Листовки на лекарства Листовките направени достъпни за вас

КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА/Eloxatin conc. inf. 5 mg/ml - 10  ml; 20 ml; x 40 ml/

1. НАИМЕНОВАНИЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

ЕLОХATIN 5 mg/ml concentrate for solution for infusion
ЕЛОКСАТИН 5 mg/ml концентрат за инфузионен разтвор

2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всеки флакон съдържа:
Oxaliplatin- концентрат за инфузионен разтвор 5 mg/ml

10 ml концентрат за инфузионен разтвор съдържат 50 mg  Oxaliplatin

20 ml концентрат за инфузионен разтвор съдържат 100 mg Oxaliplatin

40 ml концентрат за инфузионен разтвор съдържат 200 mg Oxaliplatin

За помощните вещества виж т.6.1

3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА/Eloxatin conc. inf. 5 mg/ml - 10  ml; 20 ml; x 40 ml/

Концентрат за инфузионен разтвор
Бистра,безцветна течност

4. КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1. Терапевтични показания

Елоксатин в комбинация с 5-флуорурацил (5-FU) и фолинова киселина (FA) се използва при:
- адювантно лечение на карцином на дебелото черво, стадий III (Duke стадий С), след пълно отстраняване на първичния тумор;
- лечение на метастатичен колоректален карцином.

4.2. Дозировка и начин на приложение

САМО ЗА ВЪЗРАСТНИ
Препоръчителна доза
Препоръчителната доза за Елоксатин при адювантно лечение е 85 mg/m2 интравенозно на всеки две седмици за 12 цикъла (6 месеца).
Препоръчителната доза на Елоксатин при лечение на метастатичен колоректален карцином е 85 mg/m2 интравенозно на всеки две седмици.
Дозировката трябва да бъде определена в зависимост от поносимостта. (виж 4.4. "Предупреждения и специални предпазни мерки при употреба").

Елоксатин трябва да се въвежда винаги преди флуоропиримндините (5-FU).
Оксалиплатин се въвежда в продължение на 2 до 6 часа в интравенозна инфузия с 250 до 500 ml 5% разтвор на глюкоза декстроза, така че да се достигне концентрация между 0.2 mg/ml и 0.70 mg/ml; 0,70 mg/ml е най-високата концентрация на оксалиплатин в клиничната практика за оклсалиплатин в доза от 85 mg/m2. 

Оксалиплатин се прилага основно в комбинация със схеми на лечение като продължителна инфузия с 5-флуорурацил. При схемата на лечение през две седмици -5-флуорурацил е прилаган като болус и продължителна инфузия.

Специални популации
Пациенти с нарушена бъбречна функция:
Елоксатин не е бил проучен при пациенти с тежко бъбречно увреждане (виж 4.3."Противопоказания").
При пациенти с умерено нарушена бъбречна функция, лечението започва с препоръчаната доза (виж 4.4. "Предупреждения и специални предпазни мерки при употреба"). Не е необходима промяна в дозировката при пациенти с леко изразена бъбречна дисфункция.

Пациенти с чернодробно нарушение:
При фаза I проучване, включваща пациенти с различна степен на чернодробно нарушение, честотата и тежесттта на чернодробните нарушения вероятно са свързани с развитието на заболяването и нарушени чернодробни функции като основни параметри. Не е необходимо коригиране на дозовия режим при пациенти с абнормни чернодробни функционални тестове установени при клиничното проследяване.

Пациенти в напреднала възраст:
Не е наблюдавано повишаване на острата токсичност на Елоксатин при използването му като монотерапия или в комбинация с 5-флуорурацил при пациенти на възраст над 65г. Следователно не е необходимо специално адаптиране на дозата при пациенти в напреднала възраст

Педиатрични пациенти
Няма показания за употреба на оксалиплатин при деца. Ефективността на оксалиплатин като монотерапия при педиатрични пациенти със солидни тумори не е била установена.

Начин на приложение
Елоксатин се въвежда чрез интравенозна инфузия. Приложението на Елоксатин не изисква хиперхидратация.
Елоксатин се разрежда с 250 до 500 ml 5% разтвор на глюкоза, така че да се достигне концентрация не по-ниска от 0.2 mg/ml и трябва да се въвежда инфузионно в периферен или централен венозен път. Елоксатин инфузията винаги трябва да се въвежда преди тази на 5-FU.
Прк попадане извън съда, прилагането се прекъсва веднага.

