КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА/Fosamax OW tabl. 70 mg x 2; x 4/
1. ТЪРГОВСКО ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
FOSAMAX ® OW 70 mg .
(ФОСАМАКС OW)
2. КОЛИЧЕСТВЕН И КАЧЕСТВЕН СЪСТАВ
FOSAMAX OW съдържа 91.37 mg трихидратна мононатриева сол на alendronate, която е моларен еквивалент 70.0 mg свободна киселина.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА/Fosamax OW tabl. 70 mg x 2; x 4/
FOSAMAX OW се предлага като овални бели таблети (70 mg).
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1 Показания
• При жени в след менопауза с остеопороза, FOSAMAX OW е предназначен за лечене на остеопороза, за да предпази от фрактури, включващи фрактури на бедрото и гръбначния стълб (вертебрални компресионни фрактури).
• FOSAMAX OW е показан за лечение на остеопороза при мъже, за предпазване от фрактури.
4.2 Дозировка и начин на употреба
FOSAMAX OW трябва да се приема най-малко половин час преди първото поемане на храна, течност или медикамент за деня, с обикновена (чешмяна) вода. Другите течности (включително минерална вода), храната и някои медикаменти могат да намалят абсорбцията на FOSAMAX OW. (виж Лекарствени и други форми на взаимодействие).
За да се улесни достигането до стомаха и за да се намали възможността за локално и езофагеално дразнене/ нежелани лекарствени реакции (виж Специални противопоказания и специални предупреждения за употреба):
• FOSAMAX OW трябва да се взима единствено след сутрешното ставане с пълна чаша вода
• Пациентите не трябва да дъвчат таблетката или да допускат да се разтваря в устата им, поради възможността за разязвяване на устата и носоглътката.
• Пациентите не трябва да лягат след взимане на таблетката до първото хранене, което трябва да бъде най-малко 30 min след поглъщането й.
• FOSAMAX OW не трябва да се взима вечерно време или преди сутрешното ставане.
Пациентите трябва да получават допълнително калций и витамин Д, ако приема чрез диетата е неадекватен (виж Специални противопоказания и специални предупреждения за употреба).
Не се налага корекция на дозите при по-възрастни пациенти, нито при такива с лека до средна степен на бъбречна недостатъчност (креатининов клирънс 35 до 60 ml/min). FOSAMAX OW не се препоръчва при пациенти с по-тежка бъбречна недостатъчност (креатининов клирънс под 35 ml/min), поради липса на натрупан опит.
Лечение на остеопороза при жени след менопауза и мъже
Препоръчителната доза еедна таблета от 70 mg веднъж в седмицата
4.3 Противопоказания/Fosamax OW tabl. 70 mg x 2; x 4/
• Аномалии на хранопровода, които забавят изпразването му като стриктури или ахалазия.
• Невъзможност да се стои в изправено или седнало положение поне 30 минути.
• Свръхчувствителност към някой от компонентите на препарата.
• Хипокалциемия. (виж Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба).
4.4 Специални противопоказания и специални предупреждения за употреба
FOSAMAX OW, като и другите бифосфонати, може да предизвика локално дразнене на лигавицата на горния етаж на стомашно-чревния тракт.
Нежелани реакции от страна на хранопровода, като езофагит, язви на хранопровода, ерозии на хранопровода, рядко следвани от езофагеални стриктури или перфорации, бяха съобщени при пациенти, лекувани с FOSAMAX. OW В някои случаи те са били тежки и са изисквали болнично лечение. Лекарите трябва да наблюдават за признаци или симптоми, сигнализиращи за реакции от страна на хранопровода и пациентите трябва да бъдат инструктирани да прекратят приема на FOSAMAX OW и да потърсят лекарска помощ, ако се появи дисфагия, болка при преглъщане, ретростернална болка или поява на ново или влошаващо се парене зад гръдната кост.
Рискът от тежки нежелани лекарствени реакции от страна на хранопровода е по-голям при пациенти, които не успяват да приемат FOSAMAX OW според указанията и/или продължават да взимат FOSAMAX OW след развитие на симптоми, внушаващи езофагеално дразнене. Много е важно пълните инструкции за дозиране да бъдат предоставени и разбрани от пациента (виж ДОЗИРОВКА И НАЧИН НА ПРИЛОЖЕНИЕ). Пациентите трябва да са информирани, че невъзможността да следват тези инструкции могат да увеличат риска от проблеми на хранопровода.
Макар че при продължителни клинични изпитвания не е наблюдаван повишен риск, съществуват редки (след пускане на медикамента на пазара) съобщения на язви на стомаха и на дванадесетопръстника, някои от които тежки и с усложнения. Не е установена, обаче, причинно-следствена връзка.
