КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА/Eprex sol. inj. 4 000 IU/0,4 ml /pre-filled/ x 6/
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
ЕПРЕКС 1000 IU/0,5 ml, инжекционен разтвор
ЕПРЕКС 2000 IU/0,5 ml, инжекционен разтвор
ЕПРЕКС 3000 IU/0,3 ml, инжекционен разтвор
ЕПРЕКС 4000 IU/0,4 ml, инжекционен разтвор
ЕПРЕКС 10000 IU/1,0 ml, инжекционен разтвор
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Една предварително напълнена спринцовка от 0,5 ml, съдържа 1000 IU или 8,4 μg епоетин алфа (epoetin alfa)
Една предварително напълнена спринцовка от 0,5 ml, съдържа 2000 IU или 16,8 μg епоетин алфа (epoetin alfa)
Една предварително напълнена спринцовка от 0,3.ml, съдържа 3000 IU или 25,2 μg епоетин алфа (epoetin alfa)
Една предварително напълнена спринцовка от 0,4 ml, съдържа 4000 IU или 33,6 μg епоетин алфа (epoetin alfa)
Една предварително напълнена спринцовка от 1,0 ml, съдържа 10 000 IU или 84 μg епоетин алфа (epoetin alfa)
*Произведен в клетки от яйчник на китайски хамстер чрез рекомбинантна ДНК технология
За пълния списък на помощните вещества вж.точка 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА/Eprex sol. inj. 4 000 IU/0,4 ml /pre-filled/ x 6/
Инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка.
Бистър, безцветен разтвор.
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1 Терапевтични показания
Лечение на симптоматична анемия, свързана с хронична бъбречна недостатъчност (ХБН), при възрастни и деца:
- Лечение на анемия, свързана с ХБН при деца и възрастни пациенти на хемодиализа и възрастни пациенти на перитонеална диализа.
- Лечение на тежка анемия от бъбречен произход, придружавана от клинични симптоми при възрастни пациенти с бъбречна недостатъчност, непровеждащи диализа.
Лечение на анемия и редуциране на необходимостта от трансфузия при възрастни пациенти на химиотерапия със солидни тумори, малигнен лимфом, или мултиплен миелом, с риск от трансфузия, преценен въз основа на общото състояние на пациента (напр. сърдечнр-съдово ; заболяване, анемия, датираща преди започване лечението с химиотерапия).
EPREX може да се използва за увеличаване на броя на еритроцитите при пациенти, включени в програма за предварително вземане на автоложна кръв. Употребата му при това показание трябва да бъде прецизирана с оглед съобщавания риск от тромбоемболични инциденти.
Лечението трябва да се прилага само при пациенти с умерена анемия (Hb 10-13 g/dl [6,2-8,1 mmol/l], без железен дефицит), ако кръвосъхраняващите процедури са невъзможни или недостатъчни, когато плановата операция изисква голям обем кръв (4 или повече единици кръв за жени и 5 или повече единици за мъже).
EPREX може да се използва за намаляване на необходимостта от преливане на алогенна кръв при възрастни пациенти без железен дефицит преди голяма планова елективна ортопедична операция при наличие на голям риск от хемотрансфузионни усложнения. Употребата трябва да бъде предимно при пациенти с умерена анемия (Hb 10-13 g/dl), при които няма възможност за включване в програма за предварително вземане на автоложна кръв и се очаква умерена кръвозагуба (900 до 1800 ml).
Винаги трябва да се прилагат правилата на добра медицинска практика за работа с кръв при периоперативни условия.
4.2 Дозировка и начин на приложение
Начин на приложение
Както при всички други лекарствени продукти за парентерално приложение преди употреба трябва да се провери, че няма наличие на частици или промяна в цвета на инжекционния разтвор.
а) интравенозно инжектиране: инжектира в продължение на поне 1 до 5 минути, в зависимост от общата доза. При пациенти на хемодиализа болус-инжекцията може да бъде дадена по време на диализната процедура чрез подходящ венозен вход в диализната линия. Друга алтернатива е въвеждането на инжекцията през тръбната система на фистулната игла в края на хемодиализната процедура, последвано от прилагане на 10 т1 физиологичен разтвор за промиване на системата и за достигане на лекарствения продукт до кръвообращението.
По-бавно инжектиране се препоръчва при пациенти, развили грипоподобни симптоми.
Не трябва да се въвежда чрез венозна инфузия или да се смесва с други лекарствени продукти.
б) подкожно приложение: максималният обем за едно място на инжектиране е 1 ml. При необходимост от по-големи обеми за инжектиране, трябва да се използват повече от едно място за инжектиране.
Инжектирането трябва да става в областта на крайниците или предната коремна стена.
В случаите в които лекаря прецени, че пациентът или този който се грижи за него могат безопасно и ефективно да приложат EPREX подкожно, то той трябва да даде инструкции за правилно дозиране и прилагане.
Вж. точка 3 от листовката за пациента "Как да прилагате EPREX"
Лечение на симптоматична анемия при възрастни пациенти и деца с хронична бъбречна недостатъчност:
При пациенти с ХБН с траен съдов достъп (пациенти на хемодиализа) интравенозното приложение е за предпочитане. При липса на траен съдов достъп (пациенти в преддиализен стадий и пациенти на перитонеална диализа) EPREX може да се приложи подкожно.
Симптомите на анемия и последователността им могат да варират според възрастта, Пола и съпътстващите заболявания; необходима е лекарска оценка на състоянието и клиничния курс за всеки пациент.
EPREX трябва да се прилага за повишаване на хемоглобина до не повече от 12 g/dl (7,5 mmol/1). Трябва да се избягва покачване на хемоглобина с повече от 2 g/dl (1,25 mmol/1) за
период от четири седмици. Ако това се случи, трябва да се коригира дозата по подходящ начин.
Поради различията между пациентите, може да се наблюдават редки индивидуални нива на хемоглобина на пациенти над и под желаните нива. Вариабилността на хемоглобина трябва да се коригира чрез адаптиране на дозите, като се съблюдава желания обхват на хемоглобиновите нива от 10 g/dl (6,2 mmol/1) до 12 g/dl (7,5 mmol/l). При деца препоръчителните нива на хемоглобина са между 9,5 и 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/!).
