КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА/Episindan powd. inj. 50 mg x 1/
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
EPISINDAN 10 mg powder for solution for injection
ЕПИСИНДАН 10 mg прах за инжекционен разтвор
EPISINDAN 50 mg powder for solution for injection
ЕПИСИНДАН 50 mg прах за инжекционен разтвор
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Episindan 10 mg
Един флакон съдържа епирубицинов хидрохлорид (epirubicin hydrochloride) 10 mg
Episindan 50 mg powder for solution for injection
Един флакон съдържа епирубицинов хидрохлорид {epirubicin hydrochloride) 50 mg
За пълния списък на помощните вещества, вж. точка 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА/Episindan powd. inj. 50 mg x 1/
Пpax за инжекционен разтвор с оранжево-червен цвят
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1 Терапевтични показания
Episindan е показан за лечение на:
• Карцином на млечната жлеза
• Карцином на стомаха
При интравезикално приложение е доказано ефикасен в лечението на:
• Преходноклетъчен папиларен карцином на пикочния мехур
• Carcinoma in situ
• Интравезикална профилактика на рецидив на повърхностен карцином на пикочния мехур след трансуретрална резекция.
Episindan може да бъде използван в полихимиотерапевтични режими.
4.2 Дозировка и начин на приложение
Епирубицин обикновено се прилага чрез интравенозно инжектиране. Интравезикалното приложение е показало ефективност както при лечение на суперфициален карцином на пикочния мехур, така и за профилактика на рецидив на тумора след трансуретрална резекция.
Използва се също така и интраартериално приложение за интензивно локално повлияване, съчетано с намаляване на общата токсичност.
Интравенозно приложение
Общата доза епирубицин за курс, трябва да бъде разделена в зависимост от терапевтичния режим (напр. ако се прилага самостоятелно или в комбинация с други цитотоксични продукти) и от показанието за което се използва.
Терапевтичен режим, със стандартни начални дози: Когато епирубицин се прилага самостоятелно, препоръчителната стандартна начална доза при възрастни е 60 - 90 mg/m2 телесна повърхност на цикъл. Общата начална доза за цикъл може да се дава като еднократна доза или разделена за 2-3 последователни дни. При нормално възстановяване от лекарствено-индуцираната токсичност (особено миелосупресия и стоматит), всеки лечебен цикъл може да се повтаря на 3 до 4 седмици Ако епирубицин се прилага едновременно с други цитотоксични медикаменти, което може да доведе до повишаване на токсичността, препоръчителната доза, препоръчителната доза трябва да бъде съответно намалена.
Терапевтичен режим с високи начачни дози:
Високи начални дози могат да се използват при лечение на карцином на гърдата и на белия дроб. Препоръчителната начална доза за цикъл при монотерапия е епирубицин за възрастни е 90 - 135 mg/m2 на ден 1 или 45 mg//m2 на дни 1, 2 и 3, повтаряна на всеки 3 до 4 седмици. За комбинирана терапия препоръчителната висока начална доза е 90 - 120 mg/m2 на ден 1, приложена на всеки 3 до 4 седмици.
Карцином на гърдата
В адювантното лечение на пациенти с карцином на млечната жлеза в начален стадий и с метастази в лимфните възли, се препоръчва интравенозните дози на епирубицин да варират от 100 mg/m2 (като еднократна доза на ден 1) до 120 mg//m2 (в две отделни дози на ден 1 и на ден 8), приложени на всеки 3-4 седмици, в комбинация с интравенозно приложен циклофосфамид и 5-флуороурацил и перорален тамоксифен. По-ниски дози (60-75 mg/m2 за обичайните схеми на дозиране и 105-120 mg/m2 за схеми с високи дози) се препоръчват при пациенти с намалена костно-мозъчна функция, дължащо се на предшестваща химио-и/или лъчетерапия, при пациенти в напреднала възраст и при налична неопластична инфилтрация на костния мозък. Общата доза за цикъл може да бъде разделена в 2-3 последователни дни.