Поради възможност от дразнещи ефекти върху горния етаж на стомашно-чревния тракт и влошаване на съществуващи заболявания на последната, вследствие употребата на FOSAMAX OW, трябва да се внимава, когато се предписва FOSAMAX OW на пациенти с активни нарушения на горния етаж на стомашно-чревния тракт, като дисфагия, болести на хранопровода, гастрит, дуоденит или язви.
При пероралните бифосфонати рядко е била докладвана локализирана остеонекроза в областта на челюстта (ОНЧ), обикновено свързана със зъбна екстракция и/или локална инфекция със забавен процес на заздравяване, (виж Нежелани лекарствени реакции, Пост-маркетингова употреба). Най-често докладваните случаи на ОНЧ свързани с приема на бифосфонати са били при пациенти болни от рак, лекувани с бифосфонати прилагани интравенозно. Познатите рискови фактори за ОНЧ включват диагноза рак, различни видове терапии прилагани едновременно (например химиотерапия, радиотерапия, кортикостероиди), лоша устна хигиена, и свързани с тумора увреждания (например предшестващо зъбно заболяване, анемия, коагулопатия, инфекция). Пациенти, при които се развива ОНЧ трябва да получат подходяща грижа от зъбен хирург.
Докладвана е болка в костите, ставите и/или мускулна болка при пациенти приемащи бифосфонати. Пост-маркетинговият опит показва, че тези симптоми рядко са били тежки и/или водещи до невъзможност за извършване на ежедневната работа (виж Нежелани лекарствени реакции, Пост-маркетингова употреба). Времето до появата на симптомите варира от един ден до няколко месеца след започване на лечението. При повечето пациенти симптомите изчезват след прекъсване на терапията. Опитът за продължаване на лечението със същия медикамент или с друг бифосфонат води до появяване отново на симптомите.
Пациентите трябва да бъдат инструктирани, че ако изпуснат една доза от FOSAMAX OW 70 mg, след като се досетят, да приемат изпуснатата таблета на сутринта в същия или на следващия ден. Те не трябва да вземат две таблети в същия ден, а да възвърнат предишната си схема на прием по една таблета седмично в първоначално избрания ден.
FOSAMAX OW не се препоръчва при пациенти с креатининов клирънс под 35 ml/min. (виж Дозировка и начин на приложение).
Трябва да се имат предвид вероятни етиологични фактори за остеопорозата, които не са свързани с естрогенния дефицит и стареенето.
Хипокалциемията трябва да бъде коригирана преди започване на лечението с FOSAMAX OW (виж ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). Нарушения в минералната обмяна (като дефицит на Vit. D) трябва да бъдат напълно компенсирани. При пациенти с такива нарушения трябва да се проследява серумния калций и да се наблюдават за симтоми на хипокалциемия по време на лечение с FOSAMAX OW.
Поради положителния ефект на FOSAMAX OW за увеличаване на костните минерали, могат да настъпят малки безсимптомни понижения на серумния калций и фосфати, особено при пациенти получаващи кортикостероиди, при които калциевата абсорбция би могла да е намалена
Особено важно е да се осигури адекватен прием на калций и витамин D при пациенти, получаващи глюкокортикоиди.
FOSAMAX OW не е предназначен да се прилага при деца.
4.5 Лекарствени и други взаимодействия
Предполага се, че едновременното приемане с калциеви препарати, антиациди и други перорални медикаменти повлиява абсорбцията на FOSAMAX OW. Поради тази причина, пациентите след прием на FOSAMAX OW е необходимо да изчакат минимум половин час преди да приемат какъвто и да е медикамент през устата.
Едновременният прием на хормонално заместително лечение - ХЗЛ (естоген + прогестерон) и FOSAMAX OW беше оценено в две клинчни проучвания с продължителност една или две години при жени с постменопаузална остеопороза. Комбинираното използване на FOSAMAX OW и хормонално заместително лечение води в по-голяма степен до увеличаване на костната маса, заедно с по-голямо намаление на костния обмен (turnover), в сравнение с използването им самостоятелно. В тези проучвания, профилът на безопасност и поносимост на комбинираната терапия беше сравним с този на отделното лечение (Виж Нежелани ефекти, Едновременно прилагане с естроген/хормонално заместително лечение и Фармакодинамични свойства,
Едновременно прилагане с естроген/хормонално заместително лечение (ХЗЛ).
Не се очакват други лекарствени взаимодействия с клинична значимост, базирани на ефекта на свързване с плазмените протеини, бъбречната екскреция, или метаболизъм на други лекарства (виж Фармакокинетични свойства), нито такива са наблюдавани с FOSAMAX OW в проучвания при мъже и постменопаузални жени. При клинични проучвания, честотата на нежеланите лекарствени реакции от страна на горния етаж на стомашно-чревния тракт беше увеличена при пациенти, получаващи ежедневно лечение с дози от FOSAMAX 20 mg и лекарствени продукти, съдържащи аспирин. Обаче, това не бе наблюдавано при проучванията с FOSAMAX 5 и 10 mg дневно и в дози 35 и 70 mg веднъж седмично (терапевтично еквивалентни на 5 mg и респективно 10 mg дневно).
