Листовки на лекарства Листовките направени достъпни за вас

.... Това, че може да купувате някои лекарства без лекарско предписание, не означава, че те не могат да предизвикват нежелани реакции.....

Начало » Лекарства » e » Exestralan 25 mg film-coated tablets/Екзестралан

Exestralan 25 mg film-coated tablets/Екзестралан

Оценете статията
(0 оценки)

Exestralan 25 mg film-coated  tablets/Екзестралан


Original PDF

КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА/Exestralan 25 mg film-coated  tablets/

1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Exestralan 25 mg film coated tablets
Екзестралан 25 mg филмирани таблетки

2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Екземестан {Exemestane)
Всяка филмирана таблетка съдържа 25 mg екземестан(Exemestane)

За пълния спъсък на помощните вещества, виж точка 6.1

3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА/Exestralan 25 mg film-coated  tablets/

Филмирана таблетка
Бяла до почти бяла, кръгла, двойноизпъкнала, филмирана таблетка, с вдлъбнато релефно изображение „25" от едната страна и гладка от другата.

4. КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1. Терапевтични показания

Exestralan е показан за адювантна терапия при жени в постменопауза с инвазивен карцином на млечната жлеза в ранен стадий, позитивен за естрогенни рецептори, след първоначална 2-3 годишна адювантна терапия с tamoxifen.

Exestralan е показан за лечение на напреднал карцином на гърдата при жени с естествена или индуцирана менопауза, при които заболяването е прогресирало след антиестрогенна терапия. Не е демонстрирана ефикасност при пациентки с негативен статус за туморни естрогенни рецептори..

4.2. Дозировка и начин на приложение

Възрастни и пациенти в старческа възраст
Препоръчваната доза Exestralan е една филмирана таблетка (25 mg) веднъж дневно, приета през устата, след хранене.

При пациенти с рак на гърдата в ранен стадий лечението с Exestralan трябва да продължи до навършване на пет години на комбинирана последователна адювантна хормонална терапия (tamoxifen, последван от exestralan) или до настъпване на рецидив на тумора). При пациенти с напреднал рак на гърдата лечението с Exestralan трябва да продължи до обективната прогресия на тумора.
Не е необходима корекция на дозата при пациентки с чернодробна или бъбречна недостатъчност (виж точка 5.2) ,
Не се препоръчва при деца и юноши.

4.3. Противопоказания/Exestralan 25 mg film-coated  tablets/

Exestralan е противопоказан при:
- жени в пременопауза
- бременни или кърмещи жени
- пациентки със свръхчувствителност към активната субстанция или към някое от помощните вещества

4.4. Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Exestralan не трябва да се прилага при жени с пременопаузен ендокринен статус.
Следователно, постменопаузният статус трябва да бъде потвърден чрез изследване на нивата на LH, FSH и естрадиола, винаги когато е клинично подходящо.
Exestralan трябва да бъде прилаган с повишено внимание при пациентки с увредена чернодробна или бъбречна функция.
Exestralan мощно понижава нивата на естрогените и прилагането му може да доведе до намаление на костната минерална плътност и повишена честота на фрактури (виж точка 5.1). При адювантна терапия с Exestralan, костната минерална плътност при жени с остеопороза или риск от остеопороза трябва да бъде оценявана чрез дензитометрия преди започване на лечението. Въпреки липсата на достатъчно данни за ефекта на терапията с Exestralan по време на лечение срещу загубата на костна минерална плътност, при рискови пациентки трябва да бъде започнато антиостеопорозно лечение. Пациентките, лекувани с Exestralan, трябва да бъдат внимателно проследявани.

