КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА/Eviana tabl. film. 0,5 mg/0,1 mg/
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
Eviana® 0.5 mg/0,1 mg film-coated tablets
Евиана® 0,5 mg/0,1 mg филмирани таблетки
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Всяка филмирана таблетка съдържа:
Естрадиол (Estradiol) 0,5 mg (като хемихидрат) и норетистеронов ацетат (norethisterone acetate) 0,1 mg.
Помощно вещество: Всяка филмирана таблетка съдържа лактоза монохидрат 37,5 mg
За пълния списък на помощните вещества, вижте точка 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА/Eviana tabl. film. 0,5 mg/0,1 mg/
Филмирана таблетка.
Бели, кръгли, двойноизпъкнали таблетки с диаметър 6 mm. Таблетките са гравирани с „NOVO 291* от едната страна и „АПИС" от другата.
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1. Терапевтични показания
Хормонална заместителна терапия (ХЗТ) на симптомите на естрогенен дефицит при жени, които са в менопауза повече от една година.
Опитът при лечение на жени над 65 години е ограничен.
4.2 Дозировка и начин на приложение
Eviana® представлява продължителна комбинирана хормонална заместител на терапия, предназначена за употреба при жени с интактна матка. Трябва да се приема перорално, по една таблетка дневно, без прекъсване, за предпочитане по едно и също време всеки ден.
За започване и продължаване на лечението на постменопаузалните симптоми трябва да се прилага най-ниската ефективна доза, за най-кратка продължителност (вж. също точка 4.4).
Ако след три месеца повлияването на симптомите е незадоволително, може да се мисли за преминаване към по-високо дозиран продукт, например Activelle 1 mg/0,5 mg.
При жени с аменорея, които не приемат ХЗТ или при жени, които преминават от друг продукт за продължителна комбинирана ХЗТ, лечението с Eviana® може да започне във всеки удобен ден. При жени, които преминават от секвенциални режими на ХЗТ, леченито трябва да започне веднага след спиране на отпадъчното кръвотечение.
Ако пациентката е забравила да вземе една таблетка, пропуснатата таблетка трябва да се вземе възможно най-скоро в рамките на следващите 12 часа. Неприетата доза може да увеличи вероятността от поява на пробивно кръвотечение и зацапване.
4.3 Противопоказания/Eviana tabl. film. 0,5 mg/0,1 mg/
• Свръхчувствителност към активните вещества или някое от помощните вещества
• Доказан, прекаран или суспектен рак на гърдата
• Доказани или суспектни есгроген-зависими злокачествени тумори (напр. рак на ендометриума)
• Недиагаостицирано генитално кръвотечение
• Нелекувана ендометриална хиперплазия
• Прекаран идиопатичен или настоящ венозен тромбемболизъм (тромбоза на дълбоките вени, белодробен емболизъм)
• Активна или прекарана наскоро артериална тромбоемболична болест (напр. стенокардия, инфаркт на миокарда)
• Остро чернодробно заболяване или прекарано чернодробно заболяване, при което функционалните чернодробни проби не са се нормализирали
• Порфирия
4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба
За лечение на постменопаузални симптоми ХЗТ трябва да бъде започната само за симптоми, които негативно повлияват качеството на живот. Във всички случаи трябва да се прави внимателна преценка за рисковете и ползите поне веднъж годишно и ХЗТ да бъде продължена само, ако ползата надвишава риска.
Медицински преглед/проследяване
Преди началото или при възобновяване на ХЗТ е необходимо да се снеме пълна лична и фамилна анамнеза. Физикалното изследване (вкл. на таз и млечни жлези) трябва да се съобрази с нея, а също така и с противопоказанията и предпазните мерки при употреба. По време на лечението е препоръчително да се извършват периодични прегледи, като честотата и естеството им се определят индивидуално за всяка жена. Жените трябва да се съветват за кон промени в гърдите е необходимо да съобщават на лекуващия лекар или сестра (вж. точка "Рак на гърдата" по-долу). Трябва да се направят изследвания, включително мамография, според възприетата в момента скринингова практика съобразно клиничните нужди на пациентката.