Трябва да се избягва поддържане на хемоглобинови нива по-високи от 12 g/dL (7,5 mmol/1). Ако хемоглобина се повишава с повече от 2 g/dL (1,25 mmol/1) месечно или хемоглобиновите нива надхвърлят 12 g/dl (>7,5 mmol/1) дозата на епоетин алфа трябва да се редуцира с 25%. Ако хемоглобинът надвиши 13 g/dl (8,1 mmol/[), прекъснете терапията до спадането му до 12 g/dl (7,5 mmol/1), след което възобновете прилагането на епоетин алфа в доза 25% по-ниска от предишната.
Пациентите трябва да бъдат стриктно наблюдавани за осигуряване използването на най-ниската одобрена доза EPREX, с която се постига адекватен контрол на анемията и нейните симптоми.
Стойностите на желязото трябва да бъдат определени преди и по време на лечението и ако е необходимо, трябва да се добавят продукти съдържащи желязо. Други причини за анемия, като дефицит на витамин В12 или фолиева киселина, трябва да бъдат изключени, преди началото на лечение с епоетин алфа. Липсата на повлияване при лечение с епоетин алфа трябва да даде повод за търсене на причинни фактори. Такива са: дефицит на желязо, фолиева киселина, витамин B12, алуминиева интоксикация, инфекции възникнали повреме на лечението, възпалителни или травматични епизоди, окултно кървене, хемолиза, и костно-мозъчна фиброза от някакъв произход.
Възрастни пациенти на хемодиализа:
При пациенти на хемодиализа с траен съдов достъп, интравенозното приложение е за предпочитане.
Лечението се разделя на две фази:
Коригираща фаза
50 IU/kg три пъти седмично.
Когато е необходима корекция на дозата, това се прави през интервали най-малко от 4 седмици. Увеличаването или намаляването на дозата трябва да става с 25 IU/kg три пъти седмично.
Поддържаща фаза
Дозата се коригира с цел да се достигнат желани нива на хемоглобина между 10-12g/dl -(6,2-7,5 mmol/l).
Препоръчваната седмична доза е между 75 и З00 IU/kg.
Наличните клинични данни показват, че при пациенти с много ниски изходни нива на хемоглобин (<6 g/dl или 3,75 mmol/l) може да са необходими по-високи поддържащи дози, в сравнение с пациенти с не толкова тежка изходна анемия (>8 g/dl или >5 mmol/l)
Деца на хемодиализа:
Лечението се разделя на две фази:
Коригираща фаза
50 IU/kg, три пъти седмично, чрез интравенозно приложение. Когато е необходима, корекцията на дозата трябва да става постепенно с промяна в дозата от 25 IU/kg три пъти седмично през интервали най-малко от 4 седмици до постигане на желания ефект.
Поддържаща фаза
Дозата се коригира с цел да се достигнат нива на хемоглобина между 9.5 и 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l).
Обикновено деца под 30 kg изискват по-високи поддържащи дози, отколкото деца над 30 kg и възрастни. Например, в клинични проучвания са наблюдавани следните поддържащи дози след 6 месечно лечение:
Наличните клинични данни показват, че при пациенти, чийто начални нива на хемоглобин са много ниски (<6,8 g/dl или <4,25 mmol/l) може да се изискват по-високи поддържащи дози, отколкото при пациенти, с по-високи нива на хемоглобин (>6,8 g/dl или >4,25 mmol/l).
Възрастни предиализни пациенти
При липса на траен съдов достъп EPREX може да се приложи подкожно.
Лечението се разделя на две фази:
Коригираща фаза
Начална доза от 50 IU/kg, три пъти седмично, последвана, при необходимост, от повишаване на дозата с 25 IU/kg (три пъти седмично), докато се постигнат желаните концентрации на хемоглобина (това се извършва постепенно в интервали поне от 4 седмици).
Поддържаща фаза
Коригиране на дозата с цел поддържане нивата на хемоглобина в желаните концентрации: Hb между 10 и 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l) (поддържаща доза между 17 и 33 IU/kg, три пъти седмично)..
Максималната доза не трябва да превишава 200 IU/kg, три пъти седмично.
Възрастни пациенти на перитонеална диализа
При липса на траен съдов достъп EPREX може да се приложи подкожно.
Лечението се разделя на две фази:
Коригираща фаза
Началната доза е 50 IU/kg, два пъти седмично
Поддържаща фаза
Коригиране на дозата с цел поддържане нивата на хемоглобина в желаните концентрации: Hb между 10 и 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l) (поддържаща доза между 25 и 50 IU/kg, два пъти седмично чрез две еднакви инжекции).
Лечение на пациенти с анемия предизвикана от химиотерапия
EPREX трябва да бъде прилаган подкожено на пациенти с анемия (т.е. при концентрации на хемоглобин <10 g/dl [6,2 mmol/l]). Симптомите на анемия и последователността им могат да варират според възрастта, пола и общата тежест на заболяването; необходима е лекарска оценка на състоянието и клиничния курс за всеки пациент.
Поради различията между пациентите, може да се наблюдават индивидуални нива на хемоглобина на пациенти над и под желаните. Вариабилността на хемоглобина трябва да се коригира чрез адаптиране на дозите, като се съблюдава желания обхват на нивата на хемоглобина от 10 g/dl (6,2 mmol/l) до 12 g/dl (7,5 mmol/l). Трябва да се избягва подържане на нива на хемоглобина по-високи от 12 g/dL (7,5 mmol/l); По долу е представено ръководство за подходящо адаптиране на дозата, когато нивата на хемоглобина превишат 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Епоетин алфа трябва да продължи да се прилага до един месец след приключване на химиотерапията.