4.5. Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Данни от проучвания in vitro сочат, че лекарството се метаболизира чрез системата на цитохром Р450 (CYP) 3A4 и алдокеторедуктазите (виж точка 5.2) и не инхибира никой от основните CYP изоензими. В клинично фармакокинетично проучване, специфичната инхибиция на CYP 3A4 от кетоконазол не е показала сигнификантен ефект спрямо фармакокинетиката на exemestane.
В проучване, оценяващо взаимодействието с rifampicin, мощен индуктор на CYP, в доза 600 mg дневно и еднократна доза exemestane 25 mg, AUC на exemestane е била намалена с 54%, а Cmax с 41%. Тъй като клиничната релевантност на това лекарствено взаимодействие не е
оценявана, съвместното прилагане на медикаменти като rifampicin, антиконвулсанти (напр. Phenytoine и carbamazepine), както и лекарствени продукти на билкова основа, съдържащи hypericum perforatum (St John Wort), доказани индуктори на CYP, може да намали ефикасността на Exestralan.

Exestralan трябва да бъде използван с повишено внимание с медикаменти, метаболизиращи се през CYP 3A4, с малка терапевтична ширина. Липсва клиничен опит за съпътстващо приложение на exemestane с други противоракови лекарствени продукти.
Exemestane не трябва да бъде прилаган съвместно със съдържащи естрогени лекарствени продукти, тъй като това би отслабило неговия терапевтичен ефект.

4.6. Бременност и кърмене

Бременност
Липсват клинични данни за прилагане на Exemestane по време на бременност.

Проучвания при животни сочат репродуктивна токсичност (виж точка 5.3)
Не е известен потенциалният риск при хора. Затова Exemestane е противопоказан при бременни жени.

Лактация
Не е известно дали Exemestane се екскретира в кърмата при човека. Exestralan не трябва да се приема при кърмещи жени.

Жени в перименопауза или в детеродна възраст
Лекуващият лекар трябва да обсъди необходимостта от адекватна контрацепция при жени с потенциална възможност от забременяване, в това число жени в перименопауза или наскоро навлезли в менопауза до окончателно установяване на постменопаузен статус (виж точки 4.3 и 4.4).

4.7. Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

При прилагане на препарата се наблюдават сънливост, сомнолентност, астения и замайване. Пациентите трябва да бъдат посъветвани, че появата на тези реакции може да се отрази на тяхната способност шофиране или за работа с машини.

4.8. Нежелани лекарствени реакции/Exestralan 25 mg film-coated  tablets/

Всички клинични проучвания с Exemestane показват добра поносимост при стандартна доза от 25 mg дневно, като нежеланите лекарствени реакции обикновено са леки до умерено тежки. Честотата на оттегляне от участие в проучване поради нежелани реакции е била 7.4% при пациенти с рак на гърдата в ранен стадий, получавали адювантна терапия с Exestralan след начална адювантна терапия с tamoxifen. Най-често съобщаваните нежелани реакции са горещи вълни (22%), артралгия (18%) и умора (16%).
Честотата на прекратяване на лечението поради нежелани реакции е била 2.8% в общата популация пациенти с авансирал рак на гърдата. Най-често съобщаваните нежелани реакции са горещи вълни (14%) и гадене (12%).
Съобщаваните нежелани реакции са посочени по-долу в зависимост от системо- органните класове и честота. В зависимост от честотата, нежеланите реакции са класифицирани като: много чести (>1/10), чести (>1/100 до <1/10), нечести (>1/1000 до <1/100), редки (>1/10 000 до <1/1000).


Системо-органни класове Много  чести (>1/10)
Чести ( >1/100 to <1/10) Нечести (>1/1000 до  <1/100  ) Редки (>1/10 000)
до<1/1000)
Много редки   (>1/10 000)
Нарушение на метаболизма и храненето Анорексия
Психични нарушения Инсомния Депресия
Съдови нарушения Горещи вълни
Нарушения на нервната система Главоболие Замайване Синдром на карпалния тунел Сомнолентност
Нарушения на стомашно-Чревния тракт Гадене Коремна болка, повръщане, констипация,диспепсия,разстройство
Нарушения на кожата и подкожните тъкани Обилно изпотяване Обрив, алопеция
Нарушения на мускулно- скелетната система и и съединителната тъкан Болки в ставите и мускулите(*) Остеопороза,фрактури
Общи нарушения и  ефекти на мястото на прилагане Умора Болка, периферен оток Астения

(*) Включват: артралгия и по-рядко болка в крайниците, остеоартрит, болка в гърба, артрит, миалгия и ригидност на ставите.