В следващата таблица са представени обичайно използваните дози епирубицин при монотерапия и комбинирана химиотерапия на различни неопластични заболявания
Доза epirubicin hydrochloride (mg/m2)a
| Показание | Монотерапия | Комбинирана терапия |
| Авансирал карцином на яйчника | 60-90 | 50-100 |
| Карцином на стомаха | 60-90 | 50 |
| Дребноклетъчен карцином на белия дроб | 120 | 120 |
| Карцином на пикочния мехур | 50 mg/50ml или 80 mg/50 ml (карцином in situ) Профилактика: 50 mg/50 ml седмично за 4 седмици, след което месечно за 11 месеца |
а Дози обичайно давани в ден 1 или в ден 1, 2 и 3 на 21 дневни интервали
Комбинирана терапия
Ако епирубицин се използва в комбинация с други цитотоксични лекарствени продукти, препоръчителната доза за цикъл трябва да бъде съответно намалена. Обичайно използваните дози са показани в по-горната таблица.
Бъбречна недостатъчност:
Въпреки, че специални препоръки при пациенти с нарушена бъбречна функция е трудно да бъдат дадени, поради ограничените данни, в случай на тежка бъбречна недостатъчност (серумен креатинин >5 mg/dl) се препоръчват по-ниски начални дози
Чернодробна недостатъчност:
Препоръчително е намаляване на дозата при пациенти със следните плазмени нива на чернодробните функционални показатели:
Билирубин 1.2-3 mg/ml или ASAT надвишаваща 2 до 4 пъти горната нормална граница: препоръчителната начална доза се редуцира с 50%.
Билирубин >3 mg/dl или ASAT >4 пъти горната нормална граница: препоръчителната начална доза се редуцира с 75%.
Други специални категории пациенти:
При пациенти лекувани предхождащо с високи дози или при пациенти с неопластична инфилтрация на костния мозък, може да се наложи приложение на по-ниски начални дози или по-редки цикли на приложение, (вж. 4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба). При пациенти в напреднала възраст се прилагат стандартните начални дози и режими на дозиране.
Начин на приложение
Съдържанието на 1 флакон Еписиндан 10 mg прах за инжекционен разтвор се разтваря в 5 ml дестилирана вода за инжекции. След разтварянето, концентрацията на разтворът с епирубицин е 2 mg/ml.
Съдържанието на 1 флакон Еписиндан 50 mg прах за инжекционен разтвор се разтваря в 25 ml дестилирана вода за инжекции.
След разтварянето, концентрацията на разтворът с епирубицин е 2 mg//ml Епирубицин се прилага чрез непрекъсната интравенозна инфузия с изотоничен разтвор на натриев хлорид.
Интравенозното приложение трябва да се осъществява много внимателно, тъй като екстравазацията може да предизвика локална некроза на тъканите. Ако се появят признаци на екстравазация по време на интравенозно приложение, инфузията трябва да се прекрати и да се предприемат съответните мерки.
Епирубицин не трябва да се прилага интратекално и интрамускулно.
Интравезикално приложение
Преходноклетъчен папиларен карцином на пикочния мехур: препоръчва 6-седмично локално приложение на 50 mg (в 25-50 mg физиологичен разтвор). В случай на локална токсичност (химичен цистит) се препоръчва намаление на дозата до 30 mg.
Карцином in situ: в зависимост от индивидуалната поносимост на пациента, интравезикалната доза може да бъде увеличена до 80 mg.
За профилактика на рецидиви след трансуретрална резекция на суперфициални тумори се препоръчва локално приложение на 50 mg седмично в продължение на 4 седмици, последвано от 11 месечно приложение на същата доза.
Начин на приложение
Таблица за разреждане на разтворите за интравезикално приложение
| Необходима доза epirubicin hydrochloride | Количество p-p c концентрация 2 mg/ml epirubicin hydrochloride | Количество стерилна вода за инжекции или 0.9% физ. р-р | Общо количество за инсталиране в пикочния мехур |
| 30 mg | 15 ml | 35ml | 50 ml |
| 50 mg | 25 ml | 25 ml | 50 ml |
| 80 mg | 40 ml | 10ml | 50 ml |
Разтворът на епирубицин, за въвеждане през катетър, трябва да се остави в пикочния мехур за 1-2 часа, след което пациентът трябва да бъде помолен да изпразни пикочния си мехур. За да се избегне прекомерно разреждане с урина, пациентът трябва да бъде инструктиран да не пие никакви течности в рамките на 12 часа преди инсталирането . По време на приложението пациентът трябва да бъде ротиран периодично.