4.6 Бременност и кърмене
Употреба по време на бременност
Действието на FOSAMAX OW при бременни не е изследвано и употребата му при тях не се препоръчва.
При токсикологичните проучвания не е имало нежелани лекарствени реакции при дози до 25 mg/kg/ден при плъхове и до 35 mg/kg/ден при зайци.
Използване по време на кърмене
Действието на препарата при кърмещи майки не е проучено и приложението му при тях не се препоръчва.
4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Няма сведения, които да предполагат, че FOSAMAX OW се отразява върху способността за шофиране и работа с машини
4.8 Нежелани лекарствени реакции/Fosamax OW tabl. 70 mg x 2; x 4/
Клинични проучвания
При клинични проучвания FOSAMAX OW беше общо добре поносим. В проучвания с продължителност 5 години, страничните ефекти обикновено са били леки и най-често не са налагали прекъсване на терапията.
Лечение на остеопороза
Жени след менопауза
В две, тригодишни, практически идентични по дизайн проучвания, окончателните профили на безопасност на FOSAMAX 10 mg/дневно и тези на плацебо бяха сходни. Следните нежелани лекарствени реакции от страна на горния етаж на стомашно-чревния тракт са били съобщени като възможни, вероятни или дефинитивно свързани с медикамента с честота равна или по-голяма от 1% от пациентите, третирани с FOSAMAX 10 mg на ден и с по-голяма честота, отколкото при пациентите, третирани с плацебо: коремна болка (6.6% при FOSAMAX OW, 4.8% при плацебо), диспепсия (3.6%, 3.5%), язва на хранопровода (1.5%, 0.0%), дисфагия (1.0%, 0.0%) и подуване на корема (1.0%, 0.8%).
В редки случаи са били наблюдавани обриви и еритем.
Следните допълнителни нежелани лекарствени реакции са съобщени от изследователите като възможни, вероятни или дефинитивно свързани с приема на лекарството, с честота равна или по-голяма от 1% от пациентите, лекувани с FOSAMAX 10 mg на ден и с по-голяма честота, отколкото при пациентите, лекувани с плацебо: скелетномускулни (скелетни, мускулни или ставни) болки (FOSAMAX OW 4.1%, плацебо 2.5%), запек (3.1%, 1.8%), диария (3.1%, 1.8%), флатуленция (2.6%; 0.5%) и главоболие (2.6%; 1.5%).
В две-годишното удължаване (4 и 5 година на лечение) на горните проучвания, цялостният профил на безопасност на FOSAMAX 10 mg на ден е бил подобен на този, наблюдаван по време на три-годишния плацебо-контролиран период. В добавка, частта от пациентите, които са прекъснали приема на FOSAMAX 10 mg на ден, в резултат на някои клинично нежелани лекарствени реакции, е била подобна на тази, по време на първите три години от проучването.
В едногодишно, двойно-сляпо, многоцентрово проучване, цялостният профил на бозопасност и поносимост на FOSAMAX OW 70 mg, приеман веднъж седмично (n=519) беше подобен на този на FOSAMAX 10 mg, приеман веднъж дневно (n=370). Следните нежелани лекарствени реакции бяха докладвани от изследователите като вероятни, възможни, или определено свързани с лекарството, при 1% или повече процента от пациентите в едната или другата група: коремна болка (FOSAMAX OW 70 mg, приеман веднъж седмично, 3.7%; FOSAMAX 10 mg, приеман веднъж дневно 3.0%), мускулноскелетни (костни, мускулни или ставни) болки (2.9%, 3.2%), диспепсия (2.7%, 2.2%), киселинна регургитация (1.9%, 2.4%), гадене (1.9%, 2.4%), подуване на корема (1.0%, 1.4%), запек (0.8%, 1.6%),флатуленция (0.4%,1.6%) мускулни крампи (0.2%, 1.1%), гастрит (0.2%, 1.1%) и стомашна язва (0.0%, 1.1%).
Мъже
В две плацебо-контролирани, двойно-слепи, многоцентрови проучвания при мъже (двегодишно проучване на FOSAMAX 10 mg дневно [n=146] и едногодишно проучване на FOSAMAX OW 70 mg веднъж седмично [n=109]), профилът на безопасност на FOSAMAX OW беше като цяло подобен на този, наблюдаван при жени след менопауза.
Други проучвания при мъже и жени
В десет-седмично ендоскопско проучване при мъже и жени (n=277; средна възраст: 55) не беше наблюдавана разлика в лезиите на горния етаж на гастроинтестиналния тракт между FOSAMAX OW 70 mg веднъж в седмицата и плацебо.