Състояния, при които е необходимо наблюдение
Пациентката трябва да се наблюдава внимателно, ако изброените по-долу състояния съществуват в момента, възникнали са в миналото и/или са се засилили по време на бременност или предишна хормонална терапия. Трябва да се има предвид, че тези състояния могат да се възобновят или да се влошат по време на лечението с Eviana®, а именно:
• Лейомиома (фиброми на матката) или ендометриоза
• Анамнестични данни или рискови фактори за тромбоемболични нарушения (вж. по-долу)
• Рискови фактори за есгроген-зависими тумори, напр. наследственост по първа линия за рак на гърдата
• Хипертония
• Захарен диабет със или без засягане на кръвоносните съдове
• Холелитиаза
• Мигрена или (силно) главоболие
• Системен лулус еритематозус
• Анамнестични данни за хиперплазия на ендометриума (вж. по-долу)
• Епилепсия
• Астма
• Отосклероза
Причини за незабавно спиране на терапията
Терапията трябва да се прекрати, ако се открие противопоказание (вж. точка 4.3) и в някой от следните случаи:
• Жълтеница или влошаване на чернодробната функция
• Значително повишаване на кръвното налягане
• Новопоявило се мнгреноподобно главоболие
Хиперплазия на ендометриума
При самостоятелен прием на естрогени за продължително време рискът от хиперплазия на ендометриума и поява на карцином се увеличава (вж. точка 4.8). Добавянето на прогестаген най-малко за 12 дни от всеки цикъл при нехистеректомирани жени значително намалява този риск.
През първите месеци на лечението може да се наблюдава пробивно кръвотечение и зацапване. Ако пробивното кръвотечение и зацапването се появят след известно време или продължат след спирането на терапията, трябва да се потърси причината, което може да наложи биопсия на ендометриума с оглед изключване на малигнен ендометриален процес.
Рак на гърдата
Рандомизираното плацебо-контролирано проучване Women's Health Initiative Study (WHI) и епидемиологични изследвания, вкл. Million Women Study (MWS) показват увеличен риск от развитие на рак на гърдата при жени, приемащи естрогени, комбинация естроген/про гестаген или тиболон за ХЗТ за няколко години (вж. точка 4.8). За всички ХЗТ, прекомерният риск се проявява в рамките на няколко години употреба и се повишава с продължителността на приема на ХЗТ, но се връща до изходните стойности за няколко (за най-много 5) години след спиране на лечението.
В проучването MWS относителният риск за рак на гърдата с конюгирани конски естрогени (СЕЕ) или естрадиол (Е2) е по-голям, когато се добави прогестаген секвенциално или непрекъснато и независимо от типа на прогестагена. Няма доказателства за разлика в риска при различните начини на приложение.
ХЗТ, особено комбинираната естроген-прогестаген терапия, може да повлияе плътността на мамографските изображения, което може да повлияе неблагоприятно радиологичното откриване на рак на гърдата.
В проучването WHI продължителната комбинирана терапия с конюгирани конски естрогени (СЕЕ) и медроксипрогестеронов ацетат (СЕЕ + МРА) се свързва с рак на гьрдата ,който е значително по-голям по размер и по-често дава метастази в лимфните възли в сравнение с плацебо.
Венозен тромбоемболизъм
ХЗТ е свързана с по-висок относителен риск от развитие на венозен тромбоемболизъм (ВТЕ), т.е. тромбоза на дълбоките вени или белодробен емболизъм. Едно рандомизирано контролирано проучване и епидемиологични изследвания откриват 2-3 пъти по-висок риск за жени, които приемат ХЗТ, в сравнение с такива, които не употребяват. За неполучавапдите ХЗТ е установено, че броят на случаите с ВТЕ, които биха се появили за период от 5 години, е около 3 на 1 000 за жените на възраст 50-59 години и 8 на 1 000 за жените между 60 и 69 години. Изчислено е, че при здрави жени, които 5 години са получавали ХЗТ, допълнителните случаи с ВТЕ за 5 години ще бъдат между 2 и 6 (най-близка оценка = 4) на 1 000 за жените на възраст 50-59 години и между 5 и 15 (най-близка оценка - 9) на 1 000 за жените на възраст 60-69 години. Вероятността за появата на това усложнение е по-голяма през първата година на лечение с ХЗТ, отколкото по-късно.
Общопризнатите рискови фактори за ВТЕ включват лична или фамилна анамнеза, висока степен на затлъстяване (индекс на телесна маса > 30 kg/m2) и системен лупус еритематозус (СЛЕ). Няма постигнат консенсус дали варикозните вени допринасят за ВТЕ.