Интраартериално приложение
При пациенти с хепатоцелуларен карцином може да бъде приложен 60 до 90 mg/m2 болусно в хепаталната артерия, на всеки 3 седмици в продължение на 3 месеца или 40 -60 mg/m2 на 4-седмични цикли.
4.3 Противопоказания/Episindan powd. inj. 50 mg x 1/
Еписиндан е противопоказан при свръхчувствителност към епирубицин или към някое от помощните вещества на продукта, към други антрациклини или антрацендиони.
Интравенозна употреба:
• продължителна миелосупресия
• изразена миелосупресия. индуцирана от предишно лечение с други антинеопластични продукти или радиотерапия
• анамнеза за минало и настоящо сърдечно увреждане (сърдечна недостатъчност NYHA IV функционален клас, остър миокарден инфаркт и предишен миокарден инфаркт с резидуална сърдечна недостатъчност NYHA III или IV функционален клас, остро възпалително сърдечно заболяване, аритмия със сериозни хемодинамични последици).
• остри системни инфекции
• тежък мукозит на устната кухина, фаринкса, хранопровода и гастро-интестиналния тракт
• кърмене
• тежко чернодробно увреждане
• тежка миокардна недостатъчност
• пресен миокарден инфаркт
• тежки аритмии
• предшестващо лечение с максимални кумулативни дози епирубицин и/или други антрациклини и антрацендиони (като doxorubicin или daunorubicin) (вж. 4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба).
Интравезикална употреба:
• инвазивни тумори, пенетриращи през стената на пикочния мехур
• уринарни инфекции
• възпаление на пикочния мехур
• хематурия
• катетитаризационни проблеми
• голям обем на остатъчната урина
• контрахиран пикочен мехур
4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба
Общи -
Терапия с епирубицин трябва да се извършва само от квалифицирани специалисти със специфичен опит в употребата на цитотоксични медикаменти. Необходимо е наличието на диагностични и терапевтични възможности за провеждане на лечение на възможните усложнения, предизвикани от миелосупресията, особено след приложението на високи дози епирубицин.
Епирубицин може да предизвика генотоксични ефекти. Поради това, пациентите от мъжки пол третирани с епирубицин се съветват да не правят опити за зачеване в продължение на 6 месеца след лечението и да потърсят съвет относно възможността за консервиране на сперма преди началото на терапията, поради възможността от настъпване на безплодие, предизвикано от терапията с епирубицин.
Жените не бива да забременяват по време на лечението с епирубицин
Мъжете и жените трябва да използват ефективни методи на контрацепция по време на терапията и в продължение на 6 месеца след това.
Преди започване на лечение с епирубицин, пациентите не трябва да имат данни за феномен на остра токсичност (стоматит, неутропения, тромбоцитопения и генерализирани инфекции), като последствие на предхождащо цитотоксично лечение. Въпреки, че високите дози епирубицин (>90 mg,/m2 на всеки 3-4 седмици) предизвикват като цяло подобни нежелани реакции на тези получени при приложение на стандартни дози (<90 mg/m2 на всеки 3-4 седмици), тежестта на неутропенията и стоматита/мукозита може да бъде по-голяма. Лечението с високи дози от този продукт изисква особено внимание и проследяване за възможни усложнения, предизвикани от тежката миелосупресия.
Сърдечна функция:
Кардиотоксичността е възможен риск при лечение с антрациклини, която може да има незабавни (остри) или тардивни (късни) ефекти.
Незабавни (остри) ефекти: непосредствена кардиотоксичност на епирубицин, изразяваща се главно в синусова тахикардия и/или ЕКГ нарушения, предимно неспецифични ST-T промени. Съобщавани са също така и тахиаритмия, включително екстрасистолия, камерна тахикардия и брадикардия, както и атриовентрикуларен и бедрен блок. Тези ефекти не са предсказващи за развитие на по-късна кардиотоксичност, рядко са клинично значими и като цяло не налагат прекратяване на терапията с епирубицин.