Инструкции за употреба
Елоксатин трябва да се разтвори и разреди преди употреба. Трябва да се използват само 5% глюкоза (50 mg/ml) за разтваряне и последващо разреждане на лиофилизирания прах (виж 6.6. Инструкции за употреба/приложение)
4.3 Противопоказания
Елоксатин е противопоказан при пациенти, които:
- са с данни за свръхчувствителност към оксалиплатин и към помощните вещества,
- кърмят,
- имат супресия на костния мозък преди започване на първия курс, при брой на неутрофилите <2.10⁹ /l  и/или тромбоцитите < 100..10⁹ /l 
- имат периферна сензорна невропатия с функционални   увреждане преДи първия курс на лечение, 
- имат тежка бъбречна недостатъчност (креатининов клирънс 30 ml/min)

4.4. Предупреждения и специални предпазни мерки при употреба

Оксалиплатин трябва да се използва само в специализирани отделения по онкология и трябва да се прилага под наблюдението на опитен клиницист-онколог.
Поради ограничената информация за безопасността му при пациенти с умерено нарушена бъбречна функция, би следвало да се прилага след внимателна оценка на съотношението полза/риск за пациента. В тези случаи стриктно се следи бъбречната функция и дозата се адаптира според токсичността.
Пациентите с данни за алергични реакции към други съединения на платината, трябва да бъдат поставени под непрекъснат клиничен контрол. В случай на анафилактични реакции към Елоксатин, инфузията трябва веднага да се преустанови и да се започне подходящо симптоматично лечение. Възобновяване на въвеждането на Елоксатин е противопоказано.
В случай на екстравазално попадане на лекарствения продукт, инфузията трябва незабавно да се преустанови и да се предприеме обичайно локално симптоматично лечение.
Необходим е строг контрол относно появата на симптоми на неврологична токсичност на Елоксатин, особено, при едновременно приложение с други лекарствени продукти със специфична невротоксичност. Неврологичен преглед трябва да се проведе преди започването на всяко въвеждане, а след това да се прави периодично.
При пациенти, при които се наблюдава остра ларинго-фарингеална дизестезия (виж 4.8) по време на или няколко часа след 2-часовата инфузия, следващата инфузия на оксалиплатина трябва да се проведе с продължителност повече от 6 часа.
Ако възникнат неврологични симптоми (парестезии, дизестезии), последващото коригиране на дозите на Елоксатин зависят от двата фактора: продължителност и тежест на неврологичните симптоми:
- в случай, че симптомите продължават повече от седем дни и са придружени от болка, следващата доза оксалиплатин се понижава от 85 на 65 mg/m2 (метастатично лечение) или на 75 mg/m2 (адювантно лечение),
- в случай, че парестезиите, които не са съпроводени от функционални нарушения персистират до следващия цикъл, следващата доза оксалиплатин трябва да се намали от 85 на 65 mg/m2 (метастатично лечение) или на 75 mg/m2 (адювантно лечение),
- в случай, че парестезиите са съпроводени от функционални нарушения и персистират до следващия цикъл, приложението на Елоксатин трябва да бъде преустановено,
- при отзвучаване на тези симптоми след спиране на лечението с Елоксатин, може отново да се пристъпи към възобновяване на терапията.

Пациентите трябва да бъдат информирани, че след прекъсване на лечението, е възможно персистирането на симптоми за периферни сензорни невропатии. Локализирана, умерена парестезия или парестезия, придружена от функционални нарушения могат да персистират за повече от 3 години след прекъсване на адювантното лечение.

Стомашно-чревната токсичност, която се проявява с гадене и повръщане, се овладява профилактично и/или терапевтично с анти-еметична терапия (виж 4.8. "Нежелани реакции").
Дехидратация, паралитичен илеус, интестинална  Оклузия, хипокалйемия, метаболитна ацидоза и бъбречно нарушение могат да бъдат провокйрани  от тежка диария и/или повръщане, особено при комбинацията на Елоксат с 5-FU.

В случай на отчитане на хематологична токсичност (неутрофили <1,5х.10⁹ /l или тромбоцити  <50 х.10⁹ /l), провеждането на следващия курс на терапия трябва да се отложи до възстановяване на приемливи стойности на показателите. Трябва да се проведат пълни хематологични изследвания с диференциално броене преди началото на лечението и съответно преди всеки следващ курс.

Пациентите трябва своевременно да бъдат информирани за риска от появата диария, повръщане, мукозит/стоматит и неутропения след прилагането на Елоксатин /5—FU, за да може лекуващия лекар веднага да започне подходящо лечение за отстраняването на тези състояния.
При появата на мукозит/стоматит с или без неутропения, последващото лечение с оксалиплатин се отлага до възстановяването от мукозит/стоматит до степен 1 или по-малко и/или броят на неутрофилите е > 1.5 х .10⁹ /l.

Когато Елоксатин се комбинира с 5-флуороурацил (с или без фолинова киселина), се прилага обичайното коригиране на дозата поради токсичността на 5-флуороурацил.

В случай на диария 4степен, неутропения (неутрофили <1х.10⁹ /l ) или 3-4 степен тромбоцитопения (тромбоцити < 50x.10⁹ /l), дозата на лечение трябва да де намали от 85 на 65 mg/m2 (метастатично лечение) или на 75 mg/m2 (адювантно лечение), като допълнително се коригира и дозата на 5-флуороурацил.
В случай на неясни респираторни симптоми, като непродуктивна кашлица, диспнея, крепитиращи хрипове, или забележими на рентген пулмонарни инфилтрации, прилагането на Елоксатин трябва да се прекъсне, докато проведените изследвания отхвърлят наличие на итерстициално белодробно заболяване в направените след това пулмонални инфилтрации (виж .4.8)
В случай на отклонения от нормата на резултатите от чернодробните тестове или портална хипертония, което не е в резултат на чернодробните метастази, в много редки случаи би могло да се приеме, като нарушение на чернодробната функция, вследствие на включването на това лекарство.

