Листовки на лекарства Листовките направени достъпни за вас

.... Това, че може да купувате някои лекарства без лекарско предписание, не означава, че те не могат да предизвикват нежелани реакции.....

Начало » Лекарства » d » Duodart 0.5 mg/0.4 mg capsules hard/Дуодарт

Duodart 0.5 mg/0.4 mg capsules hard/Дуодарт

Оценете статията
(0 оценки)

Duodart 0.5 mg/0.4 mg capsules  hard/Дуодарт


Original PDF

КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА/Duodart 0.5 mg/0.4 mg capsules  hard/

1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Duodart 0,5 mg / 0,4 mg hard capsules
Дуодарт 0,5 mg / 0,4 mg твърди капсули

2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всяка твърда капсула съдържа 0,5 mg дутастерид (dutasteride) и 0,4 mg тамсулозин хидрохлорид (tamsulosin hydrochloride), (еквивалентен на 0,367 mg тамсулозин).
Съдържа сънсет жълто (Е 110). Всяка капсула съдържа < 0,1 mg сънсет жълто.

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА/Duodart 0.5 mg/0.4 mg capsules  hard/

Твърда капсула.
Продълговати, твърди капсули с кафяво тяло и оранжево капаче с надпис GS 7CZ, отпечатан с черно мастило.
Всяка твърда капсула съдържа пелети с изменено освобождаване с тамсулозин хидрохлорид и една мека желатинова капсула дутастерид.

4. КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1 Терапевтични показания

Лечение на умерено тежка до тежка симптоматика на доброкачествена простатна хиперплазия (ДПХ).

Намаляване на риска от остро задържане на урината (ОЗУ) и хирургическа намеса при пациенти с умерено тежка до тежка симптоматика на ДПХ.

За информация за ефектите от лечението и различните групи пациенти, проучени в клиничните изпитвания, моля вижте точка 5.1.

4.2 Дозировка и начин на приложение

Възрастни (включително пациенти в старческа възраст):
Препоръчаната доза Duodart е една капсула (0,5 mg / 0,4 mg), приета перорално около 30 минути след едно и също хранене за деня всеки ден. Капсулите трябва да се поглъщат цели и да не се дъвчат или отварят. Контактът със съдържанието на капсулата дутастерид, която се съдържа в твърдата капсула, може да предизвика дразнене на орофарингеалната лигавица.

Където е уместно, Duodart може да се използва за заместване на съвместното приложение на дутастерид и тамсулозин хидрохлорид при съществуваща терапия с двата лекарствени продукта с цел улесняване на лечението.

Където е клинично уместно, може да бъде обсъждана пряка промяна от монотерапия с дутастерид или тамсулозин хидрохлорид към Duodart.

Увреждане на бъбречната функция
Влиянието на увредената бъбречна функция върху фармакокинетиката на дутастерид-тамсулозин не е проучвано. Не се очаква необходимост от промяна на дозата за пациенти с бъбречно увреждане (вж. точки 4.4. и 5.2).

Увреждане на чернодробната функция

Влиянието на увредената чернодробна функция върху фармакокинетиката на дутастерид-тамсулозин не е проучвано, затова лекарството трябва да се прилага внимателно при пациенти с леко до умерено тежко чернодробно увреждане (вижте точка 4.4 и точка 5.2). Употребата на Duodart при пациенти с тежко чернодробно увреждане е противопоказана (вж. точка 4.3).

4.3 Противопоказания/Duodart 0.5 mg/0.4 mg capsules  hard/

Duodart е противопоказан за приложение при:
- жени, деца и юноши (вж. точка 4.6 ).
- пациенти със свръхчувствителност към дутастерид, към други инхибитори на 5-алфа редуктазата, към тамсулозин (включително тамсулозин-индуцирана ангиоедема) или към някое от помощните вещества.
- пациенти с анамнеза за ортостатична хипотония.
- пациенти с тежко чернодробно увреждане.

4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Duodart трябва да се предписва след внимателна оценка на отношението полза-риск и след обмисляне на алтернативните терапевтични възможности, включително монотерапии.

