КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА/Fludarabine Excalibur 50 mg powder for sol. For inj./
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
Флударабин Екскалибур 50 mg прах за разтвор за инжекции или инфузии
Fludarabine Excalibur 50 mg powder for Solution for injection or infusion
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Всеки флакон съдържа 50 mg флударабинов фосфат (fludarabine phosphate).
1 ml от приготвения разтвор съдържа 25 mg флударабинов фосфат {fludarabine phosphate]
За пълния списък на помощните вещества вижте т. 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА/Fludarabine Excalibur 50 mg powder for sol. For inj./
Прах за разтвор за инжекции или инфузии. Лиофилизат с бял до почти бял цвят.
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1. Терапевтични показания
Лечение на B-клетъчна хронична лимфоцитна левкемия (ХЛЛ) при пациенти с достатъчни костно-мозъчни резерви.
Флударабин Екскалибур трябва да се използва като средство на първи избор, само при пациенти с напреднало заболяване, стадий III/IV по Rai (Binet стадий С) или стадий I/II по Rai (Binet стадий А/В), когато пациентите имат симптоми, свързани със заболяването или доказателства за прогресирането му.
4.2. Дозировка и начин на приложение
Флударабин Екскалибур трябва да се прилага под наблюдението на квалифицирано лице с опит в прилагането на антинеопластична терапия.
Препоръчва се Флударабин Екскалибур да се прилага само строго интравенозно. Не са докладвани случаи, при които паравенозното приложение води до тежки локални реакции. Въпреки това, неволното попадане на продукта в паравенозното пространство, трябва да се избягва.
• Възрастни
Препоръчваната доза е 25 mg флударабинов фосфат/m2 телесна повърхност дневно в продължение на 5 последователни дни, на всеки 28 дни, приложена интравенозно. Всеки флакон се разтваря в 2 ml вода за инжекции. Всеки милилитър от получения разтвор съдържа 25 mg флударабинов фосфат.
Необходимата доза (изчислена на базата на телесната повърхност на пациента) от приготвения разтвор се изтегля в спринцовка. За интравенозно болусно инжектиране тази доза се разтваря допълнително в 10 ml 0.9 % натриев хлорид. Алтернативно, за интравенозна инфузия, необходимата доза може да се разреди в 100 ml 0.9 % натриев хлорид и да се приложи за около 30 минути.
Оптималната продължителност на лечението не е установена точно. Тя зависи от успеха на лечението и от поносимостта към лекарството.
Препоръчва се Флударабин Екскалибур да бъде прилаган до достигане на отговор (пълна или частична ремисия, обикновено 6 цикъла) и след това лечението да бъде преустановено.
• Чернодробно увреждане
Няма налични данни за приложението на флударабин при пациенти с чернодробно увреждане. При тази група пациенти Флударабин Екскалибур трябва да се прилага с повишено внимание и само, когато ползата от приложението му превишава потенциалния риск.
• Бъбречно увреждане
Общият клирънс на главния метаболит 2-F-ara-A показва корелация с креатининовия клирънс, индикиращ важността на бъбречния път на отделяне на веществото. Пациенти с редуцирана бъбречна функция показват повишена обща експозиция (AUC на 2-F-ara-A). При пациенти с увреждане на бъбречната функция (креатининов клирънс /КК/ под 70 ml/min) има ограничени клинични данни. Поради това, ако се подозира увредена бъбречна функция или при пациенти над 70 години, креатининовият клирънс трябва да се измери. Ако КК е между 30 и 70 ml/min, дозата трябва да се редуцира до 50% и да се провежда строг мониторинг с оглед установяване на токсичност. Лечението с Флударабин Екскалибур е противопоказно при КК < 30 ml/min.
• Деца
Флударабин Екскалибур не се препоръчва за приложение при деца на възраст под 18 години, поради липсата на данни за неговата безопасност и ефективност.
• Пациенти в напреднала възраст
Тъй като данните за използване на флударабин при пациенти в напреднала възраст (> 75 години) са ограничени, приложението на Флударабин Екскалибур при такива пациенти трябва да става внимателно.