Пациенти с анамнеза за ВТЕ или тромбофилни състояния са с повишен риск от развитие на ВТЕ. ХЗТ може да допринесе за увеличаване на този риск. За да се изключи гфеднспозиция към тромбофилия, трябва да бъдат проучени личната и обременена фамилна анамнеза за тромбемболизъм или повтарящи се спонтанни аборти. Докато не се извърши пълно изследване на тромбофилните фактори или не се започне антикоагулантна терапия, приложението на ХЗТ трябва да се смята за противопоказано. Жените, които вече са на антикоагулантна терапия, изискват внимателна преоценка с оглед ползата и риска от ХЗТ.
Рискът от ВТЕ може временно да се увеличи при дълготрайна имобилшация, голяма травма или голяма хирургична операция. При всички пациентки в постоперативен стадий трябва да се отдава голямо значение на мерките за профилактика на ВТЕ след хирургичната намеса. При случаи на продължителна имобилизация след хирургична интервенция, особено при коремни или ортопедични операции на долните крайници, трябва да се има предвид временно преустановяване на ХЗТ, по възможност четири до шест седмици по-рано. Лечението не може да се възобнови, докато жената не е напълно раздвижена.
Ако ВТЕ се развие след започване на терапията, лекарството трябва да се спре. Пациентките трябва да бъдат посъветвани веднага да се свържат със своя лекар, ако усетят наличието на потенциален тромбоемболичен симптом (напр. болезнен оток на крака, внезапна болка в гърдите, задух).
Коронарна артериална болест (КАБ)
Няма доказателства от рандомизирани контролирани проучвания за благоприятен ефект на продължителната комбинарана терапия с конюгирани естрогени и медроксипрогестеронов ацетат (МРА) върху сърдечно-съдовата система. Две големи клинични проучвания (WHI и HERS (Heart and Estrogen/progestin Replacement Study)) са показали възможен повишен риск от сърдечно-съдова заболеваемост през първата година от употребата и липса на ефект като цяло. За другите продукти за ХЗТ има само ограничени дании от рандомизирани, контролирани проучвания, оценяваци ползата за сърдечно-съдовата заболеваемост и смъртност .Поради това не е сигурно дали тези резултати се отнасят и за други ХЗТ продукти.
Инсулт
Едно голямо рандомизирано проучване (WHI) установява като вторичен резултат увеличен риск от исхемичен инсулт при здрави жени по време на лечение с продължителна комбинирана, терапия с конюгирани естрогени и МРА. За жени, неизползващи ХЗТ е изчислено ,че броят на случаите, които биха получили инсулт за 5-годишен период, е около 3 на 1 000 жени на възраст 50-59 години и 11 на 1 000 жени на възраст 60-69 години. Изчислено е, че при жени приемащи 5 години конюгирани естрогени и МРА, броят на допълнителните случаи ще бъде между 0 и 3 (най-близка оценка =1) на 1 000 за възраст 50-59 години и между 1 и 9 (най-близка оценка =4) на 1 000 за възраст 60-69 години. Не е известно дали този повишен риск се отнася и за други ХЗТ продукти.
Рак на яйчника
В някои епидемиологични проучвания продължителната (поне 5-10 години) ХЗТ с лекарствени продукти, съдържащи само естроген при хистеректомнрани жени се свързва с увеличен риск от развитие на рак на яйчника. Не е сигурно дали продължителният прием на комбинирана ХЗТ носи различен риск от този на продуктите, съдържащи само естрогени.
Други състояния
Пациентки със сърдечни и бъбречни проблеми трябва внимателно да бъдат наблюдавани, тъй като естрогените могат да предювикат задръжка на течности. Пациентки с терминална бъбречна недостатъчност също трябва да бъдат наблюдавани по-често, защото при тях може да се очаква повишаване на нивата на активните циркулиращи съставки на Eviana®.
Жени с предшестваща хипертриглицеридемия трябва да бъдат наблюдавани внимателно по време на заместителното лечение с естроген или хормонална заместителна терапия, тъй като във връзка с лечението с естроген са наблюдавани редки случаи на изразено увеличение на плазмените триглицериди, водещи до панкреатит.