Тардивни(късни)ефекти:
Тардивната кардиотоксичност обикновено се проявява по-късно в курса на лечение с епирубицин или 2-3 месеца след края на терапията, но нежелани ефекти са съобщавани дори след няколко месеца или години след края на лечението. Късната кардиомиопатия се изразява в намаляване на фракцията на изтласкване на лявата камера (ФИ) и/или белези и симптоми на застойна сърдечна недостатъчност (ЗСН), като диспнея, белодробен застой, периферен едем, кардио- и хепатомегалия, олигурия, асцит, плеврит и галопен ритъм. Животозастрашаваща застойна сърдечна недостатъчност е най-тежката форма на кардиомиопатия, предизвикана от антрациклини и представлява токсичен феномен, който лимитира кумулативните дози на медикамента. Сърдечната функция трябва да бъде оценена преди лечението с епирубицин и трябва да се проследява по време на терапията, за да се намали рискът от развитие на тежка сърдечна недостатъчност. Периодично проследяване на ФИ по време на терапията и спиране на лечението при първите признаци на дисфункция може да намали риска. Адекватен количествен метод за оценка на сърдечната функция (оценка на ФИ) е радионуклеидната ангиография (РА) или ехокардиографията (ЕхоКГ). Препоръчва се първоначална оценка чрез провеждане на ЕКГ, съпроводено от РА и ЕхоКГ, особено при пациенти с висок риск от развитие на кардиотоксичност. Периодична оценка на ФИ, посредством тези методи, трябва да се извършва, особено при достигане на високи кумулативни дози антрациклини.
Отчитайки риска от кардиомиопатия, необходима е предпазливост при превишаване на кумулативната доза от 900 - 1000 mg/m2. Рисковите фактори за кардиотоксичност включват активни сърдечно-съдови заболявания, предхождаща или едновременна радиотерапия на перикарната/медиастинална зона, предишно лечение с антрациклини или антрацендиони и едновременното приложение на други лекарствени продукти с кардиодепресивен ефект. Мониторирането на сърдечната функция грябва да бъде много стриктно, особено при пациенти, на които са давани високи кумулативни дози и на тези с повишен риск. Трябва да се има предвид, че кардиотоксичност при употребата на епирубицин може да се появи и при ниски кумулативни дози и без връзка с рисковите фактори.
Хематологична токсичност:
Както и други цитотоксични медикаменти, епирубицин може да предизвика миелосупресия. Хематологичният профил, включващ определяне на броя на кръвните клетки, трябва да бъде оценяван преди и по време на всеки цикъл от терапията. Главният белег на хематологична токсичност, свързан с употребата на епирубицин и острият токсичен феномен, най-често отговорен за лимитиране на дозата е левкопенията и/или обратимата дозо-зависима неутропения. Обикновено тези феномени са по-тежки при високо дозови режими, в повечето случаи достигащи максимално ниво между 10-ти и 14-ти ден от лечението. Левкоцитите/неутрофилите се възстановяват до нормални нива до 21-ви ден на лечението. Могат също така да се наблюдават тромбоцитопения и анемия. Клиничните последствия на тежката милосупресия са треска, инфекция, сепсис, септичен шок, кървене, тъканна хипоксия и смърт.
Вторична левкемия:
Вторична левкемия със или без прелевкемична фаза е съобщавана при пациенти третирани с антрациклини. Вторичната левкемия е по-честа при пациенти лекувани едновременно с антинеопластични медикаменти, които въздействат върху ДНК, при пациенти предхождащо третирани с високи дози цитотоксични лекарства или когато дозите на антрациклините са били високи. Латентният период на левкемията може да продължи 1-3 години.
Гастро-интестинални ефекти:
Епирубицин предизвиква гадене. Обикновено скоро след началото на лечението може да се прояви мукозит/стоматит, и когато е тежък може да прогресира за няколко дни до развитие на улцерации. При по-голямата част от пациентите този страничен ефект изчезва до третата седмица на лечението.
Чернодробна функция:
Епирубицин има основно хепато-билиарен път на елиминиране. Преди и по време на лечението с епирубицин е необходимо да се определят серумните нива на общия билирубин и ASAT. Пациентите с високи нива на билирубин и ASAT могат да имат намален клирънс на медикамента и повишена обща токсичност. При тези пациенти се препоръчват по-ниски дози (вж. 4.2 Дозировка и начин на приложение). Пациентите с тежка чернодробна недостатъчност не трябва да бъдат лекувани с епирубицин (вж. 4.3 Противопоказания).
Бъбречна функция:
Серумния креатинин трябва да се измерва преди и по време на терапията. При пациенти със серумен креатинин >5 mg/dl се налага корекция на дозата (вж. 4.3 Противопоказания).