4.3. Противопоказания/Fludarabine Excalibur 50 mg powder for sol. For inj./
Флударабин Екскалибур не се прилага при:
- свръхчувствителност към активното или към някое от помощните вещества;
- увредена бъбречна функция с креатининов клирънс < 30 ml/min;
- декомпенсирана хемолитична анемия;
- кърмене,
4.4. Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба
• Невротокичност
Когато е прилаган във високи дози по време на клинични изпитвания за определяне на дозата при пациенти с остра левкемия, флударабин фосфат причинява тежки неврологични ефекти, вкл. слепота, кома и смърт. Тази тежка токсичност върху централната нервна система се наблюдава при 36% от пациентите лекувани с дози около 4 пъти по-високи (96 mg/m2/дневно за 5-7 дни) от препоръчваните за лечение на ХЛЛ. При пациенти, лекувани с дози в границите на препоръчваните за ХЛЛ, рядко настъпва тежка централно-нервна токсичност (кома, гърчове или обща възбуда) и нечесто - обърканост.
Ефектът на хронично прилагане на флударабин върху централната нервна система не е известен. Въпреки това, в изследвания пациентите понасят препоръчваната доза при относително продължителна терапия, при която са приложени курса на лечение.
• Увредено общо здравословно състояние
При пациенти с увредено здравословно състояние, флударабин трябва да се прилага внимателно и след оценка на съотношението риск/полза. Това се отнася особено за пациенти с тежко увредена костно-мозъчна функция (тромбоцитопения, анемия и/или гранулоцитопения), имунен дефицит и анамнестични данни за опортюнистични инфекции.
• Миелосупресия
Докладвана е тежка супресия на костния мозък като анемия, тромбоцитопения и неутропения при пациенти, лекувани с флударабин. В клинични изпитвания Фаза I при пациенти със солидни тумори, средното време до получаване на най-нисък брой клетки е 13 дни (диапазон 3-25 дни) за гранулоцити и 16 дни (диапазон 2-32) за тромбоцити. Повечето пациенти имат хематологични увреждания или като резултат от заболяването, или като резултат от предходна миелосупресивна терапия. Може да се наблюдава кумулативна миелосупресия. Тъй като индуцираната от химиотерапия миелосупресия често е обратима, прилагането на флударабин изисква непрекъснат хематологичен контрол.
Флударабин е мощно антинеопластично средство с потенциално значими токсични странични ефекти. Пациентите на тази терапия трябва да бъдат наблюдавани за симптоми на хематологична и нехематологична токсичност. Препоръчва се периодична оценка на периферната кръвна картина за откриване на анемия, неутропения и тромбоцитопения.
При възрастни пациенти са докладвани редица случаи на предизвикана костно-мозъчна хипоплазия или аплазия, която има за резултат панцитопения, понякога водеща до смърт. Продължителността на клинично значимата цитопения при докладваните случаи варира от приблизително 2 месеца до приблизително 1 година. Такива епизоди са се появили както при лекувани, така и при нелекувани преди това пациенти.
Както и при другите цитостатици, трябва да се внимава с флударабиновия фосфат, когато се обмисля последващо вземане на хемопоетични стволови клетки.
• Свързани с трансфузия реакции на приемника срещу присадката
След транфузия на необлъчена радиоактивно кръв на пациенти, лекувани с флударабин е наблюдавана свързана с трансфузията реакция на отхвърляне на трансплантанта (реакция от трансфузираните имунокомпетентни лимфоцити към гостоприемника). Честотата на съобщавания летален изход при такива случаи е висока. Поради това, за да се намали риска от свързана с трансфузията реакция на отхвърляне на трансплантанта, на пациенти, при които предстои кръвопреливане и които провеждат, или са провеждали лечение с флударабин, трябва да се прелива само облъчена радиоактивно кръв.
• Кожен карцином
Докладвано е внезапно отключване или влошаване на съществуващи преди това лезии на кожен карцином, както и появата на нови карциноми на кожата, при някои пациенти по време или след лечение с флударабин.