Началната доза е 150 IU/kg, приложена подкожно три пъти седмично. EPREX също може да се прилага подкожно веднъж седмично с начална доза от 450 IU/kg. Ако след четириседмично лечение хемоглобинът се е увеличил поне с 1 g/dl (0.62 mmol/L) или броят на ретикулоцитите се е увеличил > 40 000 клетки/μl над изходното ниво, дозата трябва да остане 150 IU/kg 3 пъти седмично или 450 IU/kg веднъж седмично. Ако нивото на хемоглобина се е повишило с <1 g/dl (<0.62 mmol/L) и броят на ретикулоцитите се е увеличил <40 000 клетки/μl над изходното ниво, дозата трябва да се увеличи до 300 IU/kg 3 пъти седмично. Ако след четириседмично допълнително лечение с 300 IU/kg три пъти седмично нивото на хемоглобина се е повишило с >1 g/dl (> 0.62 mmol/1) или броят на ретикулоцитите се е увеличил >40 000 клетки/μl, дозата трябва да остане 300 IU/kg 3 пъти седмично. Ако при покачване на хемоглобина с <1 g/dl (<0.62 mmol/L) и увеличаване броя на ретикулоцитите с <40 000 клетки/μl над изходното ниво повлияването е незадоволително, лечението трябва да бъде преустановено. Препоръчителният дозов режим е описан в следната диаграма:
150 IU/kg Зх/седмично или 450 IU/kg веднъж седмично
Пациентите трябва да бъдат стриктно наблюдавани за осигуряване използването на най-ниската одобрена доза на стимулиращите еритропоезата средства (CEC) с която се постига адекватен контрол на анемията и нейните симптоми.
Коригиране на дозата за подържане на концентрация на хемоглобина между 10 g/dl - 12 g/dl
Ако хемоглобина се повишава с повече от 2 g/dl (1,25 mmol/l) месечно или достигнатите хемоглобиновите нива надхвърлят 12 g/dl (>7,5 mmol/l) дозата на епоетин алфа трябва да се редуцира с 25-50%.Ако хемоглобинът надвиши 13 g/dl (8,1 mmol/l), прекъснете терапията до спадането му под 12 g/dl (7,5 mmol/l), след което е необходимо да се поднови прилагането на епоетин алфа в доза 25% по-ниска от предишната.
Възрастни хирургични пациенти, включени в програма за автоложно кръвопреливане:
Трябва да бъде използван интравенозният път на въвеждане. При вземането на кръв, епоетин алфа трябва да се прилага след приключване на процедурата по кръводаряване.
Пациентите с умерена анемия (хематокрит между 33-39%), изискващи предварителен депозит > 4 единици кръв трябва да бъдат лекувани с епоетин алфа до 600 IU/kg два пъти седмично в продължение на 3 седмици преди операцията. При този режим на приложение е възможно да отпаднат >4 единици кръв при 81% от пациентите, на които е приложен епоетин алфа в сравнение с 37% от пациентите, използващи плацебо. Лечението с епоетин алфа намалява необходимостта от вливане на хомоложна кръв с 50% в сравнение с пациенти, на които той не е прилаган.
Всички пациенти, лекувани с епоетин алфа е необходимо да получават допълнително количество желязо (например, перорално 200 mg дневно елементарно желязо) по време на целия курс на лечение с епоетин алфа. С цел постигане на значителни железни запаси, преди.-— началото на лечението с епоетин алфа, приемът на желязо трябва да бъде започнат колкото е възможно по-рано, дори няколко седмици преди началото на автоложното кръвопреливане.
Възрастни пациенти, планувани за голяма елективна ортопедична операция:
Трябва да бъде използван подкожният път на въвеждане.
Препоръчителният дозов режим е 600 IU/kg епоетин алфа, веднъж седмично в продължение на 3 седмици (дни 21ви, 14™ и 7"") преди операцията и в деня на оперативната интервенция. В случай, че се налага да се съкрати времето преди операцията на по-малко от 3 седмици трябва да се дават по 300 IU/kg дневно за 10 последователни дни до операцията, в деня на операцията и до четвъртия ден след нея. При провеждане на хематологични изследвания в предоперативния период, показващи ниво на хемоглобина 15 или по-високо, трябва да се преустанови прилагането на епоетин алфа и да не се приемат следващи дози.
Необходимо е да бъде потвърдено, че при започване на лечението пациентите нямат железен дефицит. По време на лечението с епоетин алфа всички пациенти трябва да получават адекватен прием на желязо (например, перорално 200 mg дневно елементарно желязо). Ако е възможно, приемът на желязо трябва да започне преди началото на лечението с епоетин алфа с цел достигане на адекватно количество запас на желязо.
4.3 Противопоказания/Eprex sol. inj. 4 000 IU/0,4 ml /pre-filled/ x 6/
Пациенти, които са развили аплазия на червените кръвни клетки вследствие на лечение с някакъв еритропоетин не трябва да получават EPREX или какъвто и да е друг еритропоетин. (вж. раздел от раздел 4.4. Аплазия на червените кръвни клетки).
Неконтролирана хипертония.
Всички противопоказания, свързани с автоложна предонорска програма, трябва да се вземат под внимание при пациенти, на които се прилага епоетин алфа.
Свръхчувствителност към активното вещество или някои от помощните вещества на продукта.
Употребата на епоетин алфа при пациенти, планирани за големи ортопедични операции и не участващи в автоложна предонорска програма е противопоказана при пациенти с тежка коронарна, периферна артериална, каротидна или церебро-васкуларна болест, включително пациенти със скорошен миокарден инфаркт или цербро-васкуларен инцидент.
Хирургични пациенти, които поради някаква причина не могат да получат адекватна антитромботична профилактика.
4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба
Общи
При всички пациенти, получаващи епоетин алфа, кръвното налягане трябва внимателно да се мониторира и контролира, ако е необходимо. Епоетин алфа трябва да се прилага с внимание при наличие на нелекувана, неадекватно лекувана или лошо контролирана хипертония. Възможно е да се наложи започване или да се подобри антихипертензивното лечение. Ако кръвното налягане не може да се контролира, лечението с епоетин алфа трябва да се преустанови.
Епоетин алфа трябва да се прилага внимателно при пациенти с епилепсия и хронична чернодробна недостатъчност.
При пациенти с хронична бъбречна недостатъчност и при онкологично болни пациенти, , приемащи епоетин алфа трябва редовно да бъдат изследвани нивата на хемоглобина в кръвТа до постигане на постоянни нива, като изследването на нивата на хемоглобина трябва да продължи периодично и след това.
Нивата на хемоглобина на всички пациенти трябва да бъдат стриктно наблюдавани, поради потенциално повишен риск от тромбоемболия и фатални последици, когато пациентите се лекуват при нива на хемоглобина над прицелните за дадената индикация за употреба.
