяхното елиминиране (темазепам, нитразепам, лоразепам), клинично значимо взаимодействие с кларитромицин е малко вероятно.
Налице са пост-маркетингови съобщения за лекарствени взаимодействия и ефекти от страна на централна нервна система (ЦНС) (напр. сънливост и обърканост) при едновременна употреба на кларитромицин и триазолам. В тези случаи се налага мониторинг на пациентите за засилване на фармакологичните ефекти от страна на ЦНС.
Кларитромицин (500mg на всеки 8 часа) е даван в комбинация с омепразол (40mg дневно) при здрави възрастни индивиди. В стационарно състояние плазмените концентрации на омепразол повишават (Cmax, AUC 0-24 и T 1 / 2 се увеличават с 30%, 89% и 34% съответно) при едновременно приложение на кларитромицин. Средната 24-часова стомашна киселинност е била 5,2, когато омепразол е прилаган самостоятелно и 5,7, когато омепразол е прилаган едновремненно с кларитромицин.
Колхицин е субстрат и на двата, CYP3A и ефлуксния преносител, Р-гликопротеин (PGP). Известно е, че кларитромицин и други макролиди инхибират CYP3A и PGP. Когато кларитромицин и колхицин се прилагат заедно, инхибирането на PGP и / или CYP3A от кларитромицин може да доведе до повишаване на експозицията на колхицин.
Пациентите трябва да се проследяват за клинични симптоми на колхицинова токсичност (вж. точка 4.4).
Когато кларитромицин и дигоксин се прилагат едновременно, инхибирането на Р-гликопротеин (PGP) от кларитромицин може да доведе до повишаване на експозицията на дигоксин. За повишение на серумните концентрации на дигоксин при пациенти, приемащи кларитромицин и дигоксин едновременно също е било докладвано в постмаркетинговите проучвания. Някои пациенти са развили клинични признаци на дигоксинова токсичност, включително потенциално фатални аритмии. Серумните концентрации на дигоксин трябва внимателно да се проследяват при пациентите, приемащи дигоксин и кларитромицин едновременно.
Едновременното перорално приложение на кларитромицин и зидовудин при HIV -инфектирани възрастни пациенти може да доведе до намалено равновесно състояние на концентрациите на зидовудин. Тъй като изглежда, че кларитромицин повлиява абсорбцията на зидовудин при едновременно перорално приложение, това взаимодействие може да бъде до голяма степен избегнато при промяна на дозите от кларитромицин и зидовудин. Такова взаимодействие не е наблюдавано при педиатрични HIV -позитивни пациенти приемащи кларитромицин суспензия и зидовудин или дидеоксинозин.
Взаимодействия с кларитромицин са били докладвани с лекарства, метаболизирани от други изоформи на цитохром Р450 (т.е. не CYP3A), като фенитоин и валпроат.
И кларитромицин и атазанавир са субстрати и инхибитори на CYP3A и има данни за всеки от тях за двупосочни лекарствени взаимодействия.
Едновременното приложение на кларитромицин (500 mg два пъти дневно) с атазанавир (400mg веднъж дневно) води до 2-кратно увеличение на експозицията на кларитромицин и 70% понижение на експозицията на 14-ОН- кларитромицин и с 28% увеличение на AUC на атаназавир. Поради големия терапевтичен прозорец на кларитромицин, не се налага намаляване на дозата при пациенти с нормална бъбречна функция.
За пациенти с умерено увредена бъбречна функция (креатининов клирънс от 30 до 60 mL/min), дозата на кларитромицин трябва да се намали с 50%. При пациенти с креатининов клирънс <30 mL/min, дозата на кларитромицин трябва да се намали с 75% като се използва подходяща форма на кларитромицин.
Дози на кларитромицин по-високи от 1000 mg на ден не трябва да се прилагат едновременно с протеазни инхибитори.
И кларитромицин и итраконазол са субстрати и инхибитори на CYP3A, което води до двупосочни лекарствени взаимодействия.