• Синдром на туморно разпадане
Докладван е синдром на туморно разпадане, свързан с лечение с флударабин, при пациенти с хронична лимфоцитна левкемия с висока степен на туморен товар. Тъй като флударабин може да индуцира отговор още в първата седмица от лечението, необходимо е да са вземат предпазни мерки при пациенти с риск от такова усложнение.
• Автоимунни нарушения
Независимо от наличие на анамнеза за предхождащи автоимунни процеси или показателите от теста на Coombs, при лечението с флударабин са докладвани животозастрашаващи и понякога фатални автоимунни феномени (автоимунна хемолитична анемия, автоимунна тромбоцитопения. тромбоцитопенична пурпура, пемфигус, синдром на Евънс). Повечето пациенти с хемолитична анемия развиват рецидив на хемолитичния процес след повторно лечение с флударабин. Пациентите, провеждащи лечение с Флударабин Екскалибур, трябва да бъдат постоянно наблюдавани за поява на признаци на хемолиза.
Пациентите, лекувани с Флударабин Екскалибур трябва да бъдат наблюдавани за симптоми на автоимунна хемолитична анемия (спадане на хемоглобина, свързано с хемолиза или позитивен тест на Coombs). В случаи на хемолиза лечението с продукта трябва да се преустанови. Кръвопреливането (на облъчена радиоактивно кръв, вж. по-горе) и прилагането на адренокортикоиди са най-подходящите терапевтични мерки за лечение на автоимунна хемолитична анемия.
• Бъбречно увреждане
Общият телесен клирънс на основния плазмен метаболит 2-F-ara-A показва връзка с креатининовия клирънс, което потвърждава значението на бъбречния път на екскреция за елиминиране на веществото. Пациентите с намалена бъбречна функция имат повишени стойности на обща телесна концентрация (AUC на 2-F-ara-A). Клиничните данни за пациенти с увредена бъбречна функция (креатининов клирънс < 70 ml/min) са ограничени.
Флударабин Екскалибур трябва да се прилага внимателно при пациенти с бъбречна недостатъчност. При пациенти с умерено увреждане на бъбречната функция (креатининов клирънс между 30 и 70 ml/min), дозата трябва да се намали до 50% и пациентите да се мониторират (вж. точка 4.2). Лечението с Флударабин Екскалибур е противопоказано при креатининов клирънс < 30 ml/min (вж. точка 4.3).
• Пациенти в напреднала възраст
Тъй като има ограничени данни от прилагането на флударабин при пациенти в напреднала възраст (> 75 години), при тези пациенти продуктът трябва да се прилага с повишено внимание.
При пациенти на възраст от 65 години и повече, трябва да се определя креатининовия клирънс преди началото на лечението (вж. точка 4.2).
• Деца
Няма налични данни за приложението на флударабин при деца. По тази причина продуктът не се прилага в тази възрастова група.
• Бременност
Флударабин Екскалибур не трябва да се прилага по време на бременност, освен ако не е абсолютно необходимо (напр. живото-застрашаваща ситуация, липса на алтернативно по-безопасно лечение без да се компрометира терапевтичната полза, невъзможност за избягване на лечението). Жените трябва да избягват забременяване по време на лечение с Флударабин Екскалибур.
Съществува потенциален риск от увреждане на плода при неговата употреба (вж. точка 4.6). Жените във фертилна възраст трябва да бъдат уведомени за потенциалния риск за плода. Лекарите трябва да предписват Флударабин Екскалибур само, ако потенциалната полза оправдава потенциалния риск за плода.
• Контрацепция
Жени и мъже в репродуктивна възраст трябва да прилагат контрацептивни мерки по време и най-малко 6 месеца след приключването на терапията (вж. точка 4.6).
• Ваксинации
По време и след лечение с Флударабин Екскалибур трябва да се избягват ваксинации с живи ваксини
• Възможности за повторно лечение след начално лечение с Флударабин Екскалибур
Преминаване от начално лечение с флударабин към лечение с хлорамбуцил при пациенти, които не отговарят на флударабин, трябва да се избягва, поради факта че пациентите, които са резистентни на флударабин, проявяват резистентност и към хлорамбуцил.