Възможно е умерено, дозо-зависимо покачване на броя на тромбоцитите, в рамките на нормалните граници по време на лечение с епоетин алфа. Техният брой намалява при продължителен курс на лечение. В допълнение, съобщава се за тромбоцитемия над нормалните стойности. Препоръчително е броят на тромбоцитите да бъде редовно проследяван през първите 8 седмици от лечението.
Всички други причини за анемия (железен дефицит, хемолиза, дефицит на фолиева киселина и витамин В12) трябва да бъдат установени и коригирани преди започване на терапията с епоетин алфа. В повечето случаи, серумните нива на феритин спадат едновременно с повишаването на клетъчните концентрации. С цел да се осигури оптимален отговор на лечението с епоетин алфа, трябва да се постигнат адекватни железни запаси.
- снабдяването с желязо, например 200-300 mg/дневно перорално (100-200 mg/дневно за деца) е препоръчително за пациенти с хронична бъбречна недостатъчност, чиито серумни феритинови нива са под 100 ng/ml.
- снабдяването с желязо от 200-300 mg/дневно се препоръчва при всички онкологично болни пациенти със сатурация на трансферни под 20%.
Всички тези допълнителни фактори за анемия трябва да се вземат под внимание преди да се предприеме увеличаване дозата на епоетин алфа при онкологично болни пациенти.
Много рядко се наблюдава развитие или изостряне на порфирия при пациенти лекувани с епоетин алфа. Епоетин алфа трябва да се използва с внимание при пациенти с порфирия.
За да се подобри проследяемостта на стимулиращите еритропоезата средства (CEC) трябва да се предприемат всички необходими и възможни мерки (т.е. точната информация за използвания продукт трябва да бъде документирана по подходящ начин). Освен това, пациентите трябва да преминават от едни CEC към други, само под подходящо наблюдение.
Аплазия на червените кръвни клетки (АЧКК)
Антитяло-медиираната АЧКК се съобщава много рядко след подкожно приложение в продължение на месеци до години на епоетин. При пациенти при които липсва лечебен ефект, дължащ се на намаляване на хемоглобина (1 до 2 g/dl на месец), които са с повишена нужда от кръвопреливане, трябва да се извърши проследяване броя на ретикулоцитите и да се установи вероятната причина за липса на отговор (напр. дефицит на желязо, фолиева киселина или витамин B12, интоксикация с алуминий, загуба на кръв, наличие на инфекция или възпалителен процес, хемолиза).
Ако при корекция на анемията, броят на ретикулоцитите (т.нар. ретикулоцитен индекс) е нисък (<20000/mm3 или <20000/микролитра или <0,5%), броят на тромбоцитите и на белите кръвни клетки е нормален, и ако не бъде открита друга причина за загуба на ефекта, трябва да се изследва за наличие на антиеритропоетинови антитела и да се назначи изследване на костен мозък за да се диагностицира АЧКК.
Ако се подозира антиеритропоетин антитяло-медиирана АЧКК, лечението с EPREX трябва.да бъде незабавно прекратено. Не трябва да се започва друга еритропоетинова терапия поради риск от кръстосана реакция. Когато е показано, може да се приложи подходяща терапия като например кръвопреливане.
Лечение на симптоматична анемия при възрастни пациенти и деца с хронична бъбречна недостатъчност
При пациенти с хронична бъбречна недостатъчност нивото на увеличение на хемоглобина трябва да бъде приблизително 1 g/dl (0,62 mmol/l) месечно и не трябва да надвишава 2 g/dl (1,25 mmol/l) месечно, за да се сведе до минимум рискът от увеличение на хипертонията.
При пациенти с хронична бъбречна недостатъчност поддържаните концентрации на хемоглобин не трябва да надвишава горната граница на прицелната концентрация на хемоглобин, както е препоръчано в т. 4.2. При клинични проучвания е наблюдаван повишен риск от смърт и сериозни сърдечно-съдови реакции, когато CEC се прилагат за достигане нива на хемоглобин по-високи от 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Контролирани клинични проучвания не показват значима полза от прилагането на епоетини, при повишаване концентрацията на хемоглобин над нивото необходимо за контрол на симптомите на анемия и за избягване на кръвопреливане.
Препоръчва се пациентите с хронична бъбречна недостатъчност, лекувани с подкожно прилаган EPREX, редовно да се мониторират за загуба на ефект, дефинирана като липса или намаляване на отговора към лечението с EPREX при пациенти, които са се повлиявали от тази терапия. Това се характеризира и с постоянно намаляване на хемоглобина, независимо от повишаването на дозата EPREX.
При хемодиализни пациенти възникват тромбози на шънта, особено при тези, които са склонни към хипотония или тези с усложнения на артериовенозната фистула (напр. стеноза, аневризъм и др.) При тези пациенти се препоръчва ранна ревизия на шънта и профилактика на тромбозите, чрез прилагане например на ацетилсалицилова киселина.
В изолирани случаи се наблюдава хиперкалиемия, въпреки че причинно-следствената връзка не е установена. Серумните електролити трябва да се мониторират при пациенти с ХБН. Ако се забележат повишени (или покачващи се) серумни нива на калий, тогава в допълнение към съответното лечение на хиперкалиемията, трябва да се обмисли прекратяване приложението на епоетин алфа до коригиране на серумните нива на калия.
По време на лечението на хемодиализни пациенти с епоетин алфа, често се налага увеличаване на дозата на хепарина, тъй като се повишава клетъчната концентрация. Ако хепаринизацията не е оптимална е възможно запушване в диализната система.
На базата на досега съществуващата информация, приложението на епоетин алфа при предиализни възрастни пациенти не увеличава степента на прогресиране на бъбречната недостатъчност.
При някои пациенти от женски пол с хронична бъбречна недостатъчност, е възможно да се възобнови менструация след терапия с епоетин алфа. Трябва да се обсъди възможно забременяване и да се прецени нуждата от контрацептиви.
Рядко е наблюдавано изостряне на порфирията при пациенти с хронична бъбречна недостатъчност, лекувани с епоетин алфа. Епоетин алфа трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с диагностицирана порфирия.