Кларитромицин може да повиши плазмените нива на итраконазол като и итраконазол може да повиши плазмените нива на кларитромицин. Пациентите, които приемат едновременно итраконазол и кларитромицин едновременно трябва да бъдат внимателно проследявани за признаци или симптоми на повишени или продължителни фармакологични ефекти.
И кларитромицин и саквинавир са субстрати и инхибитори на CYP3A, и има данни за двупосочни лекарствени взаимодействия.
Едноверменното приложение на кларитромицин (500 mg два пъти дневно) и саквинавир (меки капсули желатин, 1200 mg три пъти дневно).При 12 здрави доброволци води до стойности при равновесно състояние AUC и Cmax на саквинавир, които са 177% и 187% по-високи от тези, наблюдавани при саквинавир самостоятелно. AUC и Cmax стойности на кларитромицин са били около 40%-високи от тези, наблюдавани с кларитромицин самостоятелно. Не се изисква коригиране на дозата, когато двете лекарства се прилагат едновременно за ограничен период от време при дози /лекарствени форми, които са проучени. Наблюдения от проучванията за лекарствените взаимодействия при използването на лекарствената форма мека желатинова капсула не могат да бъдат представителни за ефектите, наблюдавани при използването на саквинавир желатинови твърди капсули. Наблюдения от проучванията за лекарствени взаимодействия, извършени с саквинавир самостоятелно не могат да бъдат представителни за ефектите наблюдавани при лечението със саквинавир / ритонавир. Когато саквинавир е прилаган едновременно с ритонавир, трябва да се обърне внимание на потенциалните ефекти на ритонавир върху кларитромицин.
4.6 Бременност и кърмене
Лекарството е предназначено за употреба в педиатрията.
Тъй като лекарството може да се дава на момичета, трябва да се консултирате с Вашият лекар преди да назначи този продукт, ако има установена бременност или се подозира за нея. Няма данни от използването на кларитромицин при бременни жени.
Проучванията при животни не са достатъчно достоверни по отношение на ефекта върху бременността, ембрионалното и феталното развитие, раждането и постнаталното развитие, (виж 5.3). Потенциалният риск при хората не е известен.
Фромилид не трябва да се прилага по време на бременност, освен в случаите, когато очакваната полза за майката превишава риска за плода. Майките не трябва да кърмят по време на лечението.
4.7 Влияние върху способността за шофиране и работа с машини
Лекарството е предназначено за употреба в педиатрията.
Няма съобщени случаи за влиянието на Фромилид по отношение на способността за шофиране и работа с машини.
4.8 Нежелани лекарствени реакции/Fromilid gran. oral susp. 250 mg/5 ml - 60 ml/
Нежеланите лекарствени реакции, които могат да се наблюдават по време на лечението с кларитромицин са класифицирани по-долу по групи по отношение на честота:
- много чести (>1/10)
-чести (>1/100,<1/10)
-не чести (>1/1 000,< 1/100)
- редки (>1/10 000, < 1/1 000)
- много редки ( < 1/10 000) вкл. единични докладвани случаи.
Честота на нежеланите лекарствени реакции изброени по органни системи:
Инфекции и инфестации
нечести:орална кандидоза, вагинална кандидоза, вагинална инфекция
Нарушения на имунната система
редки: анафилактични реакции, ангионевротичен оток
Нарушения на кръвта и лимфната система
много редки, включително изолирани докладвани случаи на: левкопения
тромбоцитопения, анемия (включително хипохромна анемия), еозинофилия
Нарушения на нервната система
чести: главоболие .
много редки, включително изолирани докладвани случаи на: вертиго, замаяност, парестезии, тремор, безсъние, дезориентация, депресия, чувство на страх, тревожност, халюцинации, психични реакции и конвулсии.
Сетивни нарушения
чести: нарушения във вкуса
нечести: нарушения в обонянието, загуба на обоняние и вкус, конюнктивит, зрителни нарушения
много редки, включително изолирани докладвани случаи на: шум в ушите, преходно увреждане на слуха.
