КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА/Ecriten 25 mg, 50 mg, 100 mg film-coated tablets/
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
Ecriten 25 mg film-coated tablets
Ecriten 50 mg film-coated tablets
Ecriten 100 mg film-coated tablets
Екритен 25 mg филмирани таблетки
Екритен 50 mg филмирани таблетки
Екритен 100 mg филмирани таблетки
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Всяка таблетка съдържа 25 mg, 50 mg или 100 mg силденафил {sildenafil) (като цитрат) .
За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА/Ecriten 25 mg, 50 mg, 100 mg film-coated tablets/
Филмирана таблетка Екритен 25 mg
Сини, овални, двойноизпъкнали филмирани таблетки.
Екритен 50 mg
Сини, овални, двойноизпъкнали филмирани таблетки с делителна черта от двете страни. Таблетки могат да бъдат разделени на две равни части.
Екритен 100 mg
Сини, овални, двойноизпъкнали филмирани таблетки с делителна черта от двете страни. Таблетки могат да бъдат разделени на две равни части.
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1 Терапевтични показания
Лечение на мъже с еректилна дисфункция, което представлява неспособност за постигане или поддържане на ерекция на пениса, достатъчна за задоволителен сексуален акт.
За да бъде ефективен Екритен филмирани таблетки е необходима сексуална стимулация.
4.2 Дозировка и начин на приложение
За перорално приложение.
Употреба при възрастни
Препоръчителната доза е 50 mg, която се приема когато е необходимо, приблизително един час преди сексуалния акт. В зависимост от ефекта и поносимостта, дозата може да бъде увеличена до 100 или намалена до 25 mg. Максималната препоръчителна доза е 100 mg. Максималната препоръчителна честота на приемане е веднъж дневно. Ако Екритен се приема с храна, началото на действието може да бъде забавено, в сравнение с приема на гладно (вж. точка 5.2).
Употреба при хора в напреднала възраст
При пациенти в напреднала възраст не се налага корекция на дозата.
Употреба при пациенти с увредена бъбречна функция .
Препоръките за дозиране дадени в "Употреба при възрастни", са приложими при пациенти с леко до умерено бъбречно увреждане (креатининов клирънс = 30-80 ml/min).
Тъй като при пациенти с тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс <30 ml/min) клирънсът на силденафил е намален, трябва да се обмисли прилагането на доза от 25 mg. В зависимост от ефекта и поносимостта, дозата може да бъде повишена до 50 mg и 100 mg.
Употреба при пациенти с увредена чернодробна функция
Тъй като при пациенти с чернодробно увреждане (напр. цироза) клирънсът на силденафил е намален, трябва да се има предвид доза от 25 mg. В зависимост от ефикасността и поносимостта, дозата може да бъде повишена до 50 mg и 100 mg.
Употреба при деца и юноши
Екритен не е показан за употреба при лица под 18 годишна възраст.
Употреба при пациенти, приемащи други лекарства
С изключение на ритонавир, за който не се препоръчва едновременно приложение със силденафил (вж. точка 4.4), при пациенти, получаващи съпътстваща терапия с инхибитори на CYP3A4, трябва да се обмисли начална доза от 25 mg (вж. точка 4.5).
За минимизиране на възможността за развитие на ортостатична хипотония, пациентите трябва да са на стабилна алфа-блокираща терапия преди започване на лечението със силденафил. Допълнително трябва да се обмисли започване с доза от 25 mg силденафил (вж. точки 4.4 и 4.5).
4.3 Противопоказания/Ecriten 25 mg, 50 mg, 100 mg film-coated tablets/
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества. В съответствие с неговите известни ефекти върху пътя на азотен оксид/цикличен гуанозин монофосфат (cGMP) (вж. точка 5.1), силденафил е показал потенциране на хипотензивните ефекти на нитратите и поради това едновременното му приложение с донори на азотен оксид (като амил нитрит) или нитрати под каквато и да е форма е противопоказано.