Естрогените увеличават тироксин-свързващия глобулин (TBG), което води до повишаване на циркулиращия общ тиреоиден хормон, измерен чрез протеин-свързан Йод (PBI), нивата на Т4 (чрез колонна или чрез радиоимунологич на методика) или ТЗ нивата (чрез радиоимунологичен метод). Поглъщането на ТЗ от смола е намалено в резултат на увеличения TBG. Нивата на свободните Т4 и ТЗ не се променят. В серума могат да се повишат и други свързващи протеини, например кортикоидсвързващ глобулин (CBG), глобулин, свързващ половите хормони (SHBG), което съответно води до увеличение на циркулиращите кортикостероиди и полови стероиди. Концентрациите на свободните или биологично активни хормони са непроменени. Други плазмени белтъци могат да бъдат увеличени (ангиотензиноген/ренин субстрат, алфа-1-антитрипсин и церулоплазмин).
Няма убедителни доказателства за подобряване на когнитивната функция. Има някои доказателства от проучването WHI за повишен риск от възможна деменция при жени, които след 65-годишна възраст са започнали да приемат продължително комбинирани СЕЕ и МРА. Не е известно дали тези находки се отнасят за по-млади жени в постменопауза или за други продукти за ХЗТ.
Eviana® съдържа лактоза монохидрат. Пациентки с някое от следните редки наследствени заболявания не трябва да приемат това лекарство: галахтозна непоносимост, лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция.
4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
Обмяната на естрогените и прогестагените може да се ускори при съвместно приложение с вещества, които индуцират лекарство-метаболизиращите ензими, особено цитохром P450 ензими като антиконвулсанти (напр. фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин) и антиинфекциозни средства (напр. Рифампицин, рифабутин, невирапин, ефавиренц). Обратно, ритонавир и нелфинавир, известни като силни инхибитори, се проявяват като индуктори, когато се прилагат съвместно със стероидни хормони. Билкови препарати съдържащи жълт кантарион (Hypericum perforatum) могат да индуцират метаболизма на естрогените и прогестагените.
В клиничен аспект увеличеният метаболизъм на естрогените и прогестагените може да доведе до намален ефект и промяна в профила на маточното кръвотечение.
Активни вещества, които потискат активността на чернодробните лекарство-метаболизиращи микрозомални ензими, напр. кетоконазол, могат да повишат нивата на активните съставки на Eviana® в кръвообращението.
4.6 Бременност и кърмене
Eviana® не е показан за употреба по време на бременност.
В случай на бременност по време на приема на Eviana® лечението трябва веднага да се преустанови.
Данните от ограничен брой експонирани бременности показват неблагоприятните ефекти на норетистерон върху плода. При дози, по-високи от обичайно използваните при орална контрацепция и ХЗТ, е наблюдавана маскулинизация на женските фетуси.
Резултатите от повечето епидемиологични проучвания досега, свързани с непредпазливо излагане на плода на въздействието на комбинации от естрогени и прогестагени, не показват тератогенен или фетотоксичен ефект.
Кърмене
Eviana® не е показан за употреба по време на кърмене.
4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Не са провеждани проучвания върху способността за шофиране и работа с машини.
4.8 Нежелани лекарствени реакция/Eviana tabl. film. 0,5 mg/0,1 mg/
Най-често съобщаваната нежелана лекарствена реакция по време на клиничното проучване с Eviana® е вагинално кръвотечение. 11 % от жените съобщават за поява на кръвотечение или зацапване през първия месец от лечението, 15% от жените през четвъртия месец и 11% от жените в края на шестия месец. Всички нежелани лекарствени реакции, които са наблюдавани по-често при пациенти» лекувани с Eviana®, в сравнение с плацебо, и като цяло преценени за възможно свързани с лечението, са представени в таблицата по-долу.