В допълнително едно-годишно проучване при мъже и жени (n=335; средна възраст: 50); цялостният профил на безопасност и поносимост на FOSAMAX OW 70 mg веднъж в седмицата беше подобен на този при плацебо и не бе наблюдавана разлика между мъже и жени.
Едновременно прилагане с естроген/хормонална заместителна терапия
В две проучвания (с продължителност една и две години) при жени с постменопаузална остеопороза (общ брой: n=853), профилът на безопасност и поносимост при комбиниранат терапия с FOSAMAX 10 mg дневно и естроген + прогестерон (n=354) беше сравним с този на отделното лечение.
Следните нежелани реакции са били съобщени също така по време на клинични проучвания и/или при пост-маркетингова употреба на медикамента:
Чести (>1/100, <1/10)
Стомашно-чревен тракт: болка в корема, диспепсия, констипация, диария, флатуленция, язви на хранопровода, мелена, дисфагия*, подуване на корема, киселини.
Мускулно-скелетни: мускулоскелетна (костна, мускулна, ставна) болка.
Неврологични: главоболие
Нечести {(>1/1,000, <1/100):
Организмът като цяло: обрив, сърбеж, еритема
Гастро-интестинални: гадене, повръщане, гастрит, възпаление на хранопровода*, ерозии на хранопровода*
Редки (21/10,000, <1/1,000)
Организмът като цяло: реакции на свръхчувствителност, включително уртикария и ангиоедем. Както и при другите бисфосфонати преходни симптоми подобни на тези в период на остро лечение (миалгия, безпокойство и рядко температура), типични при започване на лечението. Обрив с фоточувствителност. Симптоматична хипокалциемия, особено при наличие на предразполагащи фактори.
Стомашно-чревни: стриктури на хранопровода*, орофарингеални разязвявания, ПРК (перфорации, разязвявания, кървене) от горния от горния отдел на гастро-интестиналния тракт, въпреки че причинно-слидствена връзка не е установена.
Рядко е докладвана локализирана остеонекроза в областта на челюстта, най-общо свързана със зъбна екстракция и/или локална инфекция, със забавен процес на заздравяване.(виж Специални противопоказания и специални предупреждения за употреба)
Мускулно-скелетни:
болка в костите, ставите и/или мускулна болка, рядко тежки и/или водещи до невъзможност за извършване на ежедневната работа (виж Специални противопоказания и специални предупреждения за употреба).
Сетивни органи:
увеити, склерити или еписклерит.
Изолирани случаи;
Организмът като цяло:
тежки кожни реакции, включително синдром на Стивънс-Джонсън и токсична епидермална некролиза.
* Виж раздел 4.4 Специални противопоказания и специални предупреждения за употреба и раздел 4.2. Дозировка и начин на приложение
Лабораторни тестове
При клинични проучвания, е наблюдавано безсимптомно, леко и преходно спадане на серумните нива на калция и фосфата при приблизително 18 и 10%, съответно, от пациентите лекувани с FOSAMAX OW, срещу приблизително 12 и 3% при тези на плацебо. Но честотата на случаите с понижение на серумния калций до < 8,0 mg/dl (2,0 mM) и на серумния фосфат до или по-малко от 2.0 mg P/dl (0.65mM) е била сходна и при двете групи пациенти.
4.9 Предозиране
Значителна смъртност след единични перорални дози е наблюдаван при женски плъхове и мишки при 552 mg/kg (3256 mg/m2 ) и 966 mg/kg (2898 * mg/m2 ) (еквивалент на перорална доза при човека 27,600 и 48,300 mg), респективно. При мъжките, тези стойности са били малко по-високи, 6 и 1280 mg/kg, съответно. Не е имало смъртност при кучета при перорални дози до 200 mg/kg (4000 mg/m2 ) (еквивалент на перорална доза при човека 10,000 mg).
Няма специфична информация за начина на поведение при предозиране с FOSAMAX. Хипокалциемия, хипофосфатемия и нежелани лекарствени реакции от страна на горния етаж на стомашно-чревния тракт, като стомашно разстройство, парене, езофагит, гастрит или язва, могат да възникнат като последица от перорално предозиране. Трябва да бъдат давани мляко или антиациди, за да свържат alendronate. Поради риск от дразнене на хранопровода, повръщане не трябва да се предизвиква и пациентът трябва да остане в изправено положение на тялото.