Продуктите за лечение на еректилна дисфункция, включително силденафил, не трябва да се използват при мъже, на които не се препоръчва сексуална активност (напр. пациенти с тежки сърдечно-съдови заболявания, като нестабилна ангина или тежка сърдечна недостатъчност). Силденафил е противопоказан при пациенти, които имат загуба на зрението на едното око, поради не-артериитна предна исхемична невропатия на зрителния нерв (NAION), независимо дали тези епизоди са били свързани или не с предходно излагане на инхибитор на ФДЕ5 (вж. точка 4.4). Безопасността на силденафил не е била проучена в следните подгрупи пациенти и затова неговата употреба е противопоказана: тежко чернодробно увреждане, хипотония (артериално налягане <90/50 mmHg), анамнеза за скорошен мозъчен инсулт или миокарден инфаркт и известни наследствени дегенеративни нарушения на ретината като retinitis pigmentosa (малка част от тези пациенти са с генетични нарушения на ретиналните фосфодиестерази).
4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба
Преди да бъде назначено фармакологично лечение е необходимо снемане на медицинска анамнеза и физикално изследване за диагностициране на еректилната дисфункция и определяне на възможните причини.
Преди започване на каквото и да е лечение на еректилната дисфункция, лекарят трябва да прецени сърдечно-съдовия статус на пациентите, тъй като съществува известен сърдечно-съдов риск, свързан със сексуалната активност.
Силденафил има съдоразширяващи свойства, водещи до леко и преходно понижаване на артериалното налягане (вж. точка 5.1). Преди предписването на силденафил, лекарите трябва внимателно да обмислят дали техните пациенти, които са с придружаващи заболявания биха могли да се повлияят неблагоприятно от тези съдоразширяващи ефекти, особено при комбинация със сексуална активност. Пациентите с повишена чувствителност към вазодилататори са такива с обструкция на левокамерния изходен тракт (напр. аортна стеноза, хипертрофична обструктивна кардиомиопатия) или такива с редкия синдром на множествена системна атрофия, проявяващ се с тежко увреждане на автономния контрол на артериалното налягане.
Силденафил потенцира хипотензивния ефект на нитратите (вж. точка 4.3).
Има пост-маркетингови съобщения за сериозни сърдечно-съдови инциденти, включващи инфаркт на миокарда, нестабилна ангина, внезапна сърдечна смърт, камерна аритмия, мозъчно-съдов кръвоизлив, преходно нарушение на мозъчното кръвообръщение, хипотония и хипертония, съвпадащи по време с употребата на силденафил. Повечето, но не всички от тези пациенти са имали предшестващи сърдечно-съдови рискови фактори. Повечето инциденти, за които е било съобщено, са настъпили по време на или наскоро след сексуална активност, някои са настъпили скоро след приема на силденафил, без сексуална активност. Не е възможно да се определи дали тези ефекти са били директно свързани с тези или други фактори.
Средствата за лечение на еректилна дисфункция, включително силденафил, трябва да се употребяват предпазливо при пациенти с анатомична деформация на пениса (като ангулация, кавернозна фиброза или болест на Peyronie), или при пациенти със състояния, които могат да предразполагат към приапизъм (като сърповидно-клетъчна анемия, множествен миелом или левкемия).
Безопасността и ефикасността на комбинирането на силденафил с други средства за лечение на еректилна дисфункция не е била проучена. Затова употребата на такива комбинации не се препоръчва.
Съобщавани са зрителни дефекти и случаи на не-артериитна предна исхемична невропатия на зрителния нерв във връзка с приема на силденафил и други инхибитори на ФДЕ5. Пациентът трябва да бъде посъветван в случай на внезапно появил се зрителен дефект, да спре приема на силденафил и незабавно да се консултира с лекар (вж. точка 4.3).
Едновременното приложение на силденафил и ритонавир не се препоръчва (вж. точка 4.3).
Препоръчва се внимание, когато силденафил се прилага на пациенти, които приемат алфа-блокери, тъй като едновременното приложение може да доведе до симптоматична хипотония при малкото чувствителни индивиди (вж. точка 4.5). Това е най-вероятно да се прояви през първите 4 часа след приема на силденафил. Пациентите трябва да бъдат хемодинамично стабилни по отношение на терапията с алфа-блокери преди започване на лечение със силденафил, за да се намали възможността от развитие на ортостатична хипотония. Трябва да се има предвид започване на лечението със силденафил с доза от 25 mg (вж. точка 4.2). В допълнение, лекарите трябва да посъветват пациентите какво да правят в случай на поява на симптоми на ортостатична хипотония.