| Системо-органна класификация | Много чести ≥1/10 | Чести ≥1/100; <1/10 | Нечести ≥1/1 000; <1/100 |
Редки ≥1/10 000,<1/1 000 |
| Инфекции и инфестации | Вулвовагинална микотична инфекция, вижте също "Нарушения на репродуктивната система и гърдите" | |||
| Нарушения в имуината система | Свръхчувствителност, вижте също "Нарушения на кожата и подкожната тъкан" | |||
| Нарушения в обмяната и храненето | Задръжка на течности, вижте също "Общи нарушения и такива според мястото на приложение" | |||
| Психиатрични нарушения | Депресия или влошаване на депресията Нервност | |||
| Нарушения на нервната система | Главоболие | Мигрена Замаяност | ||
| Гастроннтестинални нарушения | Коремна болка Гадене | Раздуване на корема Диспепсия | ||
| Нарушения на кожата и подкожаата тъкан | Сърбеж или уртикария Алопеция Акне | |||
| Скелетно-мускулнни съединнтелио-тьканни нарушения | Болки в гърба Болки в шията Болки в крайниците | Крампи на краката | ||
| Нарушения на репродуктивните органи и гърдите | Вагинално кръвотечение | Ендометриална хиперплазия Вулвовагинална микотична инфекция | Болка в гърдите Напрежение в гърдите | |
| Общи нарушения и такива според мястото на приложение | Периферен оток |
Рак на гърдата
Според данни от голям брой епидемиологични проучвания и едно рандомизирано плацебо-контролирано проучване - Women's Health Initiative (WHI) - рискът от рак на гърдата се увеличава с продължителността на употребата на ХЗТ при приемащи или приемали в миналото жени.
За самостоятелна естрогенова ХЗТ преценката на относителния риск (RR) при преанализирането на оригиналните данни от 51 епидемиологични проучвания ,(при които >80% от употребата на ХЗТ е за самостоятелна ХЗТ) и от епидемиологичното проучване Million Women Study (MWS) са подобни при 1,35 (95% CI: 1,21 -1,49) и 1,30 (95% CI: 1,21 -1,40) съответно.
Няколко епидемиологични проучвания докладват общ повишен риск от рак на гърдата при естроген-прогестаген комбинирана ХЗТ в сравнение със самостоятелната естроген терапия
MWS докладва, че в сравнение с никога неулотребявалите, употребата на различни видове естроген- прогестаген комбинирани ХЗТ се свързва с по-висок риск от рак на гърдата (RR= 2,00, 95% CI:1,88 - 2,12) в сравнение с употребата самостоятелно на естрогени (RR=1,30; 95% CI: 1,21 - 1,40) или употребата на тиболон (RR=1,45; 95% CI 1,25-1,68).
Проучването WHI докладва оценка на риска от 1,24 (95% CI: 1,01 -1,54) след 5,6 години употреба на естроген- прогестаген комбинирана ХЗТ (СЕЕ+МРА) при всички приемащи в сравнение с плацебо.
Абсолютният риск, изчислен от проучванията MWS и WHI е представен по-долу:
MWS оценява, че от известното средно разпространение на рак на гърдата в развитите страни:
• За жени, неупотребяващи ХЗТ, приблизително 32 на всеки 1 000 се очаква да имат рак на гърдата, даагностициран във възрастта между 50 и 64 години.
• За 1 000 жени, употребявали наскоро или понастоящем ХЗТ, броят на допълнителните случаи по време на съответния период ще бъде:
о За тези на самостоятелна естроген-заместителна терапия
■ Между 0 и 3 (най-близка оценка=1,5) за 5 годишна употреба
■ Между 3 и 7 (най-близка оценка=5) за 10 годишна употреба,
о За тези на естроген-прогестаген комбинирана ХЗТ,
■ Между 5 и 7 (най-близка оценка=6) за 5 годишна употреба
■ Между 18 и 20 (най-близка оценка=19) за 10 годишна употреба.
Проучването WHI оценява, че след 5,6 годишно проследяване на жени на възраст между 50 и 79 години допълнителни 8 случая на инвазивен рак на гърдата ще се дължи на естроген-прогестаген комбинирана ХЗТ (СЕЕ+МРА) на 10 000 човеко-години.
Съгласно изчисленията от данните от проучванията се оценява, че:
■ За 1 000 жени в плацебо групата,
о Около 16 случая на инвазивен рак на гърдата ще се диагницират за 5 години.
■ За 1 000 жени, които използват естроген-тгоогестаген комбинирана ХЗТ (СЕЕ+МРА), броят на допълнителните случаи ще бъде
о Между 0 и 9 (най-близка оценка-4) за 5 годишна употреба.
Броят на допълнителните случаи на рак на гърдата при жени, които приемат ХЗТ, е много подобен на този на жените, които започват ХЗТ независимо от възрастта на започване на употребата (между 45-65 години) (вж. точка 4.4).