За употреба от бременни жени, виж точка 4.6

Генотоксични ефекти са наблюдавани при оксалипратин по време на клинични проучвания. Следователно пациентите от мъжки род трябва да бъдат информирани, че в рамките на 6 месеца след лечението не трябва да стават родител, и да потърсят съвет за консервиране на сперма преди започване на лечението.
По време на лечението жените не трябва да забременяват и затова трябва използват ефективни контрацептивни мерки (виж т.4.6).

4.5. Взаимодействия с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие.

При пациенти, които са получили еднократна доза 85 mg/m2 Елоксатин, непосредствено преди прилагането на 5-флуороурацил не се установява промяна в концентрацията на 5-флуороурацил.

При проучвания ин витро, не е установено съществено изместване на Елоксатин от местата на свързване с плазмените протеини от страна на следните лекарствени продукти: еритромицин, салицилати, гранисетрон, паклитаксел  ,и натриев валпроат.

4.6. Бременност и кърмене

До момента няма данни относно безопасната употреба на оксалиплатин при бременни жени. Въз основа на предклинични проучвания се счита, че Елоксатин вероятно има летален и/или тератогенен ефект върху плода в препоръчаните терапевтични дози и следователно е противопоказан по време на бременност. Приложението на лекарствения продукт е възможно само ако пациентът е напълно информиран за съществуващите рискове относно бременността и предварително е дал своето съгласие.
Подходящи контрацептивни мерки трябва да се вземат по време и след спиране на терапията в период от 4 месеца при жените и 6 месеца при мъжете.
Няма проучвания относно екскрецията на лекарствения продукт в кърмата.
Кърменето е противопоказано по време на лечение с Елоксатин.
Оксалиплатин може да има антифертилен ефект (виж 4.4).

4.7. Влияние върху способността за шофиране и работа с машини

Няма проучвания относно ефекта върху способността за шофиране и работа с машини. Въпреки това, лечението с оксалиплатин може да доведе до увеличен риск от замаяност, гадене и повръщане, и други неврологични симптоми, които въздействат върху походката и равновесието и да повлияят леко или в умерена степен върху способността за шофиране и работа с машини.
Нарушения в зрението, в частност временна загуба на зрението (обратимо след приключване на терапията), може да повлияя върху способността за шофиране и работа с машини. Следователно пациентите трябва да бъдат предупредени за потенциалния ефект на тези събития върху способността за шофиране и работа с машини.

4.8. Нежелани лекарствени реакции./Eloxatin conc. inf. 5 mg/ml - 10  ml; 20 ml; x 40 ml/

Най-често наблюдаваните нежелани лекарствени реакции по време на комбинираното лечение на оксалиплатин с 5-FU/FA са: стомашно-чревни (диария, гадене, повръщане и мукозит), хематологични (неутропения, тромбоцитопения) и неврологични (остри, дозо-кумулативни и периферни сензорни невропатии). Най-общо тези странични реакции се срещат по-често и са по-тежки при прилагането на оксалиплатин в комбинация с 5-FU/FA, отколкото самостоятелно с 5-FU/FA.
Честотата на описаните по-долу нежелани лекарствени реакции са получени по време на клинични проучвания проведени при метастатично и адювантно лечение (включващо 416 и 1108 пациенти, лекувани с оксалиплатин и 5-FU/FA) и от пост- маркетингов опит.
Честотата на нежеланите реакции показани в таблиците по-долу се измерват със следните критерии: много чести (>1/10), чести (>1/100, <1/10), нечести (> 1/1000, <1/100), редки (>1/10, 000, < 1/1,000), много редки (< 10,000), с неизвестна честота (не могат да бъдат
ни).