В едно 4-годишно клинично проучване, честотата на сърдечната недостатъчност (комбиниран термин за докладвани събития, главно сърдечна недостътъчност и конгестивна сърдечна недостатъчност) е по-висока при лицата, които приемат комбинацията от дутастерид и алфа-блокера тамсулозин, отколкото сред лицата, неприемащи комбинацията. Не е установена причинно-следствена връзка между дутастерид (самостоятелно или в комбинация с алфа-блокер) и сърдечна недостатъчност (вж. точка 5.1).

При пациентите с ДПХ трябва да се направи ректално туширане на простатата, както и други изследвания за диагностика на простатен карцином или други заболявания, които може да причинят същите симптоми като ДПХ, преди започване на лечението с Duodart, както и периодично след това.

Серумната концентрация на простатно-специфичния антиген (PSA) е важен компонент за установяването на карцином на простатата. Като цяло серумна концентрация на PSA по-висока от 4 ng/mL (Hybritech) изисква по-насочени изследвания и евентуално извършване на биопсия на простатата. Лекарите трябва да имат предвид, че изходни нива на PSA под 4 ng/mL при пациенти, приемащи Duodart, не изключват диагнозата карцином на простатата. При пациенти с ДПХ, след 6-месечен прием, Duodart води до намаляване на серумните нива на PSA с приблизително 50%, дори при наличие на карцином на простатата. Въпреки възможните индивидуални вариации, понижаването на PSA с приблизително 50% е предвидимо, тъй като е наблюдавано в целия диапазон на изходни стойности на PSA (от 1,5 до 10 ng/mL). Поради това при интерпретирането на изолирана стойност на PSA при мъж, лекуван с Duodart в продължение на 6 или повече месеца, стойностите на PSA трябва да се удвоят, за да могат да се сравнят с нормалните стойности при нелекувани мъже. Тази корекция запазва чувствителността и специфичността на PSA-изследването и запазва способността му да установява карцином на простатата. Всяко трайно повишаване на нивата на PSA по време на лечението с Duodart трябва да се оценява внимателно, като се разглежда и възможността за неповлияване от лечението с Duodart.

Серумните нива на общия PSA се връщат към изходните стойности до 6 месеца след преустановяване на лечението. Съотношението между свободния и общия PSA остава постоянно, дори под влияние на Duodart. Ако лекарят избере да използва относителния дял (%) на свободния PSA като помощно средство за установяване на карцином на простатата при мъже, лекувани с Duodart, няма да е необходима корекция на стойността му.

Пациентите с тежко увреждане на бъбречната функция (креатининов клирънс под 10 ml/min) трябва да се лекуват с повишено внимание, тъй като при тази група пациенти не са провеждани клинични изпитвания.

Подобно на останалите алфа-блокери, по време на лечение с тамсулозин може да се наблюдава понижаване на кръвното налягане, рядко водещо до синкоп. Пациентите, които започват лечение с Duodart трябва да бъдат предупредени да седнат или да легнат при първите симптоми на ортостатична хипотония (замайване, слабост) до отшумяването им.

При някои пациенти, които се лекуват понастоящем или са били лекувани преди с тамсулозин, по време на операция на катаракта е наблюдаван синдромът на интраоперативно атоничния ирис (Intraoperative Floppy Iris Syndrome - IFIS, вариант на синдрома на тясната зеница). IFIS може да повиши честотата на усложненията по време на операцията. Поради тази причина не се препоръчва започване на лечение с Duodart при пациенти с насрочена операция на катаракта.

По време на предоперативната оценка хирурзите, извършващи операции на катаракта, и екипите офталмолози трябва да вземат предвид дали пациентите приемат или са приемали Duodart, за да се осигурят подходящи мерки за овладяване на IFIS по време на операцията.

Спирането на приема на тамсулозин 1 - 2 седмици преди операцията на катаракта се смята за полезно, но реалната полза и продължителността на периода от време, за който лекарството трябва да се спре преди операцията на катаракта, все още не са установени.

Дутастерид се резорбира през кожата, поради което жените, децата и юношите трябва да избягват контакт с капсули с нарушена цялост (вж. точка 4.6). Ако това се случи, областта на контакт трябва незабавно да се измие с вода и сапун.
Duodart не е проучван при пациенти с чернодробно заболяване. Duodart трябва да се прилага внимателно при пациенти с леко до умерено тежко чернодробно увреждане (вж. точки 4.2, 4.3 и 5.2).