Проучвания върху човешки тромбоцити показват, че силденафил потенцира in vitro антиагрегатния ефект на натриевия нитропрусид. Липсва информация за безопасната употреба на силденафил при пациенти с нарушения на кръвосъсирването или активна пептична язва. Ето защо, силденафил трябва да бъде прилаган при такива пациенти само след внимателна преценка на съотношението полза - риск. Силденафил не е показан за употреба при жени.
4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
Ефекти на други лекарствени продукти върху силденафил
Проучвания in vitro
Метаболизмът на силденафил по принцип се осъществява с помощта на изоензими 3А4 (основен път) и 2С9 (второстепенен път) на цитохром Р450 (CYP). Поради това, инхибиторите на тези изоензими могат да доведат до намаление на клирънса на силденафил.
Проучвания in vivo
Популационният фармакокинетичен анализ на данните от клинично изпитване, е показал намаление на клирънса на силденафил при едновременната му употреба с инхибитори на CYP3A4 (като кетоконазол, еритромицин, циметидин). Въпреки, че не е било наблюдавано повишаване на честотата на нежеланите реакции при такива пациенти, когато силденафил се прилага едновременно с инхибитори на CYP3А4, трябва да се обмисли начална доза от 25 mg. Едновременният прием на HIV-протеазния инхибитор ритонавир, който е много мощен инхибитор на Р450 (500 mg двукратно дневно) и силденафил (100 mg еднократна доза) е довел до нарастване с 300 % (4-кратно) на Cmax на силденафил и с 1000 % (11-кратно) на плазмената AUC на силденафил. На 24-ия час, плазмените нива на силденафил все още са били около 200 ng/ml в сравнение с нивата от 5 ng/ml при самостоятелен прием на силденафил. Това съответства на изразените ефекти на ритонавир върху широк кръг субстрати на Р450. Силденафил не е оказал влияние върху фармакокинетиката на ритонавир. Въз основа на тези фармакокинетични резултати, едновременното приложение на силденафил и ритонавир не се препоръчва (вж. точка 4.4) и при никакви обстоятелства максималната доза на силденафил не трябва да надхвърля 25 mg в рамките на 48 часа.
Едновременният прием на HIV-протеазния инхибитор саквинавир, който е инхибитор на CYP3A4, след достигане на равновесни концентрации (1200 mg три пъти дневно) и силденафил (100 mg еднократна доза) е довел до нарастване със 140 % на Cmax на силденафил и с 210 % на AUC на силденафил. Силденафил не е оказал влияние върху фармакокинетиката на саквинавир (вж. точка 4.2). Предполага се, че по-мощни инхибитори на CYP3A4 като кетоконазол и итраконазол биха имали още по-силен ефект.
При едновременно приложение на силденафил в еднократна доза от 100 mg и специфичния CYP3A4 инхибитор еритромицин след достигане на равновесни концентрации (500 mg двукратно дневно за 5 дни), е било наблюдавано увеличение със 182 % на системната експозиция (AUC) на силденафил. При здрави мъже доброволци не е бил наблюдаван ефект на азитромицин (500 mg дневно за 3 дни) върху AUC, Cmax, W, елиминационната константа или полуживота на силденафил или неговите основни метаболити в циркулацията. Циметидин (800 mg), който е инхибитор на цитохром Р450 и неспецифичен CYP3A4 инхибитор, е предизвикал нарастване с 56% на плазмената концентрация на силденафил при едновременно приложение със силденафил (50 mg) при здрави доброволци.
Сокът от грейпфрут е слаб инхибитор на медиирания от CYP3A4 метаболизъм в чревната стена и може да доведе до умерено нарастване на плазмените нива на силденафил.
Еднократни дози антиацид (магнезиев хидроксид/алуминиев хидроксид) не са повлияли бионаличността на силденафил.
Въпреки, че не са провеждани специфични проучвания за лекарствени взаимодействия с всички лекарствени продукти, популационният фармакокинетичен анализ не е показал ефект върху фармакокинетиката на силденафил при едновременно приложение на лекарства, принадлежащи към групата на инхибиторите на CYP2C9 (като толбутамид, варфарин, фенитоин), CYP2D6 (като селективните инхибитори на обратния захват на серотонина, трициклични антидепресанти), тиазидните и сродни диуретици, бримкови и калий-съхраняващи диуретици, инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим, блокери на калциевите канали, бета-адренорецепторни антагонисти или индуктори на CYP450 метаболизма (като рифампицин, барбитурати). Никорандил е хибрид между активатор на калиевите канали и нитрат. Поради нитратната си компонента, съществува възможност за сериозно взаимодействие със силденафил.