Рак на ендометриума:
При жени с интактна матка рискът от хиперплазия на ендометриума и рак на ендометриума се увеличава с увеличаване на продължителността на самостоятелната употреба на естрогени. Според данните от епидемиологичните проучвания, най-близката оценка за риск от рак ендометриума е, че за жени, неупотребяващи ХЗТ, за около 5 на всеки 1 000 имат рак на ендометриума, диагностициран на възраст между 50 и 65 години. В зависимост от продължителността на лечението и дозата естроген докладваното увеличение на риска от рак на ендометриума при приемащите само естроген варира от 2 до 12 пъти повече сравнение с неупотребявалите. Добавянето на прогестаген към самостоятелната терапия с естроген значително намалява този увеличен риск.
Пост-маркетингов опит:
В допълнение към споменатите вече нежелани лекарствени реакции, посочените по-долу са спонтанно докладвани и като цяло са преценени за възможно свързани с лечението с Eviana® 1mg/0,5 mg Честотата на докладване на тези спонтанни нежелани реакции е много ниска (<1/10 000 пациенто-години). Пост-маркетинговият опит се характеризира с непълно докладване, особено по отношение на тривиалните и добре познати нежелани лекарствени реакции.
Представените честоти трябва да се интерпретират в тази светлина:
• Доброкачествени и злокачествени неоплазми (вкл. кисти и полипи): рак на ендометриума
• Психиатрични нарушения: безсъние, тревожност, намалено либидо, повишено либидо
• Нарушения на нервната система: замайване
• Очни нарушения: зрителни нарушения
• Съдови нарушения: влошаване на хипертонията
• Гастроинтестинални нарушения: диспепсия, повръщане
• Хепато-билиарни нарушения: болест на жлъчния мехур, холелитиаза, влошаване на холелитиазата, рецидив на холелитиазата
• Нарушения на кожата и подкожната тъкан: себорея, кожен обрив, ангионевротичен оток
• Нарушения на репродуктивните органи и гърдите: хиперплазия на еднометриума, вулвовагинален сърбеж
• Изследвания: намаление на теглото, повишено кръвно налягане
Следните нежелани лекарствени реакции са докладвани в литературата във връзка с лечението с естроген/прогестаген:
• Естроген-зависими доброкачествени и злокачествени неоплазми, напр. рак на ендометриума
• Венозен тромбоемболизъм, т.е тромбоза на дълбоките вени на долните крайници или таза и белодробен емболизъм, по-чести при използващите ХЗТ, отколкото при неизползващите (за повече информация, вж. точки 4.3 и 4.4)
• Инфаркт на миокарда и инсулт
• Болест на жлъчния мехур
• Нарушения на кожата и подкожната тъкан: хлоазма, еритема мултиформе , еритема нодозум, съдова пурпура.
• Вероятна деменция (за повече информация вж. точка 4.4)
4.9 Предозиране
Предозирането може да се прояви с гадене и повръщане. Лечението трябва да бъде симптоматично.
5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
5.1 Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група: Прогестагени и естрогени, фиксирани комбинации,
АТС код: G03FA01
Естроген и прогестаген за продължителна комбинирана хормонална заместителна терапия (ХЗТ).
Естрадиол: Активното вещество, синтетичен 17β-естрадиол, е в химично и биологично отношение идентично с ендогенния човешки естрадиол. Той замества загубената способност за естрогенна продукция при жени в менопауза и облекчава менопаузалните симптоми.
Норетистеронов ацетат: Тъй като естрогените стимулират растежа на ендометриума, самостоятелната употреба на естрогени увеличават риска от хиперплазия и рак на ендометриума. Прибавянето на прогестаген значително намалява, но не елиминира напълно естроген-индуцирания риск от хиперплазия на ендометриума при нехистеректомирани жени.
Облекчаване на симптомите на менопаузата се постига през първите няколко седмици от лечението. До третата седмица, намалението на средния брой умерени до тежки топли вълни при групата на лечение с 0,5 mg естрадиол е статистически значимо (р<0,001), в сравнение с плацебо групата. Това намаление е запазено до завършване на проучването в 24-та седмица.