Този лекарствен продукт съдържа оцветителя сънсет жълто (El 10), който може да причини алергични реакции.

4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Не са провеждани проучвания за лекарствените взаимодействия на Duodart. Посочената по-долу информация отразява наличните данни за отделните съставки.

Дутастерид
За информация относно понижаването на стойностите на серумния PSA по време на лечение с дутастерид, както и за насоки за установяване на карцином на простатата, моля вижте точка 4.4.

Ефекти на други лекарства върху фармакокинетиката на дутастерид

Съвместна употреба с инхибитори на CYP3A4 и/или на Р-гликопротеин:

Дутастерид се елиминира главно чрез метаболизиране. In vitro проучванията показват, че това метаболизиране се катализира от CYP3A4 и CYP3A5. Не са провеждани насочени проучвания за взаимодействия с мощни инхибитори на CYP3A4. Въпреки това, при популационно фармакокинетично проучване концентрациите на серумния дутастерид са били съответно средно 1,6 до 1,8 пъти по-високи при малък брой пациенти, при които съвместно с дутастерид са прилагани верапамил или дилтиазем (умерени инхибитори на CYP3A4 и инхибитори на Р-гликопротеин), в сравнение с останалите пациенти.

Продължителният прием на комбинацията на дутастерид с лекарства, които са мощни инхибитори на ензима CYP3A4 (напр. ритонавир, индинавир, нефазодон, итраконазол, кетоконазол, приложени перорално), може да повиши серумните концентрации на дутастерид. Вероятността за допълнително инхибиране на 5-алфа редуктазата при повишена експозиция на дутастерид е малка. Ако обаче се установят нежелани лекарствени реакции, може да се обсъди намаляване на честотата на приема на дутастерид. Трябва да се отбележи, че в случай на ензимно инхибиране, дългото време на полуживот може да се удължи допълнително и достигането на ново равновесно състояние може да се постигне след повече от 6 месеца съпътстващо лечение.

Приложението на 12 g холестирамин един час преди прием на еднократна доза от 5 mg дутастерид не е повлияло фармакокинетиката на дутастерид.

Ефекти на дутастерид върху фармакокинетиката на други лекарства
В клинично проучване с малък брой участници (N=24) в продължение на две седмици при здрави мъже, дутастерид (0,5 mg дневно) не е оказал ефект върху фармакокинетиката на тамсулозин или теразозин. Също така, в това проучване не е установено фармакодинамично взаимодействие.

Дутастерид не повлиява фармакокинетиката на варфарин или дигоксин. Това показва, че дутастерид не инхибира/индуцира CYP2C9 или транспортната молекула Р-гликопротеин. In vitro проучванията за взаимодействия показват, че дутастерид не инхибира ензимите CYP1А2, CYP2D6, CYP2C9, СУР2С19или CYP3A4.

Тамсулозин
Съществува теоретичен риск от засилени хипотензивни ефекти при съвместното приложение на тамсулозин хидрохлорид с лекарства, които могат да понижат кръвното налягане, включително анестетици и други алфа-1 адренергични блокери. Дутастерид-тамсулозин не трябва да се прилага в комбинация с други алфа-1 адренергични блокери.

Съпътстващото приложение на тамсулозин хидрохлорид (0,4 mg) и циметидин (400 mg на всеки шест часа за шест дни) води до понижаване на клирънса (%) и до повишаване на AUC (44%) на тамсулозин хидрохлорид. Необходимо е повишено внимание, когато дутастерид-тамсулозин се прилага в комбинация с циметидин.

Не е провеждано специфично изпитване на лекарствените взаимодействия при съвместното приложение на тамсулозин хидрохлорид и варфарин. Резултатите от ограничени in vitro и in vivo проучвания не дават ясни заключения, поради което едновременното приложение на варфарин и тамсулозин хидрохлорид трябва да е с повишено внимание.