• Помощни вещества
Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) в милилитър след приготвяне на разтвора.
4.5. Взаимодействия с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
При клинични проучвания на комбинацията флударабин с пентостатин (деоксикоформицин) за лечение на рефрактерна хронична лимфоцитна левкемия (ХЛЛ), е наблюдавана неприемливо висока честота на фатална белодробна токсичност. Поради това комбинацията между двата продукта не се препоръчва.
Терапевтичната ефективност на флударабин може да се редуцира от дипиридамол и други инхибитори на аденозиновото захващане.
Фармакокинетични взаимодействия са наблюдавани при пациенти с хронична лимфоцитна левкемия и остра миелоидна левкемия по време на комбинирано лечение с флударабин фосфат и цитарабин (Ara-C). Клинични проучвания и in vitro експерименти с ракови.- клетъчни линии, показват повишаване на вътреклетъчните нива на Ara-СТР (активен метаболит на цитарабин) в левкемични клетки, както и на интрацелуларната експозиция (AUC) при тази комбинация. Плазмените концентрации на Ara-C и степент на елиминиране на Ara-СТР не се засягат.
4.6. Бременност и кърмене
• Бременност
Твърде ограниченият опит при хора, поддържа данните за ембриолетален и/или тератогенен потенциал у животни, при терапевтични дози. Предклинични данни при плъхове показват преминаване на флударабин и/или неговите метаболити през фето-плацентарната бариера.
Има много ограничени данни за употребата на флударабин при бременни жени през първия триместьр.
Флударабин Екскалибур не трябва да се прилага по време на бременност, освен ако не е абсолютно необходимо (напр. живото-застрашаваща ситуация, липса на алтернативно по-безопасно лечение без да се компрометира терапевтичната полза, невъзможност за избягване на лечението). Съществува потенциален риск от увреждане на плода при неговата употреба.
Жените във фертилна възраст трябва да бъдат уведомени за потенциалния риск за плода. Лекарите трябва да предписват Флударабин Екскалибур само, ако потенциалната полза оправдава потенциалния риск за плода.
Жени и мъже в репродуктивна възраст трябва да прилагат контрацептивни мерки по време и най-малко 6 месеца след приключването на терапията (вж. точка 4.4).
• Кърмене
Не е известно дали лекарството или неговите метаболити се екскретират в кърмата при хора.
Същевременно данните от предклинични проучвания показват, че флударабин и метаболитите му преминават от майчиното кръвообращение в кърмата.
Поради потенциалния риск от сериозни нежелани реакции към флударабин при кърмачета, Флударабин Екскалибур е противопоказан при кърмещи жени (вж. точка 4.3).
4.7. Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Не са провеждани проучвания за ефектите от лечението с флударабин върху способността за шофиране и работа с машини.
Флударабин може да наруши способността за шофиране и работа с машини, тъй като са наблюдавани умора, слабост, объркване, припадъци, възбуда и зрителни нарушения.
4.8. Нежелани лекарствени реакции/Fludarabine Excalibur 50 mg powder for sol. For inj./
Най-честите нежелани реакции включват миелосупресия (неутропения, тромбоцитопения и анемия), инфекции вкл. пневмония, кашлица, повишена температура, умора, слабост, гадене, повръщане, диария. Други често докладвани нежелани реакции включват втрисане, оток, общо неразположение, периферна невропатия, зрителни нарушения, анорексия, мукозит, стоматит, кожен обрив. При пациенти, лекувани с флударабин се развиват тежки опортюнистични инфекции. Докладвани са и случаи с летален изход вследствие на сериозни нежелани събития.