Локални реакции:
Инжектирането в малък съд или повторното инжектиране в една и съща вена може да предизвика развитие на венозна склероза. Правилното изпълнение на препоръчаната процедура за приложение намалява рискът от флебит/тромбофлебит в мястото на приложение (вж. 4.2 Дозировка и начин на приложение).
Екстравазация:
Екстравазацията на епирубицин по време на интравенозно инжекгиране.-митасе-да предизвика локална болка, тежки тъканни лезии (мехури, тежък целулит ) и некро,а. Ако се появят признаци на екстравазация по време на интравенозно приложение, инфузията трябва да се прекрати незабавно. <
Други:
Както и други цитотоксични медикаменти, епирубицин е бил асоцииран с тромбофлебит и тромбоемболизъм, включително белодробен тромбоемболизъм (летален в някои случаи).
Епирубицин може да индуцира увеличение на пикочната киселина, поради акцелериран катаболизъм на пурините, който придружава бързото лизиране на неопластичните клетки от медикамента (синдром на туморен разпад). Необходимо е измерване на пикочната киселина, калия, калциевия фосфат и креатинина след началното лечение. Потенциалните усложнения на синдрома на туморен разпад могат да бъдат редуцирани чрез хидратиране, алкализиране на урината и профилактика с алопуринол за предпазване от развитие на хиперурикемия.
Предупреждения и допълнителни предпазни мерки при други пътища на приложение:
Интравезикален:
Възможно е епирубицин да предизвика симптоми на химичен цистит (дизурия, полиурия, никтурия, странгурия, хематурия, мехурен дискомфорт, некроза на мехурната стена) и стриктури. Специално внимание трябва да се обърне на катетеризацията (напр. при уретрална обструкция в следствие на масивни интравезикални тумори).
Интраартериален:
Интраартериалното приложение на епирубицин (транскатетърна артериална емболизация за локално или регионално лечение на първичен хепатоцелуларен карцином или чернодробни метастази) може да предизвика (освен феномена на системна токсичност, сравним количествено с този наблюдаван след интравенозно приложение на епирубицин) локални и регионални токсични ефекти, като гастро-дуоденални язви (вероятно поради рефлукс на лекарствения продукт в стомашната артерия) и стеснение на жлъчните пътища, поради склерозиращ холангит. Може да се наблюдава също така и масивна некроза на инфузираната тъкан.
4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
Епирубицин се използва обикновено в комбинация с други цитостатици. При това комбиниране може да се наблюдава адитивна токсичност, която може да засегне главно костния-мозък и гастро-интестиналния тракт (вж. 4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба). Комбинираната химиотерапия с други потенциално кардиотоксични лекарства, както и едновременната употреба на други кардиоактивни субстанции (напр. калциеви антагонисти), изисква мониториране на сърдечната функция по време на целия период на лечение.
Лекарствени взаимодействия на епирубицин са наблюдавани с циметидин, дексверапамил, дексразоксан, доцетаксел, интерферон α2b, паклитаксел и хинин.
Дсксверапамил може да повлияе върху фармакокинетиката на епирубицин и вероятно да повиши неговите депресивни ефекти по отношение на костния мозък.
Предхождащо приложение на по-високи дози дексразоксан (900 mg/m2 и 1200 mg/m2) може да повиши системния клирънс на епирубицин, което да доведе до понижаване на AUC.
В едно проучване е установено, че доксетаксел може да повиши плазмените концентрации на метаболитите на епирубицин, когато е приложен непосредствено след епирубицин.
Едновременното приложение на интерферон a2b може да предизвика редукция както-на терминалния полуживот, така и на тоталния клирънс на епирубицин.
Паклитаксел може да повлияе на фармакокинетиката на епирубицин и на неговия метаболит епирубицинол. В едно проучване, хематологичната токсичност е била по-висока, когато паклитаксел е прилаган преди епирубицин, сравнено с приложение след епирубицин. В друго проучване е установено, че клирънсът на паклитаксел е бил редуциран от епирубицин.
Хинин може да ускори началното преминаване на епирубицин от кръвта към тъканите и може да повлияе на разрушаването на червените кръвни клетки от епирубицина.