Не са наблюдавани взаимодействия при приложение на тамсулозин хидрохлорид съвместно с атенолол, еналаприл, нифедипин или теофилин. Съпътстващо прилаган фуросемид води до спад в плазмените нива на тамсулозин, но тъй като нивата остават в границите на терапевтичните не е необходима корекция на дозировката.

In vitro свободната фракция на тамсулозин в човешка плазма не се променя нито от диазепам, нито от пропранолол, трихлорметиазид, хлормадинон, амитриптилин, диклофенак, глибенкламид и симвастатин. Тамсулозин също не променя свободните фракции на диазепам, пропранолол, трихлорметиазид и хлормадинон.

Не са наблюдавани взаимодействия на ниво чернодробен метаболизъм при in vitro проучвания с чернодробни микрозомални фракции (представящи свързаните с цитохром Р450 лекарство-метаболизиращи ензимни системи), включващи амитриптилин, салбутамол и глибенкламид. Диклофенак, обаче, може да повиши скоростта на елиминиране на тамсулозин.

4.6 Бременност и кърмене

Употребата на Duodart при жени е противопоказана. Не са провеждани проучвания за установяване на ефекта на Duodart върху бременността, кърменето и фертилитета. Дадената по-долу информация отразява наличната информация за отделните съставки (вж. точка 5.3).

Фертилитет
Има съобщения, че дутастерид повлиява характеристиките на спермата (намаляване на броя на сперматозоидите, обема на спермата и подвижността на сперматозоидите) при здрави мъже (вж. точка 5.1). Възможността за намаляване на мъжкия фертилитет не може да бъде изключена.

Не са оценявани ефектите на тамсулозин хидрохлорид върху броя на сперматозоидите или функцията на спермата.

Бременност

Както и останалите инхибитори на 5-алфа редуктазата, дутастерид инхибира превръщането на тестостерона в дихидротестостерон и ако е приложен на жена, бременна с мъжки фетус, дутастерид може да потисне развитието на външните полови органи на фетуса (вж. точка 4.4). В спермата на лица, приемащи дутастерид, се установяват малки количества дутастерид. Въз основа на проучвания при животни е малко вероятно мъжки фетус да бъде повлиян негативно, ако майката има контакт със спермата на пациент, лекуван с дутастерид (рискът за такова увреждане е най-голям през първите 16 седмици от бременността). Въпреки това, подобно на всички инхибитори на 5-алфа редуктазата, когато партньорката на пациента е бременна или е възможно да забременее, се препоръчва да се използва презерватив по време на полов акт с цел да се избегне контакт на партньорката със спермата на пациента.

Приложението на тамсулозин хидрохлорид при бременни женски плъхове и зайци не е показало данни за увреждане на плода.

Кърмене
Не е известно дали дутастерид или тамсулозин се екскретират в кърмата при хора.

4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Не са извършвани проучвания за ефектите на Duodart върху способността за шофиране и работа с машини. Въпреки това, пациентите трябва да бъдат информирани за възможната поява на симптоми, свързани с ортостатична хипотония, като замайване, докато приемат Duodart.

4.8 Нежелани лекарствени реакции/Duodart 0.5 mg/0.4 mg capsules  hard/

Не са провеждани терапевтични клинични изпитвания с Duodart. Въпреки това е установена биоеквивалентност на Duodart с приложени заедно дутастерид и тамсулозин (вж. точка 5.2). Представените по-долу данни са свързани с приложение на дутастерид заедно с тамсулозин от анализа на втората година (междинен) на проучването CombAT (Комбиниране на Avodart и Тамсулозин - Combination of Avodart and Tamsulosin), сравнение на дутастерид 0,5 mg и тамсулозин 0,4 mg, приложени веднъж дневно за четири години като комбинирана терапия или като монотерапия. Дадена е информация и за профилите на нежелани реакции на отделните активни вещества (дутастерид и тамсулозин).