5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ ДАННИ
5.1 Фармакодинамични свойства
Alendronate е бифосфонат, който в проучвания при животни, се свързва преференциално с местата на костна резорбция, по-специално под остеокластите и инхибира остеокластната костна резорбция без директен ефект върху формирането на костта. Тъй като костното формиране и костната резорбция са свързани, костното формиране също се редуцира, но по-слабо от резорбцията, което води до прогресивно увеличаване на костната маса. По време на прилагане на alendronate, нормалната кост се формира така, че alendronate се вгражда в матрикса, където той е фармакологично неактивен.
Относителната инхибиторна активност върху костната резорбция и минерализация на alendronate и etidronate са сравнени върху подрастващи плъхове. Най-ниската доза на alendronate, оказваща влияние върху костната минерализацията (водеща до остеомалация) е 6000 пъти по-висока от антирезорбтивната. Това отношение при etidronate е 1:1. Тези данни показват, че за разлика от etidronate, alendronate, назначен в терапевтични дози е много малко вероятно да предизвика остеомалация.
Остеопорозата при жени след менопауза
Остеопорозата се характеризира с ниска костна маса и свързания с нея, повишен риск от фрактури, обикновено на гръбначния стълб, бедрото или китката. Появява се, както при мъже, така и при жени, но е по-често срещана при жените след менопаузата, когато се увеличава обмена на костите и нивото на костна абсорбция надвишава това на костното формиране. Тези промени резултират в прогресивна загуба на костна тъкан.
Ежедневни перорални дози alendronate при постменопузални жени предизвикват биохимични промени, показателни за дозо-зависимо потискане на костната резорбция, включително намаление на отделянето на калций в урината и маркери в урината за костно колагенно разграждане (такива като хидроксипролин, деоксипиридинолин и cross-linked N-телопептиди от тип I колаген). Тези биохимични промени се връщат на изходните нива три седмици след прекъсване на терапията, независимо от дългото задържане на alendronate в костния скелет.
Дълготрайно лечение на остеопорозата с FOSAMAX 10 mg/дневно (до 5 години) редуцира уртната екхжреция на маркерите за костна резорбция, деоксипиридинолин и cross-linked N-телопептиди от типа I колаген, с приблизително 50 и 70%, съответно, като достига нива, сходни на тези при здрави жени преди менопауза. Както показва намалението на тези маркери, намалението на скоростта на костната резорбция е било очевидно след един месец, а след три до шест месеца е достигнало плато, което се е запазило през целия период на лечение с FOSAMAX OW. В проучвания за лечение на остеопорозата, FOSAMAX 10 mg/дневно намалява маркерите на костно формиране, остеокалцин и костната специфична алкална фосфатаза, с приблизително 50%, и общата серумна алкална фосфатаза с приблизително 25-30%, за да се достигне плато след 6 до 12 месеца. Подобно намаляване на степента на костния обмен беше наблюдавано с FOSAMAX OW 70mg веднъж седмично по време на едногодишно проучване за лечение на остеопороза.
Лечение на остеопороза
Жени в менопауза
Ефект върху костната плътност
Ефикасността на FOSAMAX 10 mg/ дневно при жени с остеопороза, след менопаузата, е демонстрирана в четири клинични проучвания, продължили две или три години. При пациенти, получаващи FOSAMAX 10 mg/дневно средното увеличение на костната плътност (BMD) на гръбначния стълб, шийката на фемора и трохантера, на третата година от данните, събрани от двете най-големи изследвания, принципно идентични по дизайн, бяха 8.82%, 5.90% и 7.81%, респективно, спрямо плацебо.
Тези повишения бяха с висока статистическа значимост, както спрямо плацебо, така и спрямо изходните данни при всички места на измерване и при всяко проучване. Общата BMD на тялото също е повишена значително и в двете проучвания, което показва, че увеличението на костната маса на лумбалната част на гръбначния стълб и бедрото не е за сметка на останалите кости. Увеличението на BMD беше очевидно още на третия месец и продължи през целия тригодишен период на лечението. В две-годишното удължаване на тези проучвания, лечението с FOSAMAX 10 mg/ дневно води до продължително увеличаване на BMD на лумбалната част на гръбначния стълб и трохантера (абсолютно допълнително увеличаване между трета и пета година: лумбалната част на гръбначния стълб, 0,94%; трохантер, 0,88%). BMD на шийката на фемура, предмишницата и цялото тяло беше поддържана. По този начин FOSAMAX OW обръща в обратна посока прогресията на остеопорозата. FOSAMAX OW беше еднакво ефективен независимо от възрастта, расата, изходните стойности на обмена в костите, бъбречната функция и употребата му едновременно с широка гама от други медикаменти.
При пациентки с постменопаузална остеопороза, лекувани с FOSAMAX 10 mg/веднъж дневно за една или две години, бяха изследвани ефектите от преустановяване на лечението. След прекъсването, костният обмен постепенно се възвърна към нивата от преди лечението, като BMD не се увеличи повече, въпреки че не се наблюдава ускорена костна загуба. Тези данни показват, че лечението с FOSAMAX OW трябва да бъде продължително, за да доведе до прогресивно увеличение на костната маса.