Циметидин 400 mg два пъти дневно, даван преди епирубицин 100 mg/m2 на всеки 3 седмици, води до 50% повишаване на AUC на епирубицин и 41% повишаване на AUC на епирубицинол (р<0.05). AUC на 7-deoxy-doxorubicinol aglycone и чернодробния кръвоток не са били намалени, така че резултатите не могат да се обяснят чрез редуциране на активността на цитохром Р-450.
Трябва да се има предвид възможността от изразено нарушение на хемопоезата при (предходно-) лечение с медикаменти, които повлияват костния мозък (цитостатици, сулфонамиди, хлорамфеникол, дифенилхидантион, амидопиринови деривати, антиретровирусни средства).
Потенциалният риск от кардиотоксичност може да се повиши при пациенти, които приемат едновременно кардиотоксични медикаменти (5-флуороурацил, циклофосфамид, цисплатин, таксани) или едновременна (или предхождаща) радиотерапия на медиастиналната област.
Епирубицин се метаболизира основно в черния дроб. Всеки едновременно приеман медикамент, който засяга чернодробната функция, може да засегне метаболизирането или фармакокинетиката на епирубицин и съответно неговата ефективност и/или токсичност.
Не се препоръчва употребата на този лекарствен продукт едновременно с живи, атенюирани ваксини
4.6 Бременност и кърмене
Данните, получени при тестове с животни предполагат, че епирубицин може да увреди фетуса, ако се прилага на бременни жени. Ако епирубицин е прилаган по време на бременност или ако пациентката е забременяла по време на терапията, тя трябва да бъде предупредена за потенциалният увреждащ ефект на лекарствения продукт върху плода. Не са провеждани изследвания върху бременни жени. Епирубицин трябва да се използва по време на бременност само, ако очакваната полза надвишава потенциалния риск за плода.
Не е известно дали епирубицин се екскретира в майчиното мляко. Тъй като много лекарства, в това число и антрациклини се екскретират в човешкото мляко и тъй като епирубицин е възможно да предизвика тежки нежелани ефекти при кърмачетата, кърменето трябва да бъде преустановено преди лечение с епирубицин.
4.7 Ефекти върху способността за шофиране и за работа с машини
Няма данни за специфични нежелани ефекти по отношение на способността за шофиране и работа с машини. Епирубицин може да предизвика епизоди на гадене и повръщане, което може временно да повлияе на способността за шофиране и работа с машини.
4.8 Нежелани реакции/Episindan powd. inj. 50 mg x 1/
Клинични проучвания:
Проведени са голям брой клинични изпитвания с използване на епирубицин, приложен както в конвенционални, така и във високи дози, при различни терапевтични индикации. Нежеланите реакции асоциирани с приложението на епирубицин и отчетени по време на клинични проучвания са представени по-долу.
Оценка на честотата: много чести (>1/10); чести (>1/100, <1/10); нечести (>1/1000, < 1 /100); редки (>1/10 000, <1/1000); много редки (<1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
Изследвания
Редки: повишени нива на трансаминазите
Сърдечни нарушения
Редки: кардиотоксичност (ЕКГ промени, тахикардия, аритмия, кардиомиопатия, застойна сърдечна недостатъчност /диспнея, едем, увеличен черен дроб, асцит, белодробен застой, плеврален излив, галопен ритъм/, камерна тахикардия, брадикардия, AV- блок, бедрен блок) (вж. 4.4)
Нарушения на кръвта и лимфната система
Неизвестна честота: миелосупресия (левкопения, гранулоцитопения, неутропения, фебрилна неутропения, тромбоцитопения, анемия), хеморагия и тъканна хипоксия (като резултат на миелосупресия)
Високи дози епирубицин са прилагани безопасно на голям брой нелекувани пациенти, имащи различни солидни тумори и са предизвикали нежелани реакции, които не се различават от тези наблюдавани при конвенционални дози, с изключение на обратимата тежка неутропения (<500 неутрофили/mm3 за по-малко от 7 дни), която е установена при повечето от пациентите. Само при няколко пациента се е наложила хоспитализация и терапия на тежки инфекциозни усложнения при високи дози.
Стомашно-чревни нарушения
Чести: гадене, повръщане, диария, която може да доведе до дехидратация, загуба на апетит, коремна болка. Може да се развие също и езофагит и хиперпигментация на устната лигавица.