Нарушения на кръвта и лимфната система
При пациентки с напреднал рак на гърдата рядко се съобщава за тромбоцитопения и левкопения. Единични случаи на понижения на броя на левкоцитите са наблюдавани при около 20% от пациентите, приемащи Exemestane, и най-вече при пациенти с предшестваща лимфопения; средните стойности на лимфоцитите при тези пациенти обаче не се променят сигнификантно във времето и не е наблюдавано съответстващо нарастване на честотата на вирусните инфекции. Тези ефекти не са наблюдавани в клинични проучвания при пациенти, лекувани за рак на гърдата в ранен стадий.

Хепатобилиарни нарушения
Наблюдавано е повишение на стойностите на лабораторните показатели, отразяващи чернодробните функции, включващи трансминази, билирубин и алкална фосфатаза.

Таблицата по-долу представя честотата на предварително определени нежелани събития и заболявания в рамките на проучване на рак на гърдата в ранен стадий (IES), независимо от
причинно-следствената връзка, наблюдавани при пациенти, получавали терапията по време на проучването и до 30 дена след прекратяване на терапията.


В проучването IES честотата на исхемични сърдечно-съдови инциденти в терапевтичните рамена с exemestane и tamoxifen е била съответно 4.5% спрямо 4.2%. Не е наблюдавана сигнификантна разлика по отношение на който и да е индивидуален сърдечно-съдов инцидент, в това число хипертония (9.9% спрямо 8.4%), миокарден инфаркт (0.6% спрямо 0.2%) и сърдечна недостатъчност (1.1% спрямо 0.7%).

В проучването IES лечението с exemestane се свързва с по-голяма честота на хиперехолестеролемия в сравнение с tamoxifen (3.7% спрямо 2.1%).

В отделно двойносляпо, рандомизирано проучване на жени в постменопауза с рак на гърдата в ранен стадий, получавали exemestane (п=73) или плацебо (п=73) в продължение на 24 месеца, лечението с exemestane се свързва със средно понижение от 5-6% на серумния -холестерол в HDL спрямо 1% повишение при плацебо. Наблюдавано е и 5-6% понижение на аполиропротеин A1 в групата с exemestane спрямо 0-2% в групата на плацебо. Ефектът по отношение на другите изследвани лабораторни показатели на липидната обмяна(общ холестерол, холестерол в LDL , триглицериди, аполиропротеин-В и липопротеин-а) е бил много сходен в двете терапевтични групи. Клиничната сигнфикантност на тези резултати не е изяснена.

В проучването IES е наблюдавана по-висока честота на стомашна язва в рамото с exemestane в сравнение с tamoxifen (0.7% спрямо 0.1%). Повечето от пациентите на exemestane със стомашна язва са получавали съпътстващо лечение с нестероидни противовъзпалителни средства и/или са били с анамнеза за стомашна язва.

Нежелани реакции по данни от постмаркетинговия опит:

Хепатобилиарни разстройства: хепатит, холестатичен хепатит
Тъй като нежеланите реакции са съобщавани доброволно от популация с неуточнен брой пациенти, не винаги е възможно да се направи надеждна оценка на тяхната честота или да се установи причинно-следствена връзка с приложението на лекарствения продукт.

4.9. Предозиране

Проведените клинични проучвания с exemestane в доза до 800 mg еднократно при здрави доброволци жени и до 600 mg дневно при жени в постменопауза с напреднал рак на гърдата сочат, че тези дози са били понасяни добре. Не е установена еднократна доза на exemestane, която може да причини животозастрашаващи симптоми. При плъхове и кучета е наблюдаван летален изход при перорално прилагане на еднократни дози, еквивалентни съответно на 2000 до 4000 пъти препоръчваната доза при хора на базата на mg/m2. Няма специфичен антидот и лечението при предозиране е симптоматично. Трябва да се предприемат общи поддържащи мерки, в това число мониториране на жизнените показатели и стриктно наблюдение на пациента.