Системно-органна класификация MedDRA база данни	Много чести	Чести	Нечести	Редки
Изследвания	- Увеличение на чернодробните ензими - Увеличение на алкалната Фосфатаза в кръвта - Увеличение на билирубин в кръвта - Увеличение на лактат дехидрогеназа в кръвта - Увеличение на теглото (допълнение от лечението)	- Увеличение на креатинин в кръвта - Намаляване на теглото (разпространение на метастази)
Нарушения на кръвта и лимфната система*	- Анемия - Неутропения - Тромбоцитопения - Левкопения - ЛимФопения			- Имуноалергична тромбоцитопения - Хемолитична анемия
Нарушения на нервната система*	- Периферна сензорна невропантия, -главоболие, сензорни нарушения - Дисгезия - Главоболие	- Слабост - Моторен неврит - Менингит		- Дизартрия
Нарушения на очите		- Конюнктивити - очни нарушения		- Временна редукция на зрението, -нарушения на зрителното поле, - неврит на очния нерв. - Временна загуба на зрението, обратима след преустановяване на лечението.
Нарушения на ухото и лабиринта			-Ототоксичност	- Глухота
Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения	Диспнеа, кашлица	- Хълцане		Интестециално белодробно заболяване, -пулмонарна фиброза **
Стомашно-чревни нарушения	- Гадене, - Диария, - Повръщане, - Стоматит/мукозит, - Коремна болка, Констипация,	- Диспепсия - Гастроезофагеален рефлукс - Гастроинтестинална хеморагия - Ректална хеморагия	- Илеус Интестинална обструкция	Колит, включително диария, дължащо се на Clostridium difficile
Нарушения на бъбреците и пикочните пътиша		- Хематурия - Дизурия - Нарушение на честотата на уриниране
Нарушения на кожата и подкожната тъкан	Кожни нарушения, алопеция	Ексфолиация на кожата (синдром на Ръцете и Краката), еритематозен обрив, - сърбеж, -хиперхидроза - нарушения на ноктите
Нарушения на МУСКУЛНО-скелетната система и съединителната тъкан	- Болка в гърба	- Артралгия - Костна болка
Нарушения на храненето и метаболизма	- Анорексия - Гликемия -Наднорменна хипокалиемия - Наднормена натремия	- Дехидратация	Метаболтина ацидоза
Инфекции и инфестации*	- Инфекция	-ринит - инфекции на горния дихателен апарат - Фебрилна неутропения (септична неутропения)
Съдови нарушения	- Епистаксис	- Хеморагия - Зачервяване - Дълбока венозна тромбоза - Белодробен емболизъм - Хипертония
Общи нарушения и ефекти на мястото на инжектиране	- Умора - Треска++ - Астения - Болка - реакция на мястото на инжектиране
Нарушения на имунната система*	- Алергия/Алергична реакция+
Психични нарушения		- депресия - Инсомния	- Нервност

* виж информацията по-долу

** виж т.4.4
+ Често алергични реакции като обрив (особено уртикария), конюнктивити, ринити.
Често анафилактични реакции, включително бронхоспазъм, болка в гърдите, ангиоедем, хипотония и анафилактичен шок.
++Много често треска, тремор, в резултат на инфекции (с   или без  фебрилна неутропения), или изолирана от имунологичен произход. 
+++ Реакции на мястото на инжектирането, включително локална болка, зачервяване, подуване и тромбоза са били докладвани.

Екстравазацията може да причини локална болка и възпаление, които да са тежки и да протекат с усложнения, особено при периферна венозна инфузия на оксалиплатин (виж т.4.4)

Нарушения на кръвта и лимфната система
Според честотата при пациенти (%) и _според степента на засягане


Нарушения на имунната система
Според честотата при пациенти (%) и според степента на засягане


Нарушения на нервната система
Лимитиращата токсичност на Елоксатин е неврологична. Обикновено се състои от сензорна периферна невропатия характеризираща се с дизестезия и/или парестезия на крайниците, свързана или не с крампи, често провокирани от студено. Тези симптоми се наблюдават до 95% от лекуваните пациенти. - Продължителността на тези симптоми, които обикновено регресират между курсовете на лечение, нараства с броя на терапевтичните курсове.
В зависимост от продължителността на симптомите, появата на болка и/или функционални нарушения са индикации, за коригиране на дозата или дори прекъсване на лечението (виж 4.4. "Предупреждения и специални предпазни мерки при употреба").
Функционалното нарушение включва затруднения в извършването на финни движения и е възможно следствие от сензорно увреждане. Рискът от поява на постоянни симптоми при кумулативна доза от 850 mg/m2 (10 цикъла), докато Рискът при кумулативна доза от 1020 mg/m2 (12цикъла) e20%.

В повечето случаи, неврологичните симптоми се подобряват или изцяло/ изчезват след прекъсване на лечението.

В случай на адювантно лечение при рак на дебелото черво, 6 месеца след прекъсване на лечението, при 87% от пациентите симптоми не се наблюдават или те са умерени. След повече от три години на проследяване, около 3 % от пациентите имат персистираща локализирана парестезия с умерена интензивност(2,3%)или парестезия,която се проявява при функционална актиност (0.5%).
Докладвани са случаи за поява на остри невросензорни симптоми (виж 5.3). Обикновено възникват 2 часа след прилагането на лекарствения продукт, и често се наблюдават при излагане на студено.
Те се характеризират с транзиторна парестезия, дизестезия или хипоестезия, или дори остър синдром на фаринголарингеална дизестезия. Честотата на този синдром е между 1 и 2%, и се характеризира със субективно усещане на дисфагия и диспнея/чувство на задушаване, без обективни данни за респираторен дистрес (без цианоза или хипоксия,) или ларингоспазъм или бронхоспазъм (без шум при дишане или хрипове);
Независимо от прилагането на антихистаминови лекарствени продукти и бронходилататори в тези случаи, симптомите са бързо обратими, дори при липса на лечение. Удължаването на инфузионното време в последващите цикли помага да се редуцира честотата на този синдром (виж 4.4. Предупреждения и специални предпазни мерки при употреба'*). Като допълнение следните симптоми са били наблюдавани: спазъм на челюстите/мускулен спазъм/мускулни съкращения-неволеви/мусулни трептения/миоклонус, нарушена координация/напълняване/атаксия/нарушен баланс, стягане в гърлото и гърдите/напрежение/дискомфорт/болка.
Като допълнение, нарушение на фунцията на краниалните нерви, свързани с това, или самостоятелна поява на птоза, диплопия, афония/дисфониа/хриптене, понякога описано като парализа на гласните струни, свръхчувствителност на езика или дизартрия, понякога описана като афазия, тригеминална невралгия/лицева болка/болка в очите, намалена острото на зрението, нарушения на зрителното поле.
Други неврологични симптоми като дизартрия, загуба на дълбоки сухожилни рефлекси симптом на Lhermitte са били докладвани по време на лечението с оксалиплатин. Отделни случаи на оптичен неврит са били докладвани.