Терапевтичната еквивалентност на FOSAMAX OW 70 mg/веднъж седмично и FOSAMAX 10 mg/веднъж дневно беше демонстрирано в едногодишно проучване на постменопаузални жени с остеопороза. Средното увеличаване на костната плътност в лумбалнат част на гръбначния стълб в сравнение с изходните нива на първата година беше 5.1% (4.8%, 5.4%, 95% CI) при групата, лукувана с FOSAMAX OW 70 mg/веднъж седмично и 5.4% (5.0%, 5.8%, 95% CI) при групата, лукувана с FOSAMAX 10 mg/веднъж дневно. Двете терапевтични групи показаха подобни резултати по отношение на увеличаване на костната плътност на други места от скелета. Тези данни подкрепят очакването, че FOSAMAX OW 70 mg/веднъж седмично има подобен ефект на намаляване честотата на фрактурите като този на дневното лечение (виж долу).
Ефекти върху честотата на настъпване на фрактури.
Анализът на данните на третата година от двете най-големи проучвания показва статистически и клинично-значимо намаление с 48% на частта от пациентите, лекувани с FOSAMAX OW, преживяващи една или повече фрактури на гръбначния стълб (3.2%), спрямо тази на плацебо (6.2%). Освен това, от пациентите, претърпяли фрактури на прешлените, тези лекувани с FOSAMAX OW са имали по-малко намаление на ръста (5.9 mm срещу 23.3 mm), дължащо се на по- малък брой и по-леки фрактури.
В допълнение, анализът на данните от пет проучвания, с прилагане на дози по-големи или равни на 2.5 mg, продължили 2 или 3 години, включващи двете изпитвания с най-продължител но лечение, отчита значително намаление с 29% на честотата на невертебралните фрактури (FOSAMAX OW 9.0% срещу плацебо 12.6%).
Fracture Intervention Trial (FIT) включва две плацебо-контролирани проучвания при жени след менопауза: Три-Годишно Проучване от 2027 пациента, които при включване в проучването вече са имали най-малко една вертебрална (компресионна) фрактура, и Четири-Горишно Проучване от 4432 пациента с намалена костна маса, но без вертебрална фрактура при включване в проучването. 69% от пациентите в четири-годишното проучване са имали остеопороза, дефинирана като изходно ниво на BMD на бедрената шийка най-малко 2 стандартни отклонения под средната BMD за млади жени.
Комбинираните резултати от пациентите с остеопороза от двете проучвания показаха статистически и клинично значимо намаляване на честотата на: 1 или повече фрактури на прешлените (FOSAMAX OW, 4.7% срещу плацебо 8.9%, 48% редукция), 2 или повече фрактури на прешлените (0.3% срещу 2.3%, 88% редукция), 1 или повече болезнени фрактури на прешлените (1.5% срещу 3.0%, 50% редукция), всякакви болезнени фрактури (13.2% срещу 16.9%, 24% редукция); и фрактури на бедрото (1.1% срещу 1.7%, 40% редукция). Незначително намаляване с 18% беше наблюдавано по отношение на фрактурите на китката (предмишницата). При всички пациенти в проучването FIT, включително тези без остеопороза, намаляването но честотата на следните фрактури бяха: 1 или повече фрактури на прешлените, 46%; 2 или повече фрактури на прешлените, 84%; болезнени прешленни фрактури, 47%; всякакви болезнени фрактури, 18%; бедрени, 36%; и фрактурите на китката (предмишницата), 6%.
Три - Годишното Проучване показа статистически значимо намаляване на честотата на: 1 или повече нова фрактура на прешлените (FOSAMAX OW, 7.9% срещу плацебо 15.0%, 47% редукция); две или повече нови фрактури на прешлените (0.5% срещу 4.9%, 90% редукция); една или повече болезнени фрактури на прешлените (2.3% срещу 5.0%, 54% редукция); фрактури на бедрото (1.1% срещу 2.2%, 51% редукция); и фрактури на китката (предмишницата) (2.2% срещу 4.1%, 48% редукция). Освен това, в тази група пациенти с базална вертебрална фрактура, лечението с FOSAMAX OW значително намали честотата на хоспитализациите (25% срещу 30.7%).