Таблицата по-долу показва нежеланите реакции според системо-органната класификация MedDRA (MedDRA вОС^), подредени по честота: много чести (>1/10), чести (>1/100 до <1/10), нечести (>1/1 000 до <1/100), редки (>1/10 000 до <1/1 000), много редки (<1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). Определената честота се базира на данните от клинични проучвания, независимо от взаимовръзката с флударабин. Редките нежелани лекарствени реакции са идентифицирани при постмаркетингови условия.
| Системо-органна класификация по MedDRA | Много чести>1/10 | Чести >1/100 до<1/10 | Нечести >1/1 000 до<1/100 | Редки >1/10 000 до <1/1000 | Много редки (<1/10 000) и с неизвестна честота |
| Инфекции и инфестации | Инфекции/опортюнистични инфекции (като латентно вирусно реактивиране, напр. прогресивна мултифокална левкоенцефало патия, херпес зостер, EBV инфекция, пневмония) |
Лимфопроли феративни нарушения (свързани с EBV) | |||
| Неоплазми-доброкачествен и злокачествени и неопределени | Миело-диспластичен синдром | ||||
| Нарушения на кръвта и лимфната система | Неутропения,анемия , тромбоцитопения | Миелосупресия | |||
| Нарушения на имунната система | Автоимунни нарушения (вкл. автоимунна хемолитична анемия, синдром на Evan, тромбоцито-пенична пурпура, придобита хемофилия, пемфигус) | ||||
| Нарушения на метаболизма и храненето | Анорексия | Синдром на туморен лизис (вкл.бъбречна недостатъчност,метаболитна ацидоза, хипер-калиемия, хипо-калциемия, хипер-урикемия, хематурия, уратна кристалурия. хипер-фосфатемия) | |||
| Нарушения на нервната система | Периферна невропатия | Обърканост | Кома, гърчове, възбуда | Мозъчна хеморагия | |
| Нарушения на очите | Зрителни нарушения | Слепота, неврит на очния нерв, невропатия на очния нерв | |||
| Сърдечни нарушения | Сърдечна недостатъчност, аритмия | ||||
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | Кашлица | Белодробна токсичност (вкл. пулмонална фиброза, пневмонит и диспнея) | Белодробна хеморагия | ||
| Стомашно-чревни нарушения | Повръщане, диария,гадене | Стоматит | Гастро-интестинална хеморагия, абнормни панкреасни ензими | ||
| Хепато-билиарни нарушения | Абнормни чернодробни ензими | ||||
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Обрив | Кожен карцином, токсична епидермална некролиза (синдром на Leyel). синдром на Stevens-Johnson | |||
| Нарушения на бъбреците и пикочните пътища | Хеморагичен цистит | ||||
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | Повишена температура, умора, слабост | Едем, лигавично възпаление, втрисане, неразположение |
Използвана е най-подходящата MedDRA терминологична версия за описване на определени реакции. Синоними или свързани състояния не са изброени, но също трябва да се имат предвид.
При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
4.9. Предозиране
Високите дози флударабин се свързват с необратима централно-нервна токсичност, характеризираща се със слепота, кома и смърт. Високите дози се свързват също и с тежка тромбоцитопения и неутропения, поради потискане на костния мозък.
Няма специфичен антидот при предозиране с флударабин. Лечението се състои в прекратяване на лечението и поддържаща терапия.
5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
5.1 Фармакодинамични данни
Фармакотерапевтична група: Антинеопластични агенти, аналози на пурина.
АТСкод L01BB05
Fludarabine phosphate е водно-разтворим флуориран нуклеотиден аналог на антивирусния агент vidarabine, 9-ß-D-arabinofuranosyladenine (ara-A), който е относително резистентен на дезаминиране от аденозин деземиназата.
Fludarabine phosphate се дефосфорилира бързо до 2F-ara-A, който се поема от клетките и се фосфорилира вътреклетъчно от дезоксицитидин-киназата до активен трпфосфат - 2F-ara-ATP. Този метаболит инхибира рибонуклеотид редуктаза, ДНК-полимеразата, ДНК-примазата и ДНК-лигазата, с което потиска и синтезата на ДНК. По-нататък се развива частична инхибиция на РНК-полимераза II с последваща редукция на протеиновата синтеза.