ДУТАСТЕРИД И ТАМСУЛОЗИН, ПРИЛОЖЕНИ ЗАЕДНО
Данни от клинични проучвания
Данните в края на втората година на изпитването СотЬАТ показват, че честотата на всичките, оценени от изследователя като лекарствено-свързани нежелани реакции по време на първата и втората година от лечението, са били съответно 22% и 5% за комбинираната терапия дутастерид+тамсулозин, 14% и 5% за монотерапията с дутастерид, и 13% и 4%> за монотерапията с тамсулозин. По-високата честота на нежелани лекарствени реакции в групата на комбинираната терапия през първата година от лечението е свързана с по-висока честота на нарушения на възпроизводителната система, по- специално на нарушения на еякулацията, наблюдавани при тази група.

Следните, оценени от изследователя като лекарствено-свързани нежелани реакции, по време на първата година от лечението, са съобщавани с честота от 1 % или повече при анализа, направен през Година 2 на изпитването СоmbАТ; честотата на тези нежелани реакции през първата и втората година на лечението е показана в таблицата по-долу:


МОНОТЕРАПИЯ С ДУТАСТЕРИД
Данни от клинични изпитвания
В три контролирани с плацебо изпитвания от фаза III на лечение с дутастерид (n =2 167), сравнен с плацебо (n=2 158), свързаните с лекарството нежелани реакции, оценени от изследователя, след една и две години на лечение, са били сходни по тип и честота с наблюдаваните в рамото на монотерапия с дутастерид в проучването СоmbАТ (вж. таблицата по-горе).
Не са наблюдавани промени в профила на нежеланите лекарствени реакции за още две години след това в отворена продължаваща фаза на тези изпитвания.

Постмаркетингови данни

Нежеланите лекарствени реакции от постмаркетинговото наблюдение са установени от спонтанните постмаркетингови доклади, поради което реалната честота не е известна.

Нарушения на имунната система
Алергични реакции, включително обрив, сърбеж, уртикария, локализиран оток и ангиоедем.

МОНОТЕРАПИЯ С ТАМСУЛОЗИН
Данни от клинични изпитвания и постмаркетингови данни
Нежеланите лекарствени реакции и категориите по честота, изброени в таблицата по-долу, се основават на наличната информация в публичното пространство. Честите и нечестите реакции съответстват на наблюдаваните в клиничните изпитвания и категориите по честота като цяло отразяват честотата спрямо плацебо. Редките и много редките реакции отговарят на установените от постмаркетингови доклади и категориите по честота отразяват нивата на съобщаемост.

Системо-органни класове Чести (>1/100 <1/10) Нечести (>1/1 000 <1/100) Редки (>1/10 000 <1/1 000) Много редки (<1/10 000), включително изолирани случаи
Сърдечни нарушения Палпитации
Стомашно-чревни нарушения Запек
Диария
Гадене
Повръщане
Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение Астения
Нарушения на нервната система Замайване Главоболие Синкоп
Нарушения на възпроизводителната система и гърдата Нарушена еякулация Приапизъм
Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения Ринит
Нарушения на кожата и подкожната тъкан Обрив, сърбеж, уртикария Ангиоедем
Съдови нарушения Постурална хипотония


По време на постмаркетинговото наблюдение съобщения за синдрома на интраоперативно, атоничния ирис (ПЧБ), вариант на синдрома на тясната зеница, при оперативно лечение на катаракта, се свързват с лечението с алфа-1 блокер, включително тамсулозин (вж. точка 4.4).

4.9 Предозиране

Няма налични данни за предозиране с Duodart. Представената по-долу информация отразява наличната информация за отделните съставки.

Дутастерид
При изпитвания при доброволци са прилагани еднократни дневни дози дутастерид до 40 mg дневно (80 пъти терапевтичната доза) в продължение на 7 дни без значими проблеми, свързани с безопасността. При клиничните изпитвания на участниците са прилагани дози от 5 mg дневно за 6 месеца без допълнителни нежелани реакции спрямо наблюдаваните при терапевтични дози от 0,5 mg. Няма специфичен антидот на дутастерид, поради това при подозрение за предозиране трябва да се назначи подходящо симптоматично и поддържащо лечение.