5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1. Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: антагонисти на хормоните и подобни на тях лекарствени продукти, ензимни инхибитори
АТС код: L02BG06.

Exemestane е необратим стероиден инхибитор на ароматазата, структурно подобен на естествения субстрат андростендион. При жени в постменопауза естрогените се произвеждат предимно при преобразуването на андрогени в естрогени в периферните тъкани с помощта на ензима ароматаза. Намаляването на производството на естрогени чрез инхибиция на ароматазата е ефективна и селективна терапия при хормоналнозависим рак на гърдата при жени в постменопауза. При постменопаузни жени пероралното прилагане на exemestane намалява сигнификантно серумните концентрации на естрогени, започвайки от доза 5 mg и достигайки максимална супресия (>90%) при доза от 10-25 mg. При жени в постменопауза с рак на гърдата, лекувана с дневна доза 25 mg, е постигнато 98% намаление на ензимната активност на ароматазата.

Exemestane няма прогестагенно или естрогенно действие. Наблюдавана е ниска андрогенна активност, вероятно дължаща се на 17-хидро (17-хидроксипрогестерон) производно, обикновено при високи дози. В клинични проучвания с многократно приложение не са установили забележим ефект на exemestane върху биосинтеза на кортизол или алдостерон в надбъбречната жлеза, измерена преди или след стимулиране с адренокортикотропен хормон (АСТН), което демонстрира неговата селективност по отношение на останалите ензими, ангажирани в синтеза на стероиди.
Следователно, не е необходима допълваща терапия с глюкокортикоиди или минералокортикоиди. При ниски дози е наблюдавано независимо от дозата слабо повишение на серумните нива на LH и FSH: този ефект всъщност е типичен за този фармакологичен клас и вероятно се дължи на обратна връзка на ниво хипофиза в отговор на понижението на нивата на естрогените, стимулиращи секрецията на гонадотропини от хипофизата при жени в постменопауза.

Адювантна терапия на рак на гърдата в ранен стадий
В многоцентрово, рандомизирано, двойносляпо проучване, проведено при 4724 жени в постменопауза с позитивен за естрогенни рецептори или с неустановен рецепторен статус първичен рак на гърдата, пациентките, без активно заболяване след получаване на адювантна терапия с tamoxifen в продължение на 2 до 3 години, са били ранодомизирани на 3- до 2-годишно лечение с exemestane (25 mg дневно) или с tamoxifen (20 mg или 30 mg дневно) до завършване на общо 5-годишен курс хормонална терапия.
След средна продължителност на лечението от около 30 месеца и средно проследяване от около 32 месеца, резултатите сочат, че стратегията на последващо лечение с exemestane след 2- до 3-годишна адювантна терапия с tamoxifen се свързва с клинично и статистически сигнификантно подобрение на преживяемостта без заболяване (DFS - disease free survival) в сравнение с продължаването на терапия с tamoxifen. Анализът показва, че за периода на наблюдение exemestane е намалил риска от рецидиви на рак на гърдата с 24% в сравнение с tamoxifen (рисково съотношение 0.76; р^.00015). Благоприятните ефекти на exemestane спрямо tamoxifen по отношение на DFS са наблюдавани независимо от статуса на лимфните възли или предшестваща химиотерапия.
Exemestane подобрява сигнификантно и риска от развитие на контралатерален рак на гърдата (коефициент на риска 0.57; р=0.04158).
В общата популация, участвала в проучването е наблюдавана тенденция на подобрение на общата преживяемост при exemestane (222 смъртни случая) в сравнение с tamoxifen
(2 смъртни случая) при коефициент на риска 0.85 (log-rank тест: р=0.07362), представляващо 15% намаление на риска от смърт в полза на exemestane. Наблюдавано е статистически сигнификантно подобрение от 23% на риска от смърт(коефициент на риска за обща преживяемост 0.77; Wald chi square test: p=0.0069) при exemestane в сравнение c tamoxifen при корекция за предварително специфицирани рискови фактори (напр. ER статус, нодален статус, предшестваща химиотерапия, прилагане на хормонозаместваща терапия или бифосфонати).