Сърдечни нарушения
много редки, включват се изолирани докладвани случаи на: удължаване на QT интервала, камерна тахикардия, torsades de pointes"
Съдови нарушения:
нечести: вазодилатация
Респираторни нарушения
редки: диспнея, едем на гърлото (симптом на реакция на свръхчувствителност)
Гастроинтестинални и хепатобилиарни нарушения:
чести: гадене, диспепсия, стомашна болка, повръщане, диария
нечести: стоматит, глосит, сухота в устата, запек, подуване на корема, флатуленция, стомашно-чревно кървене
редки: преходно оцветяване на зъбите и езика
много редки, включват се изолирани докладвани случаи на: панкреатит, псевдомембанозен колит, холестатична жълтеница, хепатит (съобщено е за чернодробна недостатъчност с фатален край при пациенти с тежко основно заболяване, които са приемали едновременно и други лекарствени продукти)
Нарушения на кожата и подкожната тъкан:
чести: обрив, сърбеж
нечести: уртикария, суха кожа, хиперхидроза
много редки, включват се изолирани докладвани случаи на: синдром на Stivens-Johnson, токсична епидермална некролиза (синдром на Lyell)
Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан:
много редки, включват се изолирани докладвани случаи на: артралгия и миалгия
Нарушения на бъбреците и пикочните пътища
много редки, включват се изолирани докладвани случаи на: интерстициален нефрит, бъбречна недостатъчност
нечести: албуминурия, хематурия, пиурия
Общи нарушения:
нечести: астения, болка, физическо неразположение
Изследвания:
нечести: повишаване на активността на трансаминазите, алкалната фосфатаза, повишаване на серумните нива на билирубина, креатинина и уреята, удължаване на протромбиновото време.
редки: тромбоцитопения, левкопения, неутропения, хипогликемия при пациенти, приемащи лекарствени продукти за понижаване нивото на кръвната захар.
4.9 Предозиране
Няма съобщени случаи за предозиране.
Предозирането може да предизвиква повръщане, коремна болка, главоболие и дезориентация След поглъщане на много голям брой таблетки се налага промивка на стомаха. Лечението е симптоматично.
Хемодиализата вероятно не е ефикасен метод за отстраняване на кларитромицин от тялото.
5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
5.1 Фармакодинамични свойства
Фармакологична група: макролидни антибиотици, АТС код J01FA09.
Кларитромицин е макролиден полусинтетичен дериват на еритромицина. Макролидите се свързват обратимо с Р-мястото на 50S рибозомната субединица и инхибират белтъчния синтез. В резултат на това се прекъсва нормалното функциониране на бактериалната клатка.
Благодарение на твърде разнообразната структура на рибозомите в човешката клетка, свързването на макролидите с тези рибозоми е предотвратено и това вероятно е причината за ниската токсичност на макролидите при хората.
Хлорамфеникола и линкозамидите в определени бактерии се конкурират с макролидите за свързване на Р -място, което води до антагонистично действие.
Освен кларитромицин неговият метаболит 14 хидроксикларитромицин е също ефективен. Той е два пъти по ефективен от кларитромицин по отношение на Haemophilus influence. Основното действие на макролидите е бактериостатично, но то зависи от количеството на макролида, броя на бактериите и фазата на жизнения цикъл, в момента, когато е въведен антибиотикът. Подобно на другите макролиди, кларитромицин може да действа и бактерицидно. Той оказва бактерициден ефект върху Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae и Moraxella catarrhalis.
Съвременните изследвания c еритромицин са доказали, че най-добрият индикатор за прогнозиране ефективността на макролидите е времето за достигане на концентрация, надвишаваща М IС.
Антибактериална ефективност
Кларитромицин действа бактериостатично и бактерицидно по отношение на голям брой грам-положителни и грам-отрицателни бактерии, които могат да бъдат аероби, анаероби или факултативни анаероби, други бактерии /микоплазми, уреаплазми, хламидии, легионели/ и атипични микобактерии.