Ефекти на силденафил върху други лекарствени продукти
Проучвания in vitro
Силденафил е слаб инхибитор на изоформите 1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и 3А4 (IC50 > 150 цМ) на цитохром Р450. Като се има предвид, че пиковата плазмена концентрация на силденафил след препоръчителна доза е приблизително 1 цМ, не би могло да се очаква силденафил да повлияе клирънса на субстратите на тези изоензими.
Няма данни за взаимодействия между силденафил и неспецифични фосфодиестеразни инхибитори като теофилин или дипиридамол.
Проучвания in vivo
В съответствие с неговите известни ефекти върху пътя на азотен оксид/cGMP (вж. точка 5.1) е било установено, че силденафил потенцира хипотензивните ефекти на нитратите, и затова едновременната му употреба с донори на азотен оксид или нитрати под каквато и да е форма е противопоказана (вж. точка 4.3).
Едновременното приложение на силденафил при пациенти, които приемат алфа-блокери, може да доведе до симптоматична хипотония при малкото чувствителни индивиди. Това е най-вероятно да се прояви през първите 4 часа след приема на силденафил (вж. точки 4.2 и 4.4). В три специфични проучвания за лекарствени взаимодействия, алфа-блокерът доксазосин (4 mg и 8 mg) и силденафил (25 mg, 50 mg или 100 mg) са били приложени едновременно на пациенти с доброкачествена хиперплазия на простата (ДХП), стабилизирани на терапия с доксазосин. В тези изпитвани популации е било наблюдавано средно допълнително понижаване на кръвното, налягане в легнало положение съответно с 7/7 mmHg, 9/5 mmHg и 8/4 mmHg, а средно допълнително понижаване на кръвното налягане в изправено положение съответно с 6/6 mmHg, 11/4 mmHg и 4/5 mmHg. Когато силденафил и доксазосин са били приложени едновременно при пациенти, стабилизирани на терапия с доксазосин, са били получени редки съобщения за пациенти, които са получили симптоматична ортостатична хипотония. Тези съобщения са включвали виене на свят и замаяност, но не и синкоп.
При едновременното приложение на силденафил (50 mg) с толбутамид (250 mg) или варфарин (40 mg), които се метаболизират от CYP2C9, не е било установено сигнификатно взаимодействие. Силденафил (50 mg) не е потенцирал удължаване на времето на кървене предизвикано от ацетилсалицилова киселина (150 mg).
Силденафил (50 mg) не е потенцирал хипотензивния ефект на алкохола върху здрави доброволци със средни нива на алкохол от 80 mg/dl.
Като цяло антихипертензивните лекарства, принадлежащи към следните класове: диуретици, бета-блокери, ACE инхибитори, ангиотензин II антагонисти, антихипертензивни лекарствени продукти (вазодилататори и централно действащи), адренергични невронни блокери, калциеви антагонисти и алфа-адренорецепторни блокери, не са показали различен профил на нежелани лекарствени реакции при пациенти, получаващи силденафил спрямо плацебо. В специфично проучване за лекарствено взаимодействие, при което на хипертоници е бил приложен силденафил (100 mg) едновременно с амлодипин, е настъпило допълнително понижение на систолното кръвно налягане в легнало положение с 8 mmHg. Съответното допълнително понижение на диастолното кръвно налягане в легнало положение е било със 7 mmHg. Тези допълнителни понижения на артериалното налягане са били със сходна величина спрямо онези, наблюдавани при самостоятелното приложение на силденафил на здрави доброволци (вж. точка 5.1).
Силденафил (100 mg) не е повлиял фармакокинетиката в стационарно състояние на HIV-протеазните инхибитори саквинавир и ритонавир, които са субстрати на CYP3A4.
4.6 Фертилитет, бременност и кърмене
Силденафил не е показан за употреба при жени.
В репродуктивни проучвания при плъхове и зайци не са били наблюдавани релевантни нежелани реакции след перорално приложение на силденафил.