Нарушения на кожата и подкожната тъкан
Много чести: алопеция, обикновено обратима, установява се при 60-90% от лекуваните; при мъжете се придружава от липса на растеж на брада.
Чести: горещи вълни.
Нечести: хиперпигментация на кожата и ноктите, зачервяване на кожата.
Редки: уртикария.
Нарушения на метаболизма и храненето
Редки: хиперурикемия (резултат на бързо разрушаване на неопластичните клетки).
Инфекции и инфестации
Неизвестна честота: треска, инфекции, пневмония, сепсис и септичен шок могат да се развият, като резултат на милосупресия.
Наранявания, отравяния и усложнения, възникнали в резултат на интервенции
Чести: химичен цистит, в някои случаи хеморагичен е наблюдаван след интравезикално приложение.
Неоплазми - доброкачествени, злокачествени и неопределени (вкл. кисти и полипи)
Редки: вторична остра миелолевкоза със или без прелевкозна фаза при пациенти лекувани с епирубицин в комбинация с ДНК-увреждащи антинеопластични медикаменти. Тази левкоза има кратък латентен период (1-3 години).
Съдови нарушения
Нечести: тромбофлебит.
Неизвестна честота: тромбоемболични инциденти (включително белодробен емболизъм /в изолирани случаи с фатален изход/).
Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение
Чести: мукозит, може да се появи 5-10 дни след началото на лечението и обикновено включва стоматит с участъци на болезнени ерозии, улцерации и кървене, главно по страничната част на езика и сублингвалната мукоза.
Зачервяване по хода на инфузираната вена. Локален флебит, флебосклероза, локална болка и тъканна некроза (след инцидентно перивенозно инжектиране). Нечести: главоболие.
Редки: треска, студени тръпки, замайване, хиперпирексия, неразположение, отпадналост.
Нарушения на имунната система
Чести: алергични реакции след интравезикално приложение.
Нечести: фоточувствителност или свръхчувствителност в случай на радиотерапия.
Редки: анафилаксия (анафилаксия/анафилактоидни реакции с или без шок, кожен обрив, сърбеж, треска и студени тръпки).
Нарушения на възпроизводителната система и гърдата
Редки: аменорея, азооспермия.
Постмаркетингов опит
Стомашно-чревни нарушения: болка или пирозис, ерозии, улцерации, кървене,
дехидратация, хиперпигментация на лигавицата на устната кухина.
Нарушения на кожата и подкожната тъкан: горещи вълни, хиперпигментация на кожата и ноктите, фоточувствителност, кожна свръхчувствителност след радиотерапия.
Нарушения на имунната система: уртикария, анафилаксия, треска, студени тръпки, шок.
Съдови нарушения: флебит, тромбофлебит.
Нарушения на бъбреците и пикочните пътища: червено оцветяване на урината 1-2 дни след приложението.
Нарушения на възпроизводителната система и гърдата: аменорея или преждевременна менопауза при пременопаузални жени.
4.9 Предозиране
Предозирането с енирубицин може да предизвика тежка миелосупресия (главно левкопения и тромбоцитопения), гастро-интестинални токсични ефекти (главно мукозит) и остри сърдечни усложнения.
В случай на предозиране се препоръчва мониториране на сърдечната функция и на хематопоезата. Може да се наложи кръвопреливане, ако костно-мозъчната функция е силно потисната.
Епирубицин не се отстранява чрез хемодиализа.
5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
5.1 Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група: цитостатични антибиотици и свързани субстанции, антрациклини.
АТСкод:L01DВ03
Установено е, че епирубицин е активен при широк спектър експериментални тумори- в частност при левкемии (LK 1210, Р 388), саркоми (SA 180 солидни и асцйтни). меланоми ((В 16), карцином на гърдата, белодробен карцином на Lewis, карцином на дебелото черво и при човешки тумори, трансплантирани на мишки без тимус (меланома, карцином на гърдата, карцином на белия дроб, простатата, и яйчника).
5.2 Фармакокинетични свойства
При пациенти с нормална чернодробна и бъбречна функция, плазмените нива на епирубицин след интравенозно приложение на доза 60 - 150 mg/m2 показват триекспоненциална крива на намаляване с много бърза първа фаза и бавна терминална фаза, характеризираща се със среден полуживот около 40 часа.