Тамсулозин
Съобщавано е остро предозиране с 5 mg тамсулозин хидрохлорид. Наблюдавани са остра хипотония (систолично кръвно налягане 70 mm Hg), повръщане и диария, и са лекувани с вливане на течности като пациентът е изписан още същия ден. При случаите на остра хипотония след предозиране трябва да се осигури сърдечно-съдова поддръжка на пациента. Кръвното налягане може да се възстанови и сърдечният ритъм да се нормализира с поставяне на пациента в легнало положение. Ако това не помогне, могат да се използват обемозаместители и при необходимост вазопресори. Трябва да се проследява бъбречната функция и да се прилага общоподдържащо лечение. Малко вероятно е диализата да помогне, тъй като тамсулозин е свързан във висока степен с плазмените протеини.

За забавяне на резорбцията могат да се вземат мерки като предизвикване на повръщане. При прием на големи количества лекарство може да се направи стомашна промивка и да се приложат активен въглен и осмотичен лаксатив като натриев сулфат.

5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1 Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Алфа-адренорецепторни антагонисти,
АТС код: G04CA52
Дутастерид-тамсулозин е комбинация от две лекарства: дутастерид, двоен инхибитор на 5 α-редуктазата (5 АРИ) и тамсулозин хидрохлорид, антагонист на α1a и α1dадренорецептори. Тези лекарства имат допълващи се механизми на действие, които бързо подобряват симптомите, потока на урината и намаляват риска от остра задръжка на урината (ОЗУ) и необходимостта от оперативна намеса за ДПХ.

Дутастерид инхибира както тип 1, така и тип 2 изоензимите на 5 алфа-редуктазата, които отговарят за превръщането на тестостерона в 5 алфа-дихидротестостерон (ДХТ). ДХТ е основният андроген, отговорен за нарастването на простата и развитието на ДПХ. Тамсулозин инхибира α1a и α1d адренергичните рецептори в гладките мускули на простатната строма и в шийката на пикочния мехур. Приблизително 75% от α1-рецепторите в простатата са от субтип α1a.

ПРИЛОЖЕНИЕ НА ДУТАСТЕРИД ЗАЕДНО С ТАМСУЛОЗИН

Не са провеждани клинични изпитвания с Duodart. Представените по-долу данни отразяват наличната информация за лечение с прилагане на дутастерид заедно с тамсулозин.
Дутастерид 0,5 mg/дневно (n = 1 623), тамсулозин 0,4 mg/дневно (n = 1 611) или комбинация от дутастерид 0,5 mg плюс тамсулозин 0,4 mg (n = 1 610) са оценени при мъже с умерено тежка до тежка симптоматика на ДПХ с обем на простатата >30ml и стойности на PSA в границите от 1,5 -10 ng/ml в 4-годишно многоцентрово, мултинационално, рандомизирано, двойносляпо, изпитване в паралелни групи . Приблизително 52% от участниците са били лекувани в миналото с инхибитор на 5-алфа редуктазата или алфа блокер. Критериите за оценка на ефикасността през първите две години са били промяна в сбора по International Prostate Symptom Score (IPSS) Международен Въпросник за Простатната Симптоматика, скорост на върховия уринен поток (Qmax) и обема на простатата. IPSS се състои от 8 точки и се основава на AUA-SI с допълнителен въпрос за качеството на живот.

Резултатите след 2 години лечение са представени по-долу:


а. Приложението на дутастерид заедно с тамсулозин е достигнало значимост (р<0,001) спрямо дутастерид от месец 3
б. Приложението на дутастерид заедно с тамсулозин е достигнало значимост (р<0,001) спрямо тамсулозин от месец 9
в. Приложението на дутастерид заедно с тамсулозин е достигнало значимост (р<=0,006) спрямо дутастерид от месец 6
г. Приложението на дутастерид заедно с тамсулозин е достигнало значимост (р<0,001) спрямо тамсулозин от месец 6
*р<0,01

Комбинирането на дутастерид и тамсулозин осигурява по-голямо подобрение на симптомите, в сравнение с всяка от съставките, приложена самостоятелно. След 2 години лечение комбинираната терапия е показала статистическо значимо средно подобрение на резултатите от сборовете на симптомите спрямо изходната стойност с -6,2 единици.

Тези подобрения в скоростта на уринния поток и ВП са статистически значими за комбинираната терапия в сравнение с монотерапия с което и да е от двете лекарства.

Намалението на общия простатен обем и обема на преходната зона след 2 години лечение е статистически значимо