Лечение на пациенти с анемия предизвикана от химиотерапия
CEC са растежни фактори, които основно стимулират производството на червени кръвни, клетки. Еритропоетинови рецептори могат да се намерят на повърхността на различни туморни клетки. Както при всички растежни фактори, така и при епоетините има съмнение че стимулират растежа на туморите. В няколко контролирани проучвания не е показано ,че епоетините подобряват общата преживяемост или намаляват риска от туморна прогресия при пациенти с анемия, свързана с тумори.
При контролирани клинични проучвания употребата на EPREX и други CEC води до:
- намален регионален контрол при пациенти с напреднал тумор на главата и шията, подложени на лъчетерапия, когато се прилага за достигане на хемоглобинови нива по-високи от 14 g/dl (8,7 mmol/l).
- намалена обща преживяемост и повишена смъртност, свързана с прогресия на заболяването на четвъртия месец при пациенти с метастатичен карцином на гърдата, получаващи химиотерапия, когато се прилага за достигане на хемоглобинови нива 12-14 g/dl (7,5-8,7 mmol/l).
- повишен риск от смърт, когато се прилага за достигане на хемоглобинови нива 12 g/dl (7,5 mmol/1) при пациенти с активно злокачествено заболяване, които не са подложени нито на химиотерапия, нито на лъчетерапия. CEC не са показани за приложение при тези пациенти.
С оглед на изброеното по-горе, в някои клинични случаи на пациенти с рак, преливането на кръв трябва да бъде предпочитаното лечение на анемията. Решението за прилагане на лечение с рекомбинантен еритропоетин трябва да се основава на оценка на съотношението полза-риск с участието на съответния пациент, като трябва да се вземе предвид специфичния клиничен случай. Факторите, на които трябва да се обърне внимание при тази оценка включват: вид на тумора, стадий, степен на анемията, очаквана продължителност на живота, средата в която се лекува пациента, предпочитания на пациента (вж. точка 5.1).
При преценяването дали терапията с епоетин алфа е подходяща при онкологично болни пациенти, подложени на химиотерапия, трябва да се има предвид вероятността от 2-3 седмично закъснение между прилагането на CEC и индуцираното от него повишаване броя на червените кръвни клетки (вероятна необходимост от трансфузия на пациента).
Поради наблюдаваната по-високата честота на тромботични съдови инциденти (ТСИ) при онкологични пациенти, приемащи CEC (вж. точка 4.8) този риск трябва да бъде внимателно преценен в сравнение с очакваната полза от лечението с епоетин алфа, особено при онкологично болни пациенти с повишен риск от тромботични съдови инциденти, като напр. наднормено тегло и пациенти с анамнеза за ТСИ (напр. дълбоки венозни тромбози или белодробна емболия). Едно изследователско проучване (проучването BEST) при жени с метастатичен карцином на гърдата, предназначено да определи дали лечението с епоетин алфа, което продължава и след коригиране на анемията, може да подобри терапевтичните резултати. Случаите на тромбоемболия с фатален изход в това проучване са по-чести при пациенти, получаващи епоетин алфа, отколкото при тези, получаващи плацебо.
Възрастни хирургични пациенти, включени в програма за автоложно кръвопреливане
Всички предупреждения и предпазни мерки, свързани с автоложните предонорски програми, особено рутинното обемозаместване, трябва да бъдат съблюдавани при пациентите, на които се прилага епоетин алфа.
Възрастни пациенти, планувани за голяма селективна ортопедична операция
При пациенти, планувани за големи елективни ортопедични операции, причината за анемията трябва по възможност да бъде установена и лекувана преди началото на лечение с епоетин алфа. Тъй като съществува риск от тромботични инциденти при тази група пациенти,тази възможност трябва внимателно да бъде оценена спрямо ползата, произтичаща от лечението с епоетин алфа.
Пациентите, планувани за големи елективни ортопедични операции, трябва да получават адекватна антитромботична профилактика, тъй като при хирургичните пациенти, особено при
тези със съпътстващо кардиоваскуларно заболяване, може да възникнат тромботични и васкуларни инциденти. В допълнение, специални предпазни мерки трябва да се вземат при пациенти с предразположение към развитие на дълбоки венозни тромбози. Освен това, при пациенти с изходни нива на хемоглобина > 13 g/dl не може да се изключи възможността лечението с епоетин алфа да бъде свързано с повишен риск от постоперативни тромботични/васкуларни инциденти. Поради това, той не трябва да се прилага при пациенти с изходни стойности на хемоглобина >13 g/dl.
Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) за доза, което означава "без натрий"
4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
Не съществуват данни, показващи, че лечението с епоетин алфа променя метаболизма на други лекарствени продукти. Тъй като обаче циклоспорин се свързва с червените кръвни клетки, има възможност за лекарствено взаимодействие. Ако епоетин алфа се дава едновремено с циклоспорин, кръвните нива на циклоспорин трябва да се проследяват и дозата на циклоспорин да се коригира с повишението на хематокрита.
Няма данни за наличие на взаимодействие между епоетин алфа и G-CSF или GM-CSF по отношение на хематологичната диференциация или пролиферация на проби от туморна биопсия in vitro.
4.6 Бременност и кърмене
Няма адекватни и добре контролирани проучвания при бременни жени. Проучвания при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3).
Следователно:
- При пациентки с хронична бъбречна недостатъчност, епоетин алфа трябва да се използва по време на бременността, само ако потенциалната полза надвишава потенциалния риск за плода.
- При бременни или кърмещи хирургични пациентки, участващи в автоложна предонорска програма, употребата на епоетин алфа не е препоръчителна.
Не е известно дали екзогенния епоетин алфа се екскретира в човешката кърма. Епоетин алфа трябва да се използва с внимание при кърмещи жени. Решението дали да се продължи/спре кърменето или да се продължи/спре терапията с епоетин алфа трябва да се вземе като се има предвид ползата от кърменето за детето и ползата от лечението с епоетин алфа за жената.
4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Не е приложимо.