Таблица 1 . Бактерии, чувствителни към кларитромицин
При определяне чувствителността на бактериите спрямо кларитромицин е използван стандартизиран метод на базата на разреждане (NCCLS). Един микроорганизъм е чувствителен към кларитромицин, ако MIC е < 2 μg/ml, а резистентен при MIC > 8 μg/ml. При стрептококи включително Streptococcus pneumoniae границата на чувствителност е MIC е <0,25 μg/ml и границата на резистентност е MIC е > 1,0 μg/ml.
Haemophilus influenzae е чувствителен при MIC е < 8 μg/ml и резистентен при MIC > 32 μg/ml. През 2004 Европейската система за проследяване на антимикробната резистентност (EARSS), в която участват 28 държави публикува данни за резистентност на инвазивните щамове на Streptococcus pneumoniae за периода 1999-2002 год.
Общата резистентност на пневмококи към пеницилин е 10%, към еритромицин 17% и 6% са били резистентни към пеницилин и еритромицин. Резистентността към пеницилин и еритромицин е била най-висока в страните от Южна Европа, по-специално Испания и Франция, където е била 25%.
5.2 Фармакокинетични свойства
Абсорбция
Кларитромицин е стабилен в присъствие на стомашна киселина. Бионаличността му е приблизително 55% от перорално приетата доза. Храната може да забави резорбцията, но не променя съществено бионаличността на кларитромицин. Около 20% от кларитромицин бързо се метаболизират до 14-хидроксикларитромицин, със същия биологичен ефект, както при кларитромицин. При здрави доброволци са установени серумни концентрации, пропорционални на количеството приета доза.
Препаратът достига максимални серумни концентрации за по-малко от 3 часа. След единична перорална доза от 250 mg кларитромицин, средните концентрации са 0,62 μg/ml до 0,84 μg/ml, а след единична доза от 500 mg, те са били от порядъка на 1,77 до 1,89 μg/ml. Съответните концентрации на 14-хидрокси метаболита са от 0,4 до 0,7 μg/ml след прием на доза от 250 mg и от 0,67-0,8 μg/ml след доза от 500 mg. Стойностите на площта под кривата на серумната концентрация във времето /AUC х време/ са 4 μg/ml) х h след прием на доза от 250 mg и 11 μg/ml х h след прием на доза от 500 mg.
След многократен прием на дози от 250 mg кларитромицин два пъти дневно, равновесна концентрация на кларитромицин се достига след петата доза, с максимална концентрация на кларитромицин 1 μg/ml и на 14-хидроксикларитромицин 0,6 μg/ml.
Максималните равновесни концентрации при деца, приемащи кларитромицин под форма на перорална суспензия в дози 7.5 mg/kg 2 пъти дневно на всеки 12 часа са от порядъка на 3 μg/mlдо 7 μg/ml, а съответните концентрации на 14-хидроксиметаболита са от 1 μg/ml до 2 μg/ml.
Разпространение в тъканите
Макролидите са с ниска степен на йонизация и са мастно разтворими, което обуславя доброто им разпространение в телесните течности и тъкани. Обикновено концентрациите на кларитромицин в тъканите са около 10 пъти по-високи от серумните концентрации. Високи концентрации са установени в белите дробове /8.8 mg/kg/, сливиците /1.6 mg/kg/, лигавицата на носа, кожата, слюнката, алвеоларните клетки, храчките и средното ухо. Обемът на разпределение на кларитромицин при здрави доброволци сред прием на единична доза от 250 mg и/или 500 mg е съответно 226 до 266 L или 2.5 l/kg.Обемът на разпределение на 14-хдроксикларитромицин 304 до 309 L. Кларитромицин се свързва в малка степен и обратимо със серумните протеини.
.Метаболизъм и екскреция
Кларитромицин се метаболизира в черния дроб. Установени са най-малко 7 метаболита. Най-важният е 14-хидроксикларитромицин.
Кларитромицин се екскретира главно в урината под форма на метаболити или в непроменен вид и в много по-малък процент /4%/ във фекалиите. Около 20% от доза 250 mg и 30% от доза 500 mg се елиминират непроменени в урината. 10 до 15% от приетата доза се екскретират в урината под форма на 14-хидроксикларитромицин.