Тъй като някои аспекти на механизма на действие на 2F-ara-ATP засега са неясни, се приема, че инхибирането на ДНК, РНК и протеиновата синтеза допринасят за потискането на клетъчния растеж, като доминиращият фактор е потискането на синтезата на ДНК. Като допълнение, in vitro изследвания показват, че експозицията на лимфоцитите при ХЛЛ към 2F-ara-A отключва екстензивна фрагментация на ДНК и клетъчна смърт с характеристика на апоптоза.
Клинично проучване фаза III при пациенти с предварително нелекувана B-хронична лимфоцитна левкемия, сравняващо лечението с флударабин спрямо хлорамбуцил (40 mg/m2 за 4 седмици) при 195 и 199 пациенти съответно, показва следния резултат: статистически значим по-добър общ отговор след начално лечение с флударабин в сравнение с хлорамбуцил (61.1% спрямо 37.6% и 14.9% спрямо 3.4%, съответно); статистически значима по-дълга ремисия (19 спрямо 12.2 месеца) и по-дълъг период от време до прогресиране на заболяването (17 спрямо 13.2 месеца) за пациентите в групата с флударабин. Средната преживяемост на двете групи пациенти е съответно 56.1 месеца за 1"флударабин и 55.1 месеца за хлорамбуцил. Пропорцията на пациентите с токсичност е сравнима (89.7% от пациентите с флударабин и 89.9% от пациентите с хлорамбуцил). Докато разликата в честотата на хематологична токсичност не е сигнификантна между двете групи, значимо по-висока е честотата с левкоцитна (р=0.0054) и лимфоцитна (р=0.0240) токсичност при fфлyдapaбин. Пропорцията на пациентите с гадене, повръщане и диария е сигнификантно по-ниска при групата с флударабин (рО.0001, р<0.0001 и р=0.0489, съответно), отколкото при групата с хлорамбуцил.
Пациенти, които в началото са отговорили на лечението с флударабин, имат шанс за повторен отговор на монотерапия с флударабин.
Рандомизирано проучване на флударабин спрямо циклофосфамид, адриамицин и преднизон (CAP) при 208 пациенти с ХЛЛ Binet стадий В или С, показва следните резултати в подгрупата от 103 предходно лекувани пациенти: общият отговор на терапията е по-висок при флударабин в сравнение с CAP (45% спрямо % и 13% спрямо 6%, съответно); продължителността на ремисията и общата преживяемост са подобни като при флударабин и при CAP. В продължение на периода на лечение от 6 месеца смъртните случаи в групата с флударабин са 9 спрямо 4 в САР-групата.
Анализът на данните 6 месеца след началото на лечение, показва разлика между кривите на преживяемост на флударабин и CAP в полза на CAP в подгрупата на предварително лекуваните пациенти Binet стадий С.
5.2 Фармакокинетични свойства
Плазмена и уринна фармакокинетика на флударабин (2F-ara-A)
Фармакокинетиката на флударабин (2F-ara-A) е изследвана след интравенозно приложение на бърза болусна инжекция и краткотрайна инфузия, както и последваща продължителна инфузия на флударабинов сулфат (fUidarabine, 2F-ara-AMP).
2F-ara-AMP е водно-разтворим, бързо се дефосфорилира в човешкия организъм до нуклеозида флударабин (2F-ara-A). След инфузия на единична доза от 25 mg 2F-ara-AMP на nr на ракови пациенти за 30 минути, 2F-ara-A достига максимална концентрация в плазмата 3.5-3.7 μМ в края на инфузията. 2F-ara-A нивата след петата доза показват умерено натрупване с максимални нива от 4.4-4.8 μМ в края на инфузията. По време на 5-дневния план на лечение 2F-ara-A плазмените нива се повишават. Кумулиране на 2F-ara-A след няколко цикъла може да бъде изключено. Нивата отслабват в три фази с начален период на полуживот от 5 минути, среден период от 1-2 часа и терминален период от 20 часа.