В Четири-Годишното Проучване, анализът на жените с остеопороза показва статистически значимо намаляване на честотата на една или повече болезнени фрактури на прешлените (FOSAMAX OW, 12.9% срещу плацебо 16.2%, 22% редукция) и на една или повече фрактури на прешлените (2.5% срещу 4.8%, 48% редукция). Намаляване на честотата с 29% на фрактурите на бедрото (FOSAMAX OW 10% срещу плацебо 1.4%) не достигна статистическа значимост по време на това проучване. При всички пациенти (включително тези без остеопороза), честотата на една или повече болезнени фрактури беше намалена с 14% и на една или повече вертебрални фрактури с 44%. Честотата на фрактурите на китката беше подобна при пациентите с остеопороза, лекувани с FOSAMAX OW (3.9%) или плацебо (3.8%); честотата на фрактурите на китката беше също така подобна при всички пациенти, лекувани с FOSAMAX OW (3.7%) или плацебо (3.2%).
Като цяло, тези съществени резултати демонстрират ефикасността на FOSAMAX OW по отношение намаляването честотата на фрактурите на гръбначния стълб и бедрото, които са най-честите места на остеопоротичните счупвания, свързани с най-голям морбидитет.
Хистология на костта
Хистологичните изследвания при 270 постменопаузални пациентки с остеопороза, лекувани с FOSAMAX OW с дози, вариращи от 1 до 20 mg/дневно за една, две или три години, показват нормална минерализация и структура, така както и очакваното намаление на обмена на костите, сравнено с плацебо. Тези данни, заедно с нормалната костна хистология и наблюдаваното увеличение на плътността на костите при овариектомирани плъхове и маймуни (бабуини), подложени продължително време на лечение с alendronate, показват, че костта, формирана по бреме на терапията с FOSAMAX OW е с нормално качество.
Мъже
Въпреки, че остеопорозата превалира по-слабо при мъже, отколкото при постменопаузални жени, значителна част от остеопоротичните фрактури настъпват при мъже. Честотата на вертебрални деформации изглежда е подобна при мъже и жени. Лечението на мъже с остопороза с FOSAMAX 10 mg/веднъж дневно за две години намали уринната екскреция на cross-linked n-телопептиди от типа I колаген с приблизително 60% и костно-специфичната алкална фосфатаза с приблизително 40%. Подобно намаление беше наблюдавано в едногодишно проучване при мъже с остеопороза, получаващи FOSAMAX OW 70 mg веднъж в седмицата.
Ефективността на FOSAMAX OW при мъже с остеопороза беше демонстрирана в две слинични проучвания.
В двегодишно проучване със FOSAMAX 10 mg/веднъж дневно (възраст 31 до 87 ; средно, 63), на втората година, средното увеличение на BMD спрамо плацебо при мъже, приемащи FOSAMAX 10 mg/веднъж дневно, беше: лумбалната част на гръбначния стълб, 5.3%; шийката на бедрото, 2.6%; трохантер, 3.1%; и цялото тяло, 1.6% (общо р< 0.001). В съответствие с далеч по-големи проучвания при постменопаузални жени, при тези мъже, FOSAMAX 10 mg/веднъж дневно намали честотата на нови вертебрални фрактури (оценени чрез количествена рентгенография) относно плацебо (0.8% срещу 7.1%, респективно; р=0.017) и , съответно, също така намали загубата на височина (-О.бмм срещу -2.4мм, съответно; р=0.022).
В едногодишно проучване със FOSAMAX OW 70 mg/ веднъж седмично (възраст 38 до 91; средно, 66), на първата година средното увеличение на BMD беше значимо спрямо плацебо, на следните места лумбална част на гръбначния стълб, 2.8% (р < 0.001); шийката на бедрото, 1.9% (р = 0.007); трохантер, 2.0% (р < 0.001); и цялото тяло, 1.2% (р=0.018). Тези стойности на нарастване на BMD бяха подобни на наблюдаваните на първата година от проучването с 10 mg веднъж дневно.
И в двете проучвания FOSAMAX OW беше ефективен независимо от възрастта, гонадната функция или изходните стойности на BMD (шийка на бедрената кост и лумбална част на гръбначния стълб).
Едновременно прилагане с естроген/хормонално заместително лечение (ХЗЛ)
Ефектът върху BMD на лечението с FOSAMAX 10 mg веднъж дневно и с конюгиран естроген (0.625 mg дневно) както самостоятелно, така и в комбинация, беше оценен в две-годишно проучване при хистеректомирани постменопаузални жени с остеопороза. На втората година, увеличението на BMD в лумбалната част на гръбначния стълб в сравнение с изходните стойности беше значително по-голямо при комбинираното лечение (8.3%), отколкото при самостоятелното лечение с естроген или FOSAMAX OW (и за двете 6.0%).
Ефектът върху BMD след добаването на FOSAMAX OW към стабилна доза (за най-малко една година) на хормоналното заместително лечение (етрогон + прогестин) беше оценен в едногодишно проучване при постменопаузални жени с остеопороза. Добавянето на FOSAMAX 10 mg веднъж дневно към хормоналното заместително лечение доведе на порвата година до значително по-голямо увеличаване на BMD в лумбалната част на гръбначния стълб (3.7%) спрямо самостоятелно хормонално заместително лечение (1.1%).