Тези дози са в границите на линейната фармакокинетика по отношение и на плазмения клирънс и на метаболитния профил. Плазмените нива на основния метаболит, 13-OH (13-хидрокси) производно, са постоянно по-ниски и практически паралелни с тези на непромененото лекарство. Лекарственият продукт се излъчва главно през черния дроб. Високите стойности на плазмения клирънс (0.9 ml/min) показват, че бавната екскреция се дължи на екстензивното разпределение в тъканите.
В едно фармакокинетично изследване на пациенти с карцином in situ на пикочния мехур, плазмените нива на епирубицин след интравезикално приложение са характерно ниски (<10 ng/ml). Поради това не се очаква сигнификантна системна абсорбция. Повишена степен на абсорбция може да се очаква при пациенти с лезии на мукозната мембрана на пикочния мехур (при тумори, цистити, операции).
4"-O-глюкуронизацията различава епирубицин от доксорубицин и може да бъде причина за но-бързото елиминиране на епирубицин и за намаляване на неговата токсичност. Плазмените нива на основния метаболит, 13-OH дериват (епирубицинол) са постоянно по-ниски и практически паралелни с тези на непромененото лекарство. Епирубицин се елиминира главно през черния дроб. Високите стойности на плазмения клирънс (0.9 ml/min) показват, че бавната екскреция се дължи на екстензивното разпределение в тъканите. Около 9-10% от приетата доза се екскретира с уринната в рамките на 48 часа.
Билиарната екскреция е основния път на елиминиране, около 40% от приетата доза се открива в изпражненията в рамките на 72 часа. Епирубицин не преминава през хемато-енцефалната бариера.
5.3 Предклинични данни за безопасност
LD50 на епирубицин при мишки и плъхове е респективно 29.3 mg/kg и 14.2 mg/kg и около 2.0 mg/kg при кучета. Проучвания върху токсичността след многократно приложение (при зайци и кучета) и върху кардиотоксичността (при плъхове и зайци) показват, че епирубицин има токсичност по-ниска от тази на доксорубицин. Епирубицин е проявил мутагенни и карциногенни свойства при опитни животни.
6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ
6.1. Списък на помощните вещества
Лактоза монохидрат
Метил парахидроксибензоат
6.2. Несъвместимости
Епирубицин не трябва да се смесва с други лекарства. Подобно на антрациклинови антибиотици, той е несъвместим с хепарин.
6.3. Срок на годност
3(три)години
6.4. Специални условия на съхранение
Готов за употреба разтвор:
24 часа при температура под 25°С.
48 часа при температура 2°С - 8°С.
6.5. Данни за опаковката
Еписиндан 10 mg прах за инжекционен разтвор.
Картонена кутия с 1 флакон от безцветно стъкло, с обем на пълнене 10 ml.
Еписиндан 50 mg прах за инжекционен разтвор.
Картонена кутия с 1 флакон от безцветно стъкло, с обем на пълнене 30 ml.
6.6. Специални предпазни мерки при работа и изхвърляне
Препоръчват се следните мерки за безопасност, валидни за всички антинеопластични лекарствени продукти:
Лекуващият екип трябва да е подходящо обучен.
Бременни жени от персонала трябва да бъдат освободени от тези задължения. Членовете на екипа, които имат контакт с медикамента, трябва да носят предпазно облекло - очила, престилки, маски и ръкавици за еднократна употреба.
Всички предмети, използвани за приложението на лекарството и почистването, включително ръкавиците, трябва да се изхвърлят в специални торби за високорискови отпадъци, предназначени за изгаряне при висока температура. Ако лекарството случайно попадне в контакт с кожата или очите, кожата трябва веднага да се измие обилно със сапун и вода, а очите с разтвор на сода бикарбонат (натриев бикарбонат).
В случай на замърсяване с лекарството, всички предмети трябва да се натопят в 1 % р-р на белина, след което трябва да се изплакнат обилно с вода. Лечението с епирубицин трябва да се извършва само от квалифицирани специалисти със специфичен опит в употребата на антинеопластични лекарствени продукти.
7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
Актавис ЕАД
ул."Атанас Дуков'"№ 29
1407 София
България
8. НОМЕР НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
Reg. №: 20040491
Reg. №: 20040492
9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ ЗА УПОТРЕБА
01.11.2004 г
10. ДАТА НА АКТУАЛИЗАЦИЯ НА ТЕКСТА
Април 2010 г.