Постмаркетингов опит с неизвестна честота конвулсия

Стомашно-чревни нарушения
Според честотата при пациенти (%) и _според степента на засягане


Препоръчва се профилактично и/или терапевтично приложение на мощни анти-еметични лекарствени продукти.

Дехидратация, паралитичен илеус, интестинална оклузия; хипокалйемия, метаболитна ацидоза и нарушения в чернодробната функция (виж. т. 4.,4) могат Да бъдат причинени от тежка диария и/или повръщане, особено при комбинация на оксалиплатина с 5-FU (виж 4.4).

Хепато - билиарни нарушения
Много редки (<1/10,000)
Чернодробен синусоидален обсруктивен синдром, известен още като чернодробно венооклузивно заболяване или паталогични изяви, свързани с чернодробни нарушения, включващи пелиоза, нодуларна регенеративна хиперплазия, перисинусоидална фиброза. Възможна клинични изява на портална хипертония и/или увеличени трансаминази.

Нарушения на бъбреците и пикочните пътища
Много редки (<1/10>000).
Остра тубуларна некроза, остър интерстициален нефрит и остра бъбречна недостатъчност

4.9.Предозиране

Няма специфичен антидот за Елоксатин. При предозиране може да се очаква влошаване на нежеланите реакции. Необходимо е проследяване на хематологичните показатели и симптоматично лечение на другите видове токсичност.

5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ ДАННИ

5.1. Фармакодинамични свойства

Цитостатик
L: Други антинеопластични агенти
АТС L01XA03

Оксалиплатин е антинеопластично средство, отнасящо се към новия клас съединения на основата на платина, в които платиновият атом образува комплекс с 1.2 диаминоциклохексан ("DACH") и оксалатна група. Оксалиплатин е единичен енантиомер, cis-(oxalato (trans 1-1-1.2-DACH)platinum).
Лекарственият продукт притежава широк спектър на цитотоксичност, както ин витро, така и ин виво противотуморна активност при различни модели на туморни системи, включително модели на човешки колоректален карцином.
Оксалиплатин притежава също така ин витро и ин виво активност при различни клетъчни линии - резистентни на цисплатина.
Синергично цитотоксично действие е било наблюдавано при комбинация с 5-флуороурацил ин витро и ин виво.
Изучаването на механизма на действие на оксалиплатин, дори не напълно изяснен, потвърждава концепцията, че хидратираните деривати, получени при биотрансформацията на оксалиплатина, взаимодействат с ДНК и образуват вътре- и междуверижни пресечни звена, в резултат на което се нарушава синтеза на ДНК и това води до цитотоксичен и противотуморен ефект.
При пациенти с метастатичен колоректален карцином, терапевтичната ефективност на оксалиплатин (85 mg/m2 на всеки две седмици) в комбинация с 5-флуоруорацил/фолинова киселина е показана в три клинични проучвания:
- При лечение от първи ред, фаза III на рандомизирано сравнително проучване EFC2962, изследва рандомизирани пациенти лекувани самостоятелно с 5-флуорорацил/фолинова киселина (LV5FU2, N=210) или в комбинация с оксалиплатин/5-флуороурацил/фолинова киселина (FOLFOX 4, N =210).
- При предварително лекувани пациенти,във фаза III на рандомизирано сравнително проучване EFC4584 проучване, 821 пациенти, които са рефрактерни към иринотекан (СРТ-11) в комбинация с 5-флуорорацил/фолинова киселина, са лекувани с 5-флуорорацил/фолинова киселина самостоятелно (LV5FU2, N=275), оксалиплатин като самостоятелна терапия (N=275), или в комбинация с 5-флуорорацил/фолинова киселина (FOLFOX4,N=271).

- При неконтролирано фаза III проучване EFC2964, включващо пациенти рефрактерни към 5-флуорорацил/фолинова киселина самостоятелно, и лекувани в комбинация с оскалиплатин и 5-флуорорацил/фолинова киселина (FOLFOX4, N=57).
Двете рандомизирани клинични проучвания, EFC2962 от първи ред и EFC4584 при предварително лекувани пациенти, показват значително по-висока степен на отговор и удължено време без прогресия (prolongea progression free survival - PFS)/ време до прогресия (ТТР), в сравнение с пациенти лекувани самостоятелно с 5-флуорорацил/фолинова киселина.
По време на EFC4584 проучване при рефрактерни,предварително лекувани пациенти, разликата в общата средна преживяемост (GS) не е статистически заначима между оксалиплатин комбинация и 5-ри/фолинова киселина.