4.8 Нежелани лекарствени реакции/Eprex sol. inj. 4 000 IU/0,4 ml /pre-filled/ x 6/
Общи
Най-честата нежелана реакция при лечението с епоетин алфа при онкологични пациенти и пациенти с ХБН е дозо-зависимото повишение на кръвното налягане или влошаване на^.., съществуващата хипертония. Трябва да се провежда контрол над кръвното налягане особено при започване на лечението (вж. точка 4.4). Други чести нежелани лекарствени реакции, наблюдавани при клиничните проучвания на епоетин алфа, са тромбоза на дълбоките вени, белодробен емболизъм, гърчове, диария, гадене, главоболие, грипоподобно заболяване,висока температура, обрив и повръщане. Грипоподобното заболяване включва главоболие,болки в ставите, миалгия и висока температура, които се получават особено в началото на лечението.
Честотата на тези явления може да варира в зависимост от индикациите (вж. таблицата по-долу).
Сериозните нежелани лекарствени реакции включват венозни и артериални тромбози и емболия (включително някои случаи с фатален изход), като тромбоза на дълбоките вени, белодробни емболи, артериална тромбоза (включително инфаркт на миокарда и исхемия на миокарда), тромбоза на съдовете на ретината, и шънтови тромбози (включително в апаратурата за хемодиализа). В допълнение, при клинични проучвания с епоетин алфа се съобщава се мозъчносъдови инциденти (включително мозъчен инфаркт и мозъчен кръвоизлив) и преходни исхемични инциденти.
Съобщават се аневризми.
Съобщава се и за реакции на свръхчувствителност, включително случаи на обрив, уртикария, анафилактична реакция и ангионевротичен оток.
При пациенти, които преди терапията с епоетин алфа са били с нормално или ниско кръвно налягане, има случаи на хипертонична криза с енцефалопатия и гърчове, които изискват незабавната намеса на лекар. Специално внимание трябва да се обърне на пронизващата мигрено-подобна болка в главата като възможен предупредителен сигнал.
Съобщава се рядко за антитяло-медиирана аплазия на червените кръвни клетки при <1/10,000 пациента, година след лечение с EPREX, продължило месеци и години (вж. точка 4.4).
Цялостният профил на безопасност на EPREX е преценен при 142 пациента с хронична бъбречна недостатъчност и при 765 пациенти с рак, участвали в плацебо-контролирани, двойно-слепи клинични регистрационни изследвания. Нежеланите лекарствени реакции съобщени при > 0.2% от пациентите, лекувани с EPREX в тези проучвания, в допълнителни проучвания и от опита след пускане на пазара, са изброени по-долу според системо-органната класификация и честота.
Честотата се определя като: много чести (>1/10); чести (>1/100, <1/10); нечести (>1/1,000, <1/100); редки (> 1/10,000, <1/1,000); много редки (<1/10,000). Честотата се определя като неизвестна ако нежеланата лекарствена реакция не се съобщава в плацебо-контролираните, двойно-слепи клинични регистрационни проучвания, или когато честотата не може да се определи от другите налични данни.
Във всяка група честоти нежеланите лекарствени реакции са представени по посока на намаляване на сериозността.
| Системо-органна класификация | Честота | Нежелана лекарствена реакция |
| Нарушения на кръвта и лимфната система |
Нечести
Честотата е неизвестна |
Тромбоцитемия (раково-болни пациенти) Аплазия само на червените кръвни клетки, медиирана от антитела към еритропоетина1 Тромбоциетемия (пациенти с хронична бъбречна недостатъчност |
| Нарушения на имунната система | Честотата е неизвестна | Анафилактична реакция Свръхчувствителност |
| Нарушения на нервната система |
Много чести Честотата е неизвестна |
Главоболие (раково-болни пациенти) Гърчове (пациенти с хронична бъбречна недостатъчност) Главоболие (пациенти с хронична бъбречна недостатъчност) Мозъчен кръвоизлив2 Гърчове (раково-болни пациенти) Мозъчно-съдов инцидент2 Хипертензивна енцефалопатия Преходни исхемични инциденти |
| Нарушения на очите | Честотата не е известна | Тромбоза на ретината |
| Съдови нарушения | Чести Честотата не е известна |
Тромбоза на дълбоките вени2 (раково-болни пациенти) Хипертония Тромбоза на дълбоките вени (пациенти с хронична бъбречна недостатъчност) Артериална тромбоза Хипертонична криза |
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | Чести Честотата не е известна |
Белодробен емболизъм2 (раково-болни пациенти) Белодробен емболизъм2 (пациенти с хронична бъбречна недостатъчност) |
| Стомашно-чревни нарушения | Много чести Чести Необичайни |
Гадене Диария (раково-болни пациенти) Повръщане Диария (пациенти с хронична бъбречна недостатъчност ) |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Чести Честотата не е известна |
Обрив Ангионевротичен оток Уртикария |
| Нарушения на мускулно-скелетната система, на съединителната тъкан и на костите | Много чести Чести Нечести Честотата не е известна |
Артралгия (пациенти с хронична бъбречна недостатъчност) Артралгия (раково-болни пациенти) Миалгия (раково-болни пациенти) Миалгия (пациенти с хронична бъбречна недостатъчност). |
| Вродени, фамилни и генетични нарушения | Честотата не е известна | Порфирия |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение |
Много чести Чести |
Висока температура (раково-болни пациенти) Грипоподобно заболяване (пациенти с хронична бъбречна недостатъчност) Грипоподобно заболяване (раково-болни пациенти) Периферни отоци, неповлияващи се от лечение Висока температура (пациенти с хронична бъбречна недостатъчност) Реакция на мястото на инжектирането |
| Изследвания | Честотата не е известна | Положителни за антиеритропоетинови антитела |
| Наранявания, отравяния и усложнения, възникнали в резултат на интервенции | Чести | Тромбоза на шънта, включително на апаратурата за диализа (пациенти с хронична бъбречна недостатъчност) |
1 Честотата не може да бъде определена от клиничните проучвания.
2 Включително случаите с летален изход.
Пациенти с ХБН
При пациентите с хронична бъбречна недостатъчност нива на хемоглобин, по-високи от 12 g/dl, могат да бъдат свързани с по-голям риск от сърдечно-съдови усложнения, включително смърт (вж. точка 4.4).
Тромбози на шънта се получават при пациенти на хемодиализа, особено при тези, които имат тенденция за хипотония, или тези, при които артериовенозната фистула има някакви усложнения.
Онкологични пациенти
При раково-болни пациенти, получаващи лекарства, стимулиращи еритропоезата, включително епоетин алфа, се съобщава по-често за тромбо-емболични инциденти (вж. точка 4.4).