В таблицата по-долу са обобщени остновните резултати по отношение на ефикасността при всички пациенти (ITT популация) и при пациентите с позитивни за естрогенни рецептори тумори.


* Log rank тест; ER+ пациенти - с позитивни за естрогенни рецептори тумори
а Преживяемостга, без заболяване е дефинирана до първи инцидент на локален или далечен
рецидив, рак на контралатералната гърда или смърт по всяка причина.
б Преживяемостга, без рак на гърдата, е дефинирана до първи случай на локален или далечен рецидив(метастазиране), смърт поради рак на гърдата.
в Преживяемост, без отдалечен рецидив (метастазиране) е дефинирана до първи инцидент на отдалечен рецидив или смърт поради рак на гърдата.
г Общата преживяемост е дефинирана като смърт поради каквото и да е причина.

В допълнителен анализ на подгрупа пациенти с тумори, позитивни за естрогенни рецептори или неустановен статус некоригирания коефициент на риска за обща преживяемост е бил 0.83 (log rank test; р=0.04250), което представлява клинично и статистически значимо намаление на риска от смърт със 17%.

Резултатите от подпроучване за оценка на състоянието на костите сочат, че при жени, получавали с exemestane след 2 до 3-годишно лечение с tamoxifen, е наблюдавано умерено намаление на костната минерална плътност. В цялото проучване честотата на фрактури, свързана с лечението, оценявана в рамките на 30-месечен период на лечение, е била по-висока при пациентите, лекувани с exemestane в сравнение с tamoxifen (съответно 4.5% и 3.3%; р=0.038).
Резултати от подпроучване за оценка на състоянието на ендометриума сочат средно намаление от 33% на дебелината на ендометриума след 2-годишно лечение с exemestane, при липса на забележими промени при пациентите, лекувани с tamoxifen. Удебеляването на ендометриума, установено в началото на проучването се е нормализирало (< 5 mm) при 54% от пациентите, лекувани с exemestane.

Лечение на напреднал рак на гърдата
В рандомизирано, контролирано проучване, оценявано от независими експерти, exemestane, прилаган в 25 mg дневно, е демонстрирал статистически значимо удължаване на преживяемостга, времето до прогресия (ТТР) и времето до неуспех на лечението (TTF) в сравнение със стандртното хормонално лечение с megestrol acetate при постменопаузни пациенти с напреднал рак на гърдата, прогресирал след или по време на лечение с tamoxifen, като адювантна терапия или като терапия на първи избор на заболяването в напреднал стадий .

5.2. Фармакокинетични свойства

Абсорбция
Exemestane се абсорбира бързо след перорален прием на Exestralan таблетки. Фракцията от дозата, абсорбирана в гастроинтестиналния тракт е висока. Абсолютната бионаличност при хора не е известна, въпреки че се очаква да бъде ограничена от екстензивен first pass ефект. Подобен одобен ефект при плъхове и кучета е довел до бионаличност от 5%. Максимални плазмени нива от 18 ng/ml се достигат 2 часа след еднократна доза от 25 mg. Приемът с храна повишава бионаличността с 40%.

Разпределение
Обемът на разпределение на exemestane, некоригиран съобразно бионаличността след перорално приложение, е 20 000 l. Кинетиката е линейна и времето на полуживот е 24 часа. Свързването с плазмените протеини е в 90%, независимо от концентрацията. Exemestane и метаболитите му не се свързват с червените кръвни клетки (еритроцитите). Exemestane не води до неочаквано кумулиране след многократен прием.

Метаболизъм и елиминиране
Exemestane се метаболизира чрез оксидация на метиленовата група на 6-та позиция посредством CYP 3A4 изоензима и/или редукция на 17-кето група чрез алдокеторедуктаза, последвана от конюгация. Клирънсът на exemestane, некоригиран за бионаличност след перорално приложение, е 500 l/h.
Метаболитите на exemestane са неактивни или инхибирането на аротамазата е по-слабо в сравнение с това от изходното съединение.
Количеството непроменен exemestane, екскретиран в урината е 1% от дозата. Количествата белязан с 14С exemestane, елиминирани чрез урината и фекалиите за една седмица след прилагане, са сходни (40%).