4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Не са провеждани проучвания за ефектите върху способността за шофиране и работа с машини. Тъй като в клинични проучвания със силденафил се съобщава за поява на световъртеж и промени в зрението, пациентите трябва да имат представа за реакциите си към Екритен филмирани таблетки преди шофиране или работа с машини.
4.8 Нежелани лекарствени реакции/Ecriten 25 mg, 50 mg, 100 mg film-coated tablets/
Профилът на безопасност на силденафил се базира на 8 691 пациенти, които са получавали препоръчителния дозов режим по време на 67 плацебо контролирани клинични изпитвания. Най-често съобщаваните нежелани лекарствени реакции по време на клиничните изпитвания сред пациентите на силденафил са били главоболие, зачервяване, диспепсия, зрителни нарушения, назална конгестия, замайване и нарушения в цветното зрение.
Нежеланите лекарствени реакции от постмаркетинговото наблюдение за други лекарствени продукти, съдържащи силденафил са били събирани за период от >9 години. Честотата на тези нежелани реакции не може да бъде достоверно определена, тъй като не всички нежелани реакции са били съобщавани на притежателя на разрешението за употреба и не са били включени в базата данни.
В таблицата по-долу, всички клинично важни нежелани реакции, които са наблюдавани в клинични изпитвания с честота по-голяма от плацебо, са описани по системо-органната класификация и честота (много чести (> 1/10), чести (>1/100 до <1/10), нечести (>1/1 000 до <1/100), редки (>1/10 000 до <1/1 000). Допълнително честотата на клинично значимите нежелани лекарствени реакции от постмаркетинговия опит е включена като неизвестна. При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ-: ред по отношение на тяхната сериозност.
Клинично значими нежелани реакции, съобщени с честота по-голяма от честотата на плацебо в контролирани клинични изпитвания и клинично важни нежелани реакции, съобщени по време на постмаркетинговия период
Нарушения на имунната система
Редки Реакции на свръхчувствителност
Нарушения на нервната система
Много чести Главоболие
Чести Замайване
Нечести Сомнолентност, хипестезия
Редки Мозъчно-съдови инциденти, синкоп
Неизвестни Преходно нарушение на мозъчното кръвообръщение, припадък, повторен припадък
Нарушения на окото
Чести Зрителни нарушения, нарушения на цветното зрение
Нечести Конюнктивални нарушения, нарушения на окото, нарушения в слъзоотделянето, други нарушения на очите
Неизвестни Не-артериитна предна исхемична невропатия на зрителния нерв (NAION), ретинална съдова оклузия, нарушения на зрителното поле
Нарушения на ухото и лабиринта
Нечести Вертиго, тинитус
Редки Глухота*
Съдови нарушения
Чести Зачервяване
Редки Хипертония, хипотония
Сърдечни нарушения
Нечести Палпитации, тахикардия
Редки Инфаркт на миокарда, предсърдно мъждене
Неизвестни Камерна аритмия, нестабилна ангина, внезапна сърдечна смърт,
Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения
Чести Назална конгестия
Редки Епистаксис
Стомашно-чревни нарушени
Чести Диспепсия
Нечести Повръщане, гадене, сухота в устата
Нарушения на кожата, подкожната и меките тъкани
Нечести Кожен обрив
Нарушения на мускуло-скелетната система и съединителната тъкан
Нечести Миалгия
Нарушения на възпроизводителната система и гърдата
Неизвестни Приапизъм, продължителна ерекция
Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение
Нечести Гръдна болка, отпадналост
Изследвания
Нечести Ускорена сърдечна дейност
* Нарушения на ухото: внезапна глухота. Внезапно намаление или загуба на слух е било съобщено в малък брой случаи при постмаркетингови и клинични изпитвания, при употребата на всички ФДЕ5 инхибитори, включително силденафил.
4.9 Предозиране
В проучване на единична доза при доброволци на дози до 100 mg, нежеланите реакции са били сходни с тези при по-ниски дози, но са били повишени честотата и тежестта им. Дози от 200 mg не са довели до повишена ефикасност, но се е повишила честотата на нежеланите реакции (главоболие, зачервяване, замайване, диспепсия, назална конгестия, нарушено зрение). В случай на предозиране, трябва да се предприемат стандартни поддържащи мерки. Тъй като силденафил се свързва във висока степен с плазмените протеини и не се елиминира с урината, не се очаква бъбречната диализа да е ефикасна.