Хирургични пациенти
При пациенти, планирани за елективни ортопедични операции, с изходно ниво на хемоглобина от 10 до 13 g/dl, случаите на тромбоза или съдови усложнения (повечето от които са тромбоза на дълбоките вени) в цялостната популация на пациентите от клиничните изследвания изглежда са подобни във всички групи с различна дозировка на епоетин алфа и в групата с плацебо, въпреки че клиничният опит е ограничен.
Нещо повече, при пациенти с изходно ниво на хемоглобина > 13 g/dl не може да се изключи възможността лечението с епоетин алфа да е свързано с по-голям риск от постодерадавец^ тромботичен или съдов инцидент.
4.9 Предозиране
Терапевтичните граници на епоетин алфа са много широки. Предозирането на епоетин алфа може да предизвика ефекти, които са продължение на фармакологичните ефекти на хормона. Ако възникнат прекомерно високи нива на хемоглобина, може да се извърши флеботомия. Трябва да се осигури допълнително поддържащо лечение според нуждите.
5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
5.1 Фармакодинамични свойства
АТС класификация: В03ХА01
Еритропоетин е гликопротеин, който стимулира еритропоезата от предшественици на стволовите клетки, в качеството си на стимулиращ митозата фактор и диференциращ хормон.
Молекулната маса на еритропоетина е 32 000-40 000 далтона. Белтъчният компонент на молекулата съставлява около 58% от молекулното тегло и се състои от 165 аминокиселини. Четирите въглехидратни вериги са свързани към протеина чрез три N-гликозидни връзки и една О-гликозидна връзка към протеина. Епоетин алфа, получен чрез рекомбинантна ДНК технология е гликозилиран и идентичен по аминокиселинната си последователност с еритропоетина, който се изолира от урината на пациенти с анемия.
Епоетин алфа притежава най-високата възможна чистота, която съвременните технологии позволяват. Конкретно, това означава, че не се установяват остатъци от клетъчната линия, използвана за производството му при концентрации на активното вещество, които се прилагат при човека.
Биологичната ефикасност на епоетин алфа е доказана in vivo при различни животински модели (нормални и анемични плъхове, полицитемични мишки). След прилагане на епоетин алфа се увеличават броят на еритроцитите, стойностите на хемоглобина, броят на ретикулоцитите, както и степента на инкорпориране на 59Fe.
Чрез in vitro методи (клетъчна култура от слезка на мишки) след инкубиране с епоетин алфа, се наблюдава повишаване на 3Н-тимидиновата инкорпорация в еритроидните нуклеотиди на клетките от слезка.
С помощта на клетъчни култури от човешки костно-мозъчни клетки се доказва, че епоетин алфа стимулира еритропоезата специфично и не повлиява левкопоезата. Не е установено цитотоксично действие на епоетин алфа върху костно-мозъчните клетки.
В три плацебо-контролирани проучвания са били включени 721 онкологично болни пациенти на химиотерапия без платина, като 389 пациенти са с хематологични малигнени образувания (221 с мултиплен миелом и 144 с не-Ходчкинов лимфом, както и 24 с други хематологични малигнени образувания) и 332 пациенти със солидни тумори (172 на млечната жлеза, 64 гинекологични, 23 белодробни, 22 на простатната жлеза, 21 на храносмилателната система и 30 на други органи и системи). В две големи отворени клинични проучвания са били включени 97 онкологично болни пациенти на химиотерапия без платина, от които 1895 със солидни тумори (683 на млечна жлеза, 0 белодробни, 174 гинекологични, 300 на храносмилателната система, 478 други видове тумори) и 802 пациенти с хематологични малигнени тумори.
В проспективно, рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване, проведено при 375 пациенти с анемия с различни немиелоидни малигнени процеси на лечение с неплатинова химиотерапия се наблюдава сигнификантно намаление на свързалите с анемията последствия (напр. уморяемост, намалена енергия, намалена активност), измерена чрез следните инструменти и скали: Функционална оценка на лечението на анемията при онкологично болни пациенти (Functional Assessment of Cancer Therapy Anemia - FACT-An) обща скала, FACT-An скала за уморяемост и Онкологична линейна аналогова скала (Cancer Linear Analogue Scale - CLAS). Две други по-малки, рандомизирани, плацебо-контролирани проучвания показват сигнификантно повлияване на параметрите за качеството на живот, отразени чрез EORTC-QLQ скала или респективно CLAS скала.
Еритропоетин е растежен фактор, който основно стимулира производството на червени кръвни клетки. Еритропоетинови рецептори могат да се намерят на повърхността на различни туморни клетки.
Преживяемостта и туморната прогресия са проучени в пет големи контролирани проучвания, с участието на общо 2833 пациенти, от които четири са двойно-слепи плацебо-контролирани и едно е отворено проучване. При проучванията са включени пациенти, които са лекувани с химиотерапия (две проучвания) или групи пациенти, при които CEC не се показани: анемия при пациенти с тумори, които не са на химиотерапия и пациенти с тумори на главата и на шията, лекувани с лъчетерапия. Таргетната хемоглобинова концентрация при двете проучвания е >13 g/dl; а в другите три проучвания е 12-14 g/dl. В отвореното проучване няма разлика в общата преживяемост между пациентите лекувани с рекомбинантен човешки еритропоетин и контролната група. В четирите плацебо-контролирани проучвания съотношението на риск спрямо общата преживяемост варира между 1,25 и 1,47 в полза на контролната група. Тези проучвания показват устойчива, необяснима, статистически значима повишена смъртност при пациенти, които имат анемия свързана с различни видове тумори и които получават рекомбинантен човешки еритропоетин, в сравнение с контролната група. Резултатът от общата преживяемост в проучването не може да бъде задоволително обяснен с различната честота на тромбозите и свързаните усложнения между контролната група и приемащите рекомбинантен човешни еритропоенин.