Степен на отговор при FOLFOX4 спрямо LV5FU2


NA - не е приложимо

Среден период без прогресия (PFS)/ Средно време до прогресия (ТТР)
FOLFOX4 спрямо LV5FU2


NÀ - не е приложимо
Средни стойности на общата преживяемост (GS) при FOLFOX4 спрямо LV5FU2


NA - не е приложимо
При предварително лекуваните пациенти (EFC4584), значително подобрение на симптомите, свързани със заболяването, е наблюдавано в по-голяма степен при пациенти лекувани с оксалиплатин/5-флуорорацил/фолинова киселина в сравнение с тези, лекувани с 5-флуорорацил/фолинова киселина самостоятелно (27.7 % спрямо 14.6 %, р=0.0033).
Липсва статистически достоверна разлика в двете групи на предварително нелекуваните пациенти (EFC2962) по отношение на някой от показателите за качество на живот. Показателите за качество на живот обикновено са по-добри в контролната група по отношение на общия статус и болката и по-лоши в групата с оксалиплатин по отношение на гадене и повръщане.
При адювантно лечение, сравнително проучване фаза III MOSAIC, EFC3313, 2246 пациенти са рандомизирани (899 фаза II/Duke В2 и 1347 фаза III/Duke С) след пълно отстраняване на първоначалния тумор на дебелото черво, между 5-Ри/фолинова киселина самостоятелно (LV5FU2, NA1123 (фаза В2/С = 448/675) и комбинирането на оксалиплатин с 5-ри/фолинова киселина (FOLFOX4, N 1123 (фаза В2/С=451/672).

EFC 3313: Преживяемост до 3 години (ITT анализ)* на общата популация


*Средно проследяване около 44.2 месеца (всички пациенти се проследяват най-малко 3 години).

Проучването показва значително общо приемущество в преживяемостга без симптоми на заболяване, преживяемост до 3 години при лечение с оксалиплатин в комбинация с 5-FU/фолинова киселина (FOLFOX4) спрямо 5-FU/ фолинова киселина самостоятелно (LV5FU2).

ЕРС 3313: Средна преживяемост до 3 години (ITT анализ)* като функция от фазата на заболяването.

*Средно проследяване около 44.2 месеца (всички пациенти се проследяват най-малко 3 години).

Обща преживяемост (ITT анализ):
При направения анализ на преживяемостта без симптоми на заболяване за 3 години, първичните показатели на проучването MOSAIC, 85.1% от пациентите са останали живи при FOLFOX4 спрямо 83.3 % в LV5FU2. Това се отразява на общото намаление на смъртността около 10% в полза на FOLFOX4, без да е статистическо значимо (съотношение на риска =0.90).
Стойностите са 92.2% спрямо 92.4% в подгрупа стадий П (Dukes В2) (съонтошение на риска = 1.01) и 80.4 % спрямо 78.1% в подгрупа стадий III (Dukes стадиий С) (съонтошение на риска = 0.87), съответно за FOLFOX4 и LV5FU2.

Елоксатин като монотерапия е бил оценяван при педиатрична популация в 2 проучвания фаза I (69 пациенти) и 2 Фаза П проучвания (90 пациенти). Обшия брой на лекувани педиатрични пациенти е 159 (на възраст от 7 месеца до 22 години) със солидни тумори е 159. Ефективността на Елоксатин прилаган като монотерапия при педиатрични пациенти не е бил установена. Поради липсата на отговор двете Фаза II проучвания са били спрени.

5.2. Фармакокинетични свойства

Фармакокинетичните параметри на отделните активни метаболити не са определяни. Фармакокинетичните параметри на ултрафилтрираната платина, представляваща смес от несвързаната активна и неактивна платина, след двучасова инфузия на оксалиплатина в доза 130 mg/m2 на всеки три седмици за 1 до 5 цикъла и оксалиплатин 85 mg/m2 на всеки две седмици за 1 до 3 цикъла са следните:

Обобщени фармакокннетични параметри на платина в ултрафилтрирана плазма, след многократна доза оксалиплатин 85 mg/m2 на всеки две седмици или доза от 130 mg/m2 _на всеки три седмици


Средни AUC 0-48) C max стойности са били изчислени за цикъл 3 (85 mg/m2 иди цикъл 5 (130 mg/m2)
Средни AUC, V ss CL CL R0^8 стойности са били изчислени за цикъл 1 ,
С end; С max; AUC; AUC 0-48; Vss и CL стойности са, изчислени без използване на
компартментен анализ
t1/2α; t1/2β; t1/2γ са изчислени чрез компартментен анализ (цикъл 1-3 комбиниран).