5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
5.1 Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група: лекарствени продукти за лечение на еректилна дисфункция.
АТС код: G04BE03
Силденафил е перорална терапия за еректилна дисфункция. При естествени условия, т.е. при сексуална стимулация той възстановява нарушената еректилна функция като повишава кръвотока в пениса.
Физиологичният механизъм отговорен за ерекцията на пениса включва освобождаване на азотен оксид (NO) в кавернозните тела по време на сексуална стимулация. Азотният оксид активира ензима гуанилат циклаза, което води до повишени нива на цикличния гуанозин 21 монофосфат (cGMP), водещо до отпускане на гладките мускулни влакна на кавернозните тела и навлизане на кръв в тях.
Силденафил е мощен и селективен инхибитор на cGMP-специфичната фосфодиестераза тип 5 (ФДЕ5) в корпус кавернозум, където ФДЕ5 е отговорна за разграждането на cGMP. Силденафил има периферно място на действие върху ерекцията. Силденафил няма пряк релаксиращ ефект върху изолиран човешки корпус кавернозум, но мощно усилва релаксиращия ефект на NO върху тази тъкан. При активиране на метаболитната верига NO/ cGMP, както става при сексуална стимулация, инхибирането на ФДЕ5 от силденафил води до повишени нива на cGMP в кавернозното тяло. Следователно, за да може силденафил да осъществи своите желани благоприятни фармакологични ефекти, е необходима сексуална стимулация. Проучванията in vitro са показали, че силденафил е селективен за ФДЕ5, която участва в процеса на ерекция. Неговият ефект върху ФДЕ5 е по-мощен, отколкото върху другите известни фосфодиестерази. Той е 10-кратно по-селективен отколкото за ФДЕ6, която участва в процеса на фототрансдукция в ретината. В максимални препоръчителни дози, селективността му е 80-кратно по-висока отколкото за ФДЕ1 и над 700-кратно по-висока, отколкото за ФДЕ2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 и 11. По конкретно, силденафил има 4000 пъти по-голяма селективност за ФДЕ5, отколкото за ФДЕЗ-изоформата на сАМР-специфичната фосфодиестераза, участваща в контрола на сърдечния контрактилитет.
Две клинични изпитвания са били специално проведени, за да се оцени времето, което е необходимо, за получаване на ерекция в отговор на сексуална стимулация след прием на лекарството. В проучване с използване на плетизмография на пениса (RigiScan) при пациенти, които са приели силденафил на гладно, средният период до началото на ефекта при тези от тях, които са получили ерекция, характеризираща се с 60 % ригидност (достатъчна за осъществяване на полов акт), е бил 25 минути (от 12-37 минути). В друго проучване с RigiScan, силденафил дори и 4-5 часа след приема е давал възможност за получаване на ерекция в отговор на сексуална стимулация.
Силденафил предизвиква леки и преходни понижения на кръвното налягане, които в мнозинството от случаите протичат без клинична симптоматика. Средната стойност на максималното понижение на систолното артериално налягане в легнало положение, след перорален прием на 100 mg силденафил е била 8,4 mmHg. Съответната промяна в диастолното артериално налягане в легнало положение е била 5,5 mmHg. Тези понижения на кръвното налягане съответстват на вазодилатативния ефект на силденафил, който вероятно се дължи на повишението на нивата на cGMP в гладката мускулатура на кръвоносните съдове. При здрави доброволци, единична перорална доза до 100 mg силденафил не е довела до клинично значими промени в ЕКГ. В проучване на хемодинамичните ефекти на единична перорална доза от 100 mg силденафил, при 14 пациенти с тежко исхемично заболяване на коронарните артерии (>70 % стеноза на поне една коронарн артерия), средното систолно и диастолно артериално налягане в покой са се понижили със 7 % и съответно с 6 % в сравнение с изходните сойности. Средното систолно налягане в белодробната артерия е било намалено с 9 %. Силденафил не е показал ефект върху сърдечния ударен обем и не е нарушил кръвотока през стенозиралите коронарни артерии. В двойно сляпо, плацебо контролирано изпитване, включващо тест с натоварване при 144 пациенти с еректилна дисфункция и хронична стабилна стенокардия, които са провеждали редовна антиангинозна терапия (с изключение на нитрати), не са били установени клинично значими промени в продължителността на времето до поява на лимитираща стенокардия при употреба на силденафил.