Проведен е и системен преглед включващ над 9000 онкологични пациенти, участващи в 57 клинични проучвания. Мета-анализът от данните за общата преживяемост предоставят оценка на съотношението на риск от 1,08 в полза на контролната група (95% CI: 0.99, 1.18; 42 проучвания 8167 пациенти). Наблюдава се повишен относителен риск от тромбоемболични инциденти (RR 1.67, 95% CI: 1.35, 2.06,35 проучвания и 6769 пациенти) при пациенти лекувани с рекомбинантен човешки еритропоетин. Съществува повишен риск от тромбоемболични инциденти при онкологични пациенти лекувани с рекомбинантен човешки еритропоетин и не може да се изключи отрицателно общо влияние върху преживяемостта. Не е ясно до каква степен тези резултати са сързани с приложението на рекомбинантен човешки еритропоетин на онкологични пациенти, лекувани с химиотерапия, за достигане на концентрация на хемоглобин по-малко от 13 g/dl, защото само няколко пациента с тези характеристики са включени в прегледаните данни.
5.2 Фармакокинетични свойства
Интравенозно приложение
Измервания на епоетин алфа след многократно интравенозно прилагане са показали време на полуживот от приблизително 4 часа при здрави доброволци и в известна степен малко удължено време на полуживот при пациенти с бъбречна недостатъчност, приблизително 5 часа. Време на полуживот приблизително 6 часа е докладвано при деца.
Подкожно приложение
След подкожно инжектиране серумните нива на епоетин алфа са значително по-ниски от нивата, постигнати след интравенозно инжектиране. Серумните нива се увеличават бавно и достигат максимални стойности между 12 и 18 часа след приложението. Максималните стойности са значително по-ниски от максималните нива, достигнати при интравенозно приложение (приблизително 1/20 от стойностите).
Не е наблюдавано натрупване: нивата остават същите, независимо дали се определят 24 часа след първата инжекция или 24 след последната инжекция.
Времето на полуживот при подкожно приложение се преценява трудно и се определя на около 24 часа.
Бионаличността на подкожно инжектирания епоетин алфа е много по-ниска отколкото при венозно приложение на лекарствения продукт: приблизително 20%.
5.3 Предклинични данни за безопасност
При някои предклинични токсикологични проучвания върху кучета и плъхове, но не и върху маймуни, лечението с епоетин алфа е било свързано със субклинична костно-мозъчна фиброза (това е познато усложнение при хронична бъбречна недостатъчност при човека и може да бъде свързано с вторичен хиперпаратиреоидизъм или с неизвестни фактори. Честотата на костно-мозъчна фиброза не се е повишила при проучване на диализни пациенти, които са били лекувани с епоетин алфа в продължение на 3 години, в сравнение със съответстваща контролна група пациенти на хемодиализа, които не са били лекувани с епоетин алфа).
При проучвания върху животни епоетин алфа показва понижаване на телесното тегло на плода, забавяне на процеса на осификация и повишаване на феталната смъртност, когато е прилаган седмично в дози приблизително 20 пъти по-високи от препоръчителната седмична доза при хора. Тези изменения се интерпретират като вторични по отношение на намаляване наддаването на телесното тегло на майките.
Епоетин алфа не показва никакви изменения в бактериална клетъчна култура, както и в клетъчна култура от бозайници при тестове за мутагенност и при in vivo микронуклеарен тест при мишки.
Дълготрайни изследвания за канцерогенност не са провеждани. В литературата съществуват противоречиви съобщения относно вероятността еритропоетините да имат някаква роля при туморната пролиферация. Тези съобщения се основават на in vitro изследвания на човешки туморни проби като в клинична ситуация те нямат значимост.
6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ
6.1 Списък на помощните вещества
Полисорбат 80
Глицин
Вода за инжекции
Натриев дихидрогенфосфат дихидрат
Динатриев фосфат дихидрат
Натриев хлорид
6.2 Несъвместимости
При липса на данни за съвместимост, този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.
6.3 Срок на годност
18 месеца
6.4 Специални условия на съхранение
Да се съхранява в хладилник (2° до 8°С). Тези температурни изисквания трябва да се спазват стриктно до момента на приложение. Да се съхранява в оригиналната опаковка с цел да се предпази от светлина. Да не се замразява или разклаща.
При амбулаторна употреба, пациентът може да извади EPREX от хладилника и да го съхранява при температура не по-висока от 25°С, еднократно, за не-повече от 3 дни.
6.5 Данни за опаковката
Опаковки от 6 предварително напълнени спринцовки (стъкло тип I) със следните концентрации:
- 0.5 ml (1 000 IU)
- 0.5 ml (2 000 IU)
- 0.3 ml (3 000 IU)
- 0.4 ml (4 000 IU)
- 1.0 ml (10 000 IU)
с бутало (гума с тефлоново покритие) и игла със защита (гума с полипропиленово покритие) и обезопасяващо устройство (кополиестер и поликарбонат) закрепени към спринцовката.
6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа
Да не се прилага инфузионно или заедно с други лекарствени разтвори.
Преди употреба оставете спринцовката EPREX да престои докато достигне стайна температура. Това обикновено отнема 15-30 минути.
Този лекарствен продукт не трябва да се прилага и трябва да се изхвърли ако:
- е нарушена целостта на опаковката;
- течността е оцветена или се виждат частици, плуващи в нея;
- знаете или мислите, че продуктът може случайно да е бил замразяван;
- хладилникът, в който се съхранява е бил повреден.
Този лекарствен продукт е предназначен само за еднократна употреба. Приложете само една доза EPREX от всяка спринцовка след отстраняване на ненужното количество разтвор преди инжектирането. Вж. точка 3 от листовката за пациента "Как да прилагате EPREX".
Към предварително напълнените спринцовки е прикрепено обезопасяващо устройство за предпазване от убождане с иглата след употреба. Листовката за пациента съдържа пълни инструкции за начина на употреба на предварително напълнените спринцовки.
Неизползваният продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.
7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА:
Johnson & Johnson D.O.O.
Smartinska cesta 53
1000 Ljubljana
Словения
Тел.: 02 489 94 00
Факс: 02 489 94 11
8. НОМЕРА НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
20000191 - 1 000 IU
20000188- 2 000 IU
20000190-3 000 IU
20000187-4 000 IU
20000189- 10 000 IU
9. ДАТА НА ПЪРВО НА РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
Дата на първо разрешение: септеври 1990 г.
Дата на последно подновяване: 15 февруари 2006 г.
10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА
05/2009