В края на двучасовата инфузия, 15% от въведената доза на платина се отчита в системното кръвообращение, останалите 85% бързо се разпределят в тъканите или се екскретират с урината. Необратимото свързване с червените кръвни клетки и плазмата оказва влияние върху елиминационния полуживот от тези среди, които са близки до естественото време за регенерация на червените кръвни клетки и серумния албумин. Не е наблюдавано значимо акумулиране на платина в ултрафилтрирана плазма след доза от 85 mg/m2 на всеки две седмици или 130 mg/m2 на всеки три седмици и равновесие в тази среда се постига по време на първия цикъл. Интер- и интра- индивидуалната вариабилност обикновено е ниска.

Биотрасформацията in vitro се разглежда като резултат от неензимно разграждане и то не е доказателство за междинен метаболизъм на цитохром Р 450 от диаминоциклохексановия (DACH) пръстен.

Оксалиплатина претърпява интензивна биотрансформация в организма и не се открива като непроменено лекарство в плазмения ултрафилтрат в края на двучасовата инфузия. Няколко цитотоксични метаболита, включително монохлор-, дихлор- и диакво-DACH платинови продукти са идентифицирани в системната циркулация в по-късни етапи, едновременно с редица неактивни конюгати.

Платината се екскретира предимно с урината, с клирънс предимно през първите 48 часа след приложението му
На петия ден приблизително 54% от общата доза е била наблюдавана в урината и по-малко от 3% във фекалиите.
Било е отчетено значително понижение на клирънса от 17.6± 2.18 L/h до 9.95+1.91 L/h при бъбречна недостатъчност заедно със статистически значимо понижение в обема на
разпределение от 330±40.9 до 241+36.1 l. Ефектът на тежката бъбречна недостатъчност върху клирънса на платината не е бил проучван.

5.3.Предклинични данни за безопасност

Идентифицираните таргетни органи в предклинично проучваните видове (мишки, плъхове, кучета и/или маймуни) в проучвания с единична и многократна доза са костен мозък, храносмилателна система, бъбреци, тестиси, нервна система, и сърце. Токсичността по отношение на таргетните органи при животни е сходна с тази, предизвикана от другите съдържащи платина лекарства и ДНК-увреждащите, цитотоксични медикаменти ползвани в лечението на злокачествени заболявания при хора. Изключение правят ефектите върху сърцето. Те се наблюдават само при кучета и включват електрофизиологични нарушения с летално камерно мъждене. Кардиотоксичността се приема като специфична за кучета, тъй като се наблюдава само при тях, и тъй като идентични дози на тези, които предизвикват летална кардиотоксичност при кучета (150 mg/m2) се понасят добре от хора.
Предклиничните проучвания, извършени върху сетивните неврони на плъхове предполагат, че острите невросензорни симптоми, причинени от оксалиплатина, могат да бъдът свързани с взаимодействие с волтаж-з ависимите Na-канали.
Оксалиплатина е мутагенна и кластогенна при тестове, проведени с клетки от бозайници и проявява ембрио-фетална токсичност при плъхове. Вероятно оксалиплатина е канцерогенна, въпреки че изпитвания за канцерогенност не са били извършени.

6.ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1.Списък на помощните вещества

Вода за инжекции

6.2  Физико-химични несъвместимости

Този продукт не трябва да се смесва с други продукти в един и същ инфузионен сак или инфузионна линия. Според инструкциите описани в т.6.6., оксалиплатин може да се прилага едновременно с фолинова киселина през Y- линия.
- ДА НЕ СЕ се използва в комбинация с алкални лекарства или разтвори (и по-специално разтвор на 5-флуороурацил, основи, трометамол и съдържащи фолиева киселина лекарствени продукти, в чийто състав има трометамол като помощно вещество). Продукти на алкална основа или разтвори могат обратимо да повлияят на стабилността на оксалиплатин (т.6.6)
- ДА НЕ СЕ разрежда за инфузия с разтвори на хлоридни йони (вкл.калций, натрий или натриев хлорид).
- ДА НЕ СЕ смесва с други лекарствени продукти в една съща инфузионна линия (виж т.6.6 Инструкции при употреба и по-специално при едновременната употреба с фолиева киселина)
- ДА НЕ СЕ използват инжекционни материали, съдържащи алуминий

6.3. Срок на годност

За лекарствения продукт в оригинална опаковка: 3 години
След разреждането с 5% глюкоза, физико-химичната стабилност на получения разтвор е 24 часа при +2°С до +8°С и до 6 часа под +25°С.
От микробиологична гледна точка разтворът за инфузия трябва да се приложи незабавно.
Ако не се приложи незабавно, времето и условията на съхранение до употребата са отговорност на прилагащия лекарството.Съхраняването на разтвора не трябва да е за по-дълго от 24 часа при температура+ 2 до+ 8°С, освен в случаите когато разреждането става в контролирани и валидирани асептични условия.

6.4. Специални условия на съхранение:

Флаконът трябва да се съхранява във вторичната опаковката да се предпази от светлината. Да не се замразява.