Един час след прием на 100 mg силденафил, при малък брой пациенти са се появили леки и преходни промени в способността за различаване на цветовете (синьо/зелено), изследвана с помощта на теста за разграничаване на 100 цветови оттенъка на Farnsworth-Munsell, като 2 часа след приема на лекарството ефектът е отзвучал напълно. Вероятният механизъм на тази промяна в цветовата дискриминация е свързан с инхибирането на ФДЕ6, която участва във фототрансдукционната каскада на ретината. Силденафил няма никакъв ефект върху зрителната острота или усещането за контраст. В малко плацебо контролирано изпитване при пациенти с доказана ранна възрастово обусловена дегенерация на макулата (п = 9), силденафил (100 mg еднократна доза) не е довел до значими промени в проведените зрителни тестове (зрителна острота, решетка на Amsler, цветова дискриминация на симулирана светофарна сигнализация, периметри на Humphrey и фотострес).
След единична перорална доза от 100 mg силденафил, не са били установени ефекти върху подвижността или морфологията на сперматозоидите.
Допълнителна информация от клинични изпитвания
Силденафил е бил прилаган по време на клинични изпитвания на повече от 8 000 пациенти на възраст 19-87 години. Били са представени следните групи пациенти: пациенти в напреднала възраст (19,9 %), пациенти с хипертония (30,9 %), захарен диабет (20,3 %), исхемична болест на сърцето (5,8 %), хиперлипидемия (19,8 %), увреждане на гръбначния мозък (0,6 %), депресия (5,2 %), транCYPетрална резекция на простатата (3,7 %), радикална простатектомия (3,3 %). От клиничните изпитвания не са били представени или са били изключени следните групи пациенти: пациенти с тазови операции, пациенти след лъчетерапия, пациенти с тежко бъбречно или чернодробно увреждане и пациенти с определени сърдечно-съдови състояния (вж. точка 4.3). В проучванията с фиксирани дози, процентът на пациентите, съобщаващи, че лечението е подобрило тяхната ерекция е бил 62 % (25 mg), 74 % (50 mg) и 82 % (100 mg) спрямо 25 % при плацебо. В контролирани клинични проучвания, честотата на прекъсване на лечението със силденафил е била ниска и подобна на тази при плацебо. За всички проучвания, процентът на пациентите, съобщаващи за подобрение със силденафил е бил, както следва: психогенна еректилна дисфункция (84 %), смесена еректилна дисфункция (77 %), органична еректилна дисфункция (68 %), пациенти в напреднала възраст (67 %), захарен диабет (59 %), ИБС (69 %), хипертония (68%), ТУРП (61 %), радикална простатектомия (43 %), травма на гръбначния мозък (83 %), депресия (75 %). В дългосрочни проучвания, безопасността и ефикасността на силденафил са се запазили.
5.2 Фармакокинетични свойства
Абсорбция
Силденафил се абсорбира бързо. Максималната наблюдавана плазмена концентрация се достига в рамките на 30 до 120 минути (средно 60 минути) след перорален прием на гладно. Средната абсолютна перорална бионаличност е 41 % (в интервал 25-63 %). След перорален прием на силденафил, повишаването на AUC и Cmax е било пропорционално на дозата в препоръчания дозов интервал (25-100 mg).
Когато силденафил се приема с храна, скоростта на абсорбцията се понижава със средно забавяне на tmax от 60 минути, а средното намаление на Cmax е 29 %.
Разпределение
Средният обем на разпределение в равновесно състояние (Vd) на силденафил е 105 l, което говори за разпределение в тъканите. След еднинична перорална доза от 100 mg, средната максимална плазмена концентрация на силденафил е приблизително 440 mg/ml (СУ 40 %). Тъй като силденафил (и неговият основен циркулиращ N-дезметил метаболит) е свързан с плазмените белтъци в 96 %, това води до средна максимална концентрация на свободната форма на силденафил в плазмата от 18 mg/ml (38 nM). Свързването с протеините е независимо от общата лекарствена концентрация.
При здрави доброволци, получаващи силденафил (100 единична доза), по-малко от 0,0002 % (средно 188 mg) от приложената доза, е била открита в еякулата 90 минути след приложението.