Eviana® представлява продължителна комбинирана хормонална заместителна терапия, съдържаща 17β-естрадиол и норетистеронов ацетат, която се предписва с цел избягване на редовното отпадъчно кръвотечение, свързано с циклична или секвенциална ХЗТ. След 6 месеца лечение, при 89% от жените се наблюдава аменорея (без кръвотечение или зацапване). Кръвотечение и/или зацапване се явяват при 11 до 15% от жените по време на първите б месеца от лечението.
5.2 Фармакокинетични свойства
При перорално приложение на Eviana® 17β-естрадиолът се абсорбира в стомашно-чревния тракт, претърпява обмяна при първото преминаване (first-pass) през черния дроб и други коремни органи и достига максимална плазмена концентрация в рамките на 5-8 часа. При прилагане на 2 таблетки Eviana® средната максимална плазмена концентрация е 24 pg/ml (CV 38%). Времето на полуживот на 17β-естрадиола е приблизително 15 часа. 37% от него циркулира свързан с SHBG, 61% с албуминовата фракция и само приблизително 1-2% в свободно състояние. Метаболизирането на 17β-естрадиола се извършва главно в черния дроб и червата, а също и в прицелните органи, и води до образуване на по-слабо активни или неактивни метаболити, включително естрон, катехолестрогени, някои сулфатни форми на естрогена и глюкурониди. Конюгираните естрогени се екскретират в жлъчката, където се хидролизират и претърпяват обратна абсорбция от червата (ентерохепатален кръговрат), и в основна степен с урината като биологично неактивни метаболити.
При перорално приложение на Eviana®, норетистероновият ацетат се абсорбира бързо и се трансформира до норетистерон (НЕТ). Той претърпява обмяна при първото преминаване (first pass) през черния дроб и други коремни органи и в рамките на 0,5-1,5 часа достига максимална плазмена концентрация от приблизително 2,4 ng/ml CV 41% (след прилагане на Eviana®). Терминалното време на полуживот на НЕТ е приблизително 9-11часа .39% от норетистерона се свързва с SHBG, а 61% със серумния албумин. Метаболитите с най- голямо значение са изомерите на 5α-дихидро-норетистерон и тетрахидро-НЕТ, които се излъчват предимно с урината като сулфати и глюкуронидни конюгати.
Фармакокииетиката на естрадиола не се повлиява от норетистероновия ацетат.
Фармакокинетиката при пациенти в напреднала и старческа възраст все още не е проучена,
5.3 Предкланични данни за безопасност
Острата токсичност на естрогените е ниска. Поради значимите разлики между животинските видове и между животни и хора предклиничните резултати имат ограничено значение за
предсказване на ефекта при хора.
Проучвания при животни показват ембриолетален ефект от естрадиол или естрадиолов валерат, дори в относително ниски дози; наблюдавани са малформации на урогениталния тракт и феминизация на мъжките фетуси.
Норетистеронът, както и другите прогестагени, предизвиква вирилизация на женските фетуси при плъхове и маймуни. След високи дози норетистерон са наблюдавани ембриолетални ефекти.
Неклиничните данни не показват особен риск за хората на база на конвенционалните фармакологични изпитвания за безопасност, генотоксичност и карциногенен потенциал, извън тези, дискутирани в другите точки на КХП.
б. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ
6.1 Списък на помощните вещества
Ядро на таблетката:
Лактоза монохидрат
Царевично нишесте
Хидроксипропилцелулоза
Талк
Магнезиев стеарат
Филмово покритие:
Хипромелоза
Триацетин
Талк
6.2 Несъвместимости
Неприложимо.
6.3 Срок на годност
30 месеца.
6.4 Специални условия на съхранение
Да се съхранява под 25°С. Да не се съхранява в хладилник. Съхранявайте календарната опаковка във външната картонена опаковка, за да се предпази от светлина.
6.5 Данни за опаковката
1 х 28 таблетки или 3 х 28 таблетки в календарна дискова опаковка. Календарната дискова опаковка съдържа 28 таблетки и се състои от следните 3 части.
- Основа от цветен непрозрачен полипропилен
- Кръгло капаче от прозрачен полистирен
- Централен диск за набиране от цветен непрозрачен полистирен Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.
6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне
Няма специални изисквания.
7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsvterd Дания
8. HOMEP(A) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
9. ДАТА НА ПЪРВОТО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА
09/2008
Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уеб сайта на: Изпълнителна Агенция по Лекарствата