6.5. Данни за опаковката:

10ml; 20ml или 40 ml флакони ( Тип I безцветно стъкло) с бромбутилова пластмасова капачка в картонена кутия.

Размер на опаковката: 1 флакон

6.6. Препоръки при употреба / приложение:

Изготвянето на инжекционните разтвори на цитотоксичните агенти трябва да се извършва от подготвен, специализиран персонал с познания за употребата на лекарствата, при условия, гарантиращи защита на околната среда и особено защита на персонала, работещ с тези лекарствени продукти, според политиката на здравното заведение. Наложително е за тези цели да е осигурено специално помещение. В него е забранено да се пуши, яде и пие.
Както при всички потенциално токсични разтвори, разтворът на оксалиплатин трябва да се приготвя много внимателно.

Препоръки при употреба
Употребата на този цитотоксичен продукт от медицинските сестри или друг медицински персонал изисква особено внимание гарантиращо защитата на ползващия или заобикалящите го.

Изготвянето на инжекционните разтвори на цитотоксичните агенти трябва да се извършва от подготвен, специализиран персонал с познания за употребата на лекарствата, при условия, гарантиращи защита на околната среда и особено защита на персонала, работещ с тези лекарствени продукти. Наложително е за тези цели да е осигурено специално помещение. В него е забранено да се пуши, яде и пие.
Персоналът трябва да е подсигурен с необходимите материали, специално престилки с дълги ръкави, защитни маски, шапки, очила, стерилни ръкавици за еднократна употреба, защитни покривала за работното място, контейнери и торби за отпадъците. Екскрети и повърнати материи се отстраняват с внимание. Бременни жени трябва да избягват боравенето с цитотоксични агенти.
Всеки счупен контейнер трябва да бъде третиран със същото внимание и оценяван като контаминиран отпадък.
Контаминираният отпадък се съхранява в подходящо означен твърд контейнер. Виж по-долу " Отстраняване"
При контакт на концентрата на оксалиплатина, на първоначално приготвения разтвор или крайния инфузионен разтвор с кожата, незабавно мястото се измива обилно с вода. По същия начин се постъпва при контакт с лигавиците.
Тези мерки трябва да се спазват в съответствие с местните разпоредби за работа с цитотоксични продукти.

Специални препоръки за приложение
-ДА НЕ СЕ ползват инжекционни пособия, съдържащи алуминий. -ДА НЕ СЕ прилага неразреден.
-ДА НЕ СЕ разрежда за инфузия с разтвор на натриев хлорид.
-ДА НЕ СЕ смесва с други лекарствени продукти или да се прилага едновременно през една и съща инфузионна система (специално с 5-флуороурацил, разтвори на основа,трометамол и съединения на фолиевата киселина,трометамол като помощно вещество). Оксалиплатин може да се прилага едновременно с фолиева киселина, като преди мястото на инжектиране се поставя У конектор, така че двата лекарствени продукта да не се смесват в една инфузионна линия.
Фолиевата киселина се разтваря с изотонични разтвори за инфузия като 5% глюкоза , но НИКОГА с разтвори на натриев хлорид или други алкални разтвори.
- ДА СЕ промие системата преди прилагането на оксалиплатин.
- ДА СЕ използват само препоръчваните разтворители (виж по-долу)

Концентрат за инфузионен разтвор
Преди употреба се проверява визуално. Прилагат се само бистри разтвори без утайка
Този продукт се прилага винаги самостоятелно. Всеки неизползван концентрат трябва да се изхвърли.

Разреждане преди инфузия:
Концентрата от флакона(ните) се разрежда с 250 до 500 ml 5% разтвор на глюкоза до достигане на концентрация не по-ниска от 0.2 mg/ml на оксалиплатин.

Въвеждане чрез I.V. инфузия
Преди употреба се проверява визуално. Прилагат се само бистри разтвори без утайка
Този продукт се прилага винаги самостоятелно. Всеки неизползван разтвор за инфузия трябва да се изхвърли.

Никога да не се използва разтвор на натриев хлорид за разреждане.

Инфузия
Въвеждането на оксалиплатин не изисква предварителна хидратация.  Оксалиплатин се разрежда с 250 до 500 ml 5% разтвор на глюкоза до достигане на концентрация не по-ниска от 0.2 mg/ml и се въвежда в периферна вена или централен венозен път в продължение на 2 до 6 часа. Когато оксалиплатина се прилага с 5-флуороурацил, инфузията с оксалиплатина трябва да предхожда тази на 5-флуороурацил.

Отстраняване на отпадъците:
Остатъчни количества от лекарствения продукт, както и всички материали, които са били използвани при разреждането и въвеждането трябва да се унищожават посредством стандартните болнични процедури за цитотксични агенти, в съответствие с наредбите за отстраняване на вредни отпадъци.

7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШИТЕЛНОТО ЗА УПОТРЕБА

Санофи-Авентис България ЕООД
бул. Ал. Стамблолийским 103
София 1303
България

8. НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

20060432

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

15 08 06

10. ДАТА НА ПОСЛЕДНА РЕДАКЦИЯ НА ТЕКСТА