При тези проучвания беше наблюдавано значително увеличаване или благоприятно повлияване на BMD при комбинираното лечение, сравнено сХЗЛ самостоятелно, в областта на бедрото, бедрената шийка, и трохантера. Не бе наблюдаван значителен ефект върху BMD на цялото тяло.
5.2 Фармакокинетични свойства
Абсорбция
Спрямо интравенозна (IV) препоръчителна доза, средната бионаличност на alendronate след перорално приложение при жени беше 0.64% за дози, вариращи от 5 до 70 mg, приети сутрин, след нощното гладуване и два часа преди стандартизирана закуска. Бионаличността на перорално приетия alendronate при мъже (0.6%) беше подобна на тази при жените.
Бионаличността беше еднакво намалена (с приблизително 40%) в зависимост от това дали alendronate е назначаван един или половин час преди стандартизирана закуска. В проучванията за остеопороза, FOSAMAX беше ефективен, когато бе приеман най-малко 30 минути преди първото хранене или закуска за деня.
Бионаличността беше незначителна, когато alendronate се приемаше едновременно със или два часа след стандартизирана закуска.
Едновременното назначаване на alendronate с кафе или плодов сок намалява бионаличността с приблизително 60%.
При здрави индивиди, приеманият през устата prednisone (20 mg три пъти дневно за пет дни) не доведе до клинично значима промяна в бионаличността на орално приетия alendronate (среден диапазон на увеличаване от 20 до 44%).
Разпределение
Изследвания при плъхове показват, че alendronate временно се разпределя в меките тъкани след интравенозна доза от 1 mg/kg, но след това бързо се преразпределя в костите или се екскретира в урината. Средният равновесен (steady state) обем на разпределение, изключвайки костите, е поне 28 L при хора. Концентрациите на медикамента в плазмата след терапевтични перорални дози са твърде ниски за аналитично отчитане (<5 ng/ml). Белтъчното свързване в човешката плазма е приблизително 78%.
Биотрансформация
Няма доказателства за метаболизирането на alendronate при хора и животни.
Елиминиране
След еднократна I.V. доза на [14 C] alendronate, приблизително 50% от радиоактивността беше екскретирана в урината в рамките на 72 часа и малко или никаква радиоактивност не беше открита във фекалиите. След единична 10 mg l.V. доза, бъбречния клирънс на alendronate беше 71 ml/min. Плазмената концентрация падна повече от 95% в рамките на 6 часа след I.V. приложение. Крайният полуживот при хора се оценява, че надвишава 10 години, което отразява отделянето на alendronate от костите. Alendronate не се екскретира чрез бъбречната транспортната система за киселини или основи при плъхове и за това не се предполага, че той се намесва в екскрецията на други лекарства чрез тези системи при хора.
Характеристики при пациентите
Предклинични проучвания показват, че медикаментът, който не е депозиран в костите се екскретира бързо в урината. Няма данни за костно насищане при продължително назначаване на кумулативни IV дози до 35 mg/kg при животни. Въпреки че няма клинична информация, най-вероятно, както при животни, екскрецията на alendronate през бъбреците би била намалена при пациенти с нарушена бъбречна функция. За това, повишено натрупване на alendronate в костите би могло да се очаква при пациенти с бъбречни нарушения (виж Дозировка и Начин на приложение).
5.3 Предклинични данни за безопасност
Няма допълнителна информация, свързана с този въпрос.
6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ
6.1 Списък на помощните вещества и техните количества
Microcrystallline Cellulose EP/NF -140.0 mg/tab.( Anhydrous Lactose ЕР/ NF-113.4 mg/tab.
Croscarmellose Sodium NF - 3.50 mg/tab.
Magnesium Stéarate EP/NF -1.75 mg/tab.
6.2 Физико-химични несъвместимости
Няма такава.
6.3 Срок на годност
36 месеца
6.4 Специални условия на съхранение
Съхранявайте продукта добре затворен в оригиналната опаковка при температура под 30°С.
6.5 Данни за опаковката
Първична опаковка - Алуминиев блистер, вграден в двойно сгъващо се картонено фолио
Вторична опаковка -картонена кутия
Всяка опаковка съдържа 2 и 4 таблетки от 70 mg.
6.6 Препоръки при употреба
Няма такива.
7. ИМЕ И АДРЕС НА ПРИТЕЖАТЕЛЯ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
Merck Sharp & Dohme IDEA, INC. Schaffhauserstrasse 136 8152 Glattbrugg Switzerland
8. РЕГИСТРАЦИОНЕН НОМЕР В РЕГИСТЪРА ПО ЧЛ. 28 ОТ ЗЛАХМ
20010584
9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ ЗА УПОТРЕБА НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
14.06.2001 г.