Специални групи пациенти

Възраст:
Не е наблюдавана корелация между системната експозиция на exemestane и възрастта на пациентите.

Бъбречна недостатъчност:
При пациенти с тежка бъбречна недостатъчност
(CLcr <30 ml/min) системната експозиция на exemestane е два пъти по-висока в сравнение със здрави доброволци.
Предвид профила на безопасност на exemestane не е необходимо коригиране на дозата.

Чернодробна недостатъчност:
При пациенти с умерена до тежка чернодробна недостатъчност експозицията на exemestane е 2 до 3 пъти по-високо в сравнение с тези при здрави доброволци.. Предвид профила на безопасност на exemestane не се налага коригиране на дозата.

5.3. Предклинични данни за безопасност

Токсикологични проучвания:
Данните при проучванията при многократно приложение, проведени при плъхове и кучета се отдават предимно на фармакологичното действие на exemestane. Други токсикологични ефекти (засягащи черния дроб, бъбреците или централната нервна система) са наблюдавани само при експозиции, превишаващи максималните при хора, което ги прави клинично ирелевантни.

Мутагенност:
Exemestane не е показал генотоксичен ефект при бактерии (тест на Ames), V79 клетки от китайски хамстер, хепатоцити от плъх или в микронуклеарен тест при мишки. Въпреки положителните резултати за кластогенност in vitro, exemestane не е показал кластогенност в две проучвания in vivo.

Репродуктивна токсичност:
Exemestane е показал ембриотоксичност при плъхове и зайци след системна експозиция на нива, сходни с тези при прилагането на доза от 25 mg дневно при хора. Няма данни за тератогенност.

Канцерогенност:
В рамките на 2-годишно проучване за канцерогенност при женски плъхове не е наблюдавана свързана с лечението поява на тумори. При мъжки плъхове проучването е прекратено на седмица 92 поради ранно загиване вследствие хронична нефропатия. В 2-годишно проучване за канцерогенност при мишки се наблюдава повишение на честотата на чернодробни неоплазми и при двата пола при експозиция на междинни и високи дози (150 и 450 mg/kg дневно). Тези находки се свързват с индукция на чернодробните микрозомни ензими - ефект, наблюдаван при мишки, но не и в клинични проучвания. Наблюдавано е и повишение на честотата на ренални тубулни аденоми при мъжки мишки, изложени на висока доза (450 mg/kg дневно).
Промяната се счита за видово и полово специфична и се наблюдава при експозиция на доза 63 пъти по-висока от терапевтичната доза при хора. Нито един от наблюдаваните ефекти не е клинично релевантен по отношение лечението на пациенти с exemestane.

6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1. Списък на помощните вещества

Ядро на таблетката:
Манитол (Е421)
Коповидон
Кросповидон
Силицифицирана микрокристална целулоза
Натриево нишесте, прежелатинирано (тип А)
Магнезиев стеарат (Е470Ь)
Филмово покритие:
Хипромелоза (Е464)
Макрогол 400
Титанов диоксид (Е171)

6.2. Несъвместимости

Неприложимо

6.3. Срок на годност

2 години

6.4. Специални условия на съхранение

Този лекарствен продукт не изисква специални условия на съхранение.

6.5. Вид и съдържание на контейнера

PVC-PVDC/Al блистери от 10 или 14 филмирани таблетки, в опаковки по:
10, 14, 20, 30, 60, 90, 100 и 120 филмирани таблетки.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6. Специални предпазни мерки при изхвърляне

Неизползваният продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните законови изисквания.

7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

1СТ>[ Ро1Га Кгезгбуу 8.А. и1. Рггетуз1о\уа 2 35-959 Кгезгоп Полша

8. НОМЕР НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШЕНИЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Последна редакция Петък, 20 Ноември 2020 10:16
eXTReMe Tracker