Сравнително проучване на фармакокинетиката на 2F-ara-A резултира в общ плазмен клирънс (CL) от 79±40 ml/min/m2 (2.2±1.2 ml/min/kg) и обем на разпределение (Vss) от 83±55 l/m2 (2.4±1.6 l/kg). Данните показва висока интериндивидуална вариабилност. Плазмените нива на 2F-ara-A и областите под кривата се повишават линеарно с дозата, докато полуживотът, плазменият клирънс и обемът на разпределение остават постоянни, независимо от дозата.
Появата на неутропения и промени в хематокрита показват, че цитотоксичността на флударабин фосфат потиска хемопоезата дозозависимо.
Елиминирането на 2F-ara-A е основно чрез бъбречната екскреция - 40 до 60 % от приетата i.v. доза се екскретира в урината. Другият метаболит, 2F-ara-hypoxanthine, който е представен в по-голяма степен при кучета, се наблюдава при хора само в малки количества. Лица с увредена бъбречна функция показват редуциран общ клирънс, показвайки нуждата от намаляване на дозата. Изследвания in vitro с човешки плазмен протеин показва тенденция за свързване с плазмените протеини на 2F-ara-A.
Клетъчна фармакокинетика на флударабин фосфат
2F-ara-A се транспортира активно в левкемичните клетки, където се рефосфорилира до монофосфат и до ди- и трифосфати. Трифосфатът 2F-ara-ATP е главният вътреклетъчен метаболит и единственият метаболит, притежаващ цитотоксична активност. Максималните нива на 2F-ara-АТР в левкемични лимфоцити при пациенти с ХЛЛ се наблюдават средно след 4 часа и показват различия в пиковите концентрации от около 20 μМ. Нивата на 2F-ara-ATP в левкемични клетки са винаги по-високи от максималните нива на 2F-ara-A, показвайки натрупване в таргетните зони. In vitro инкубация на левкемични лимфоцити е показала линеарна зависимост между екстрацелуларната експозиция на 2F-ara-A и интрацелуларните нива на 2F-ara-ATP. Елиминирането на 2F-ara-ATP от таргетните клетки е показал средни стойности на полуживот от 15 и 23часа.
Не е открита ясна корелация между фармакокинетиката на 2F-ara-A и ефикасността на лечение при ракови пациенти.
5.3 Предклинични данни за безопасност
При проучване на остра токсичност, единични дози флударабинов фосфат причиняват тежка интоксикация или смърт в дози, два пъти по-високи от терапевтичните. Както се очаква от цитотоксична субстанция, се засягат костния мозък, лимфните органи, стомашно-чревната лигавица, бъбреците и мъжките гонади. При пациенти се наблюдават тежки нежелани реакции близо до терапевтичните дози (фактор 3 до 4) и включват тежка невротоксичност, понякога с летален изход.
Проучвания върху системна токсичност след повтарящо се прилагане на флударабинов фосфат са показали очакваните ефекти върху бързо пролифериращи тъкани при дози над определената прагова доза. Тежестта на морфологичните прояви се повишава с увеличаване на дозата и продължителността на приложение, като наблюдаваните промени са преценени като обратими. По принцип, наличният опит от приложението на флударабин показва подобен токсикологичен профил при хора, въпреки допълнителни нежелани реакции като невротоксичност, наблюдавана при пациенти.
Резултатите от изследвания на ембриотоксичност при животни показват тератогенен потенциал на флударабинов фосфат. Във връзка с малката разлика между тератогенни дози при животни и терапевтични дози при хора, както и аналогията с други антиметаболити, за които се приема, че се намесват в процесите на диференциране, терапевтичното приложение на флударабин е свързано със съответен риск от тератогенни ефекти при хора (вж. точка 4.6).
Флударабиновият фосфат е показал, че индуцира хромозомни аберации при цитогенетични анализи, причинявайки увреждане на ДНК в тестове за обмяна на хроматиди и повишавайки процента на микроядра в тестове на микронуклеус при мишки, но е негативен в тестове за генни мутации и в тест за доминантен леталитет при мъжки мишки. По този начин мутагенният потенциал е демонстриран при соматични клетки, но не може да бъде показан при зародишни клетки.