Полуживотът на кларитромицин в доза 250 mg/12h е 3-4 часа, в дози 500 mg/12h, 5-7 часа.
Влияние на възрастта върху фармакокинетиката
Деца и кърмачета:
Резултатите от клиничните изпитвания са показали, че фармакокинетиката на кларитромицин в доза 7,5 mg/kg телесно тегло, приета 2 пъти дневно, е подобна на фармакокинетиката при възрастни.
Пациенти в напреднала възраст: Според отчетените резултати при пациенти в напреднала възраст не се налага адаптиране на дозата, освен в случаите с тежко функционално бъбречно увреждане.
Влияние на заболяване върху фармакокинетиката: След прием на 200 mg кларитромицин, при пациенти с тежко бъбречно заболяване се наблюдава повишена максимална плазмена концентрация и AUC и понижено елиминиране на кларитромицин в сравнение със здрави доброволци. Общото елиминиране на кларитромицин при пациенти с тежко бъбречно увреждане се понижава от ,5% до 3,3%, в сравнение със здрави възрастни. Тези резултати показват необходимостта от понижение на дозата или увеличение на интервала от време между приемите при пациенти с тежка бъбречна недостатъчност.
Концентрациите на кларитромицин в равновесно състояние при пациенти с чернодробно увреждане не се различават от концентрациите при здрави хора, докато концентрациите на 14-хидрокси метаболита са по-ниски.
5.3 Предклииични данни за безопасност
Предклиничните данни са наблюдавани само при експозиция, значително надхвърляща максималната експозиция при хора което е слабо значимо за клиничната практика.
Проведените изследвания по отношение на остра токсичност са установили, че при лабораторни животни токсичността на кларитромицин е ниска. LD50 след перорален прием е 1,5 до >5g/kg , а след парентерално приложение 0,7g/kg до > 5,0 g/kg.
Многократното прилагане на много високи дози (2-8 пъти максималната доза при хората) показва, че кларитромицин оказва хепатотоксично и нефротоксично действие, а така също уврежда и стомашно-чревния тракт.
Въпреки, че е установено влияние на кларитромицин върху ембриофеталното развитие, не са наблюдавани тератогенни ефекти. Няколко изпитвания "ин-витро" и "ин-виво" са установили, че той не притежава мутагенен потенциал.
Не са известни литературни данни за канцерогенност. Някои лекарствени форми предизвикват локално дразнене.
Кларитромицин не индуцира специфични антигени.
6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ
6.1 Списък на помощните вещества
Гранули за орална суспензия 250 mg/ 5 ml: карбомер, повидон, хидроксипропилов метил целулозен фталат, талк, рициново масло, ксантанова гума, аромат на портокал, лимонена киселина, безводна, захарин натрий, моноамониев глициризинат, неохесперидинов дихидрохалкон, силициев диоксид, колоиден безводен, титанов диоксид (E171), захароза, калиев сорбат.
6.2 Несъвместимости
Няма
6.3 Срок на годност
Гранули за орална суспензия : 2 години
6.4 Специални условия за съхранение
Да се съхраняват под 30 °С.
Приготвената суспензия може да се използва в продължение на 14 дни при температура под 25 °С, като се съхранява на защитено от светлина място.
6.5 Данни за опаковката
Бутилка, пластмасова запушалка, спринцовка за орално приложение: гранули за приготвяне на 60 ml орална суспензия 250 mg/5 ml, кутия
6.6 Специални предпазни мерки при работа
За приготвяне на 60 ml суспензия (250 mg/ 5 ml) се прибавят 42 ml дестилирана или преварена и охладена вода.
Бутилката се разклаща предварително за да се оситнят гранулите. Прибавя се около 1/2 от необходимия обем вода. Веднага се разклаща добре и се добавя останалото количество вода. Веднага отново се разклаща добре.
Приготвената суспензия трябва да достигне до линията, маркирана върху бутилката.
7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
KRKA, d.d., Novo mesto, Smarjeäka cesta 6, 8501 Novo mesto, Словения
8. HOMEP(A) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА
Юли 2009