Метаболизъм
Силденафил се метаболизира главно от изоензимите на чернодробните микрозоми CYP3А4 (основен път) и CYP2С9 (второстепенен път). Основният циркулиращ метаболит се получава в резултат на N-дезметилирането на силденафил. Този метаболит има профил на фосфодиестеразна селективност подобен на този на силденафил, и in vitro мощност спрямо ФДЕ5 приблизително 50 % от тази на изходното активно вещество. Плазмените концентрации на метаболита са приблизително 40% от тези на силденафил. N-дезметил метаболитът се метаболизира допълнително и има краен полуживот около 4 часа.
Елиминиране
Тоталният телесен клирънс на силденафил е 41 l/h с полуживот в крайна фаза 3-5 часа. След перорално или венозно приложение, силденафил се екскретира под формата на метаболити предимно с изпражненията (приблизително 80 % от приложената перорална доза) и в по-малка степен с урината (приблизително 13 % от приложената перорална доза).
Фармакокинетика при специални групи пациенти
Пациенти в напреднала възраст
Здрави доброволци в напреднала възраст (на 65 или повече години) са имали намален клирънс на силденафил, което е довело до плазмени концентрации на силденафил и на активния № дезметилиран метаболит по-високи с около 90 %, в сравнение с установените при здрави по-млади доброволци (18-45 години). Поради възрастови разлики в свързването с плазмените протеини, съответното увеличение на концентрациите на свободен силденафил в плазмата е било с около 40 %.
Бъбречна недостатъчност
При доброволци с леко до умерено бъбречно увреждане (креатининов клирънс = 30-80 ml/min) фармакокинетиката на силденафил е останала непроменена след прием на единична перорална доза от 50 mg. Средните стойности на AUC и Cmax на N-дезметилирания метаболит са нараснали съответно със 1 % и 73 % в сравнение със съответни по възраст доброволци без бъбречно увреждане. Все пак, поради висока вариабилност между отделните пациенти, тези разлики не са били статистически значими. При доброволци с тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс < 30 ml/min), клирънсът на силденафил е бил намален, което е довело до средно нарастване на AUC и Cmax със съответно 100 % и 88 %, в сравнение със съответни по възраст доброволци без бъбречно увреждане. Освен това, стойностите на AUC и Cmax на N- дезметилирания метаболит са нараснали сигнификантно, съответно със 79 % и 200 %.
Чернодробна недостатъчност
При доброволци с лека до умерена степен на чернодробна цироза (А и В по Child-Pugh), клирънсът на силденафил е бил намален, което е довело до нарастване на AUC (с 84 %) и на (с 47 %) в сравнение със съответни по възраст доброволци без чернодробно увреждане. Фармакокинетиката на силденафил при пациенти с тежко нарушена чернодробна функция не е била проучена.
5.3 Предклинични данни за безопасност
Неклиничните данни не показват особен риск за хората на база на конвенционалните фармакологични изпитвания за безопасност, токсичност при многократно прилагане, генотоксичност, карциногенен потенциал, репродуктивна токсичност.
6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ
6.1 Списък на помощните вещества
Ядро на таблетката
Микрокристална целулоза
Калциев хидрогенфосфат, безводен
Повидон 25
Кроскармелоза натрий
Магнезиев стеарат
Обвивка
Sepisperse dry 1047 синьо:
-Хипромелоза
-Микрокристална целулоза
-Титанов диоксид (Е 171)
- Брилянтно синьо FCF алуминиев лак Е 133
Sepifilm 752 бял:
-Хипромелоза
-Микрокристална целулоза
-Макрогол стеарат (Полиоксил 40 стеарат)
-Титанов диоксид (Е 171)
Макрогол 6000
6.2 Несъвместимости
Неприложимо
6.3 Срок на годност
3 години
6.4 Специални условия на съхранение
Съхранявайте блистера в картонената опаковка, за да се предпази от светлина.
6.5 Данни за опаковката
Блистери от Al фолио и прозрачно фолио PVC/PE/PVDC в картонени опаковки по 4, 10, 12 или 20 таблетки
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.
6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа
Няма специални изисквания.
7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
Jelfa Pharmaceutical Company SA 21, Wincentego Pola str., 58-500 Jelenia Gora Полша