Известната активност на флударабинов фосфат на ниво ДНК и резултатите от мутагенния тест формират подозрението за туморогенен потенциал. Не са провеждани изследвания при животни, които директно се отнасят до въпроса за туморогенността, тъй като подозрението за повишен риск от вторичен тумор от лечението с флударабин може да бъде проверено от епидемиологични данни.
Според резултатите от експерименти при животни след интравенозно приложение на флударабинов фосфат, не се очаква значимо локално дразнене на мястото на инжекцията. Дори при случаи на неправилно поставяне на инжекцията, не се наблюдава локално дразнене след паравенозно, интраартериално и интрамускулно приложение на воден разтвор, съдържащ 7.5 mg флударабинов фосфат/ml.
6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ
6.1 Списък на помощните вещества
Манитол
Натриев хидроксид (за коригиране на рН до 7.7).
6.2 Несъвместимости
При липса на изпитвания за съвместимост, да не се смесва с други лекарствени продукти!
6.3 Срок на годност
В опаковка за продажба: 2 години.
Химическа и физическа стабилност след разтваряне - 7 дни при 4 °С.
От микробиологична гледна точка продуктът трябва да се прилага незабавно. Ако не се приложи незабавно, съхранението и условията преди употреба са отговорност на прилагащия и продуктът трябва да се използва в рамките на 8 часа при съхранение под 25°С или 7 дни при температура от 2 до 8 °С.
6.4 Специални условия за съхранение
Този лекарствен продукт се съхранява при температура под 25°С. За съхранение след разтваряне, вижте т. 6.3.
6.5 Данни за опаковката
Флударабин Екскалибур прах за разтвор за инжекции или инфузии се предлага в стъклени безцветни флакони тип I с вместимост 5 ml. По 1 флакон в картонена кутия.
6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа
• Разтваряне
Флударабин Екскалибур се приготвя за парентерална употреба в асептични условия с добавяне на стерилна вода за инжекции. Когато се разтваря с 2 ш1 стерилна вода за инжекции, лиофилизатът трябва напълно да се разтвори за 15 секунди или по-кратко. Разтворът е бистър, прозрачен до леко опалесцентен, безцветен или почти безцветен. Всеки ml от получения разтвор съдържа 25 mg флударабинов фосфат, 25 mg манитол и натриев хидроксид (за коригиране на рН до 7.7). Стойностите на рН за крайния продукт са от 7.2 до 8.2.
• Разреждане
Необходимата доза (изчислена на базата на телесната повърхност на пациента) се изтегля със спринцовка.
За интравенозна болусна инжекция тази доза се разрежда в 10 ml 0.9 % натриев хлорид. За инфузия изискваната доза трябва да се разреди в 100 ml 0.9 % натриев хлорид и да се влее за около 30 минути.
• Проверка преди приложение
Приготвеният разтвор е бистър, прозрачен до леко опалесцентен, безцветен или почти безцветен. Преди употреба той трябва да се провери визуално.
Трябва да се прилагат само бистри и безцветни разтвори без частици. Флударабин Екскалибур не трябва да се прилага в случай на повредена опаковка.
• Работа с продукта и изхвърляне
Бременни медицински работници не трябва да работят с продукта.
При подготовката на разтвора трябва да се следват процедури за работа с цитотоксични лекарства. Приготвянето на разтвора Флударабин Екскалибур и работата с него трябва да се извършва с повишено внимание. Препоръчва се използването на латексови ръкавици и предпазни очила за избягване на контакт с продукта в случай на счупване на флакона или разпиляването му. Ако разтворът влезе в контакт с кожата или лигавиците, мястото трябва да се измие със сапун и вода. В случай на контакт с очите, те трябва да се изплакнат с голямо количество вода. Инхалация на продукта трябва да се избягва.
Лекарственият продукт е само за еднократна употреба. Неизползваният продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.
7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
Excalibur Pharma Limited
Garrard House, 2-6 Homesdale Road, Bromley Kent BR2 9LZ Великобритания
8. НОМЕР НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА
Юли 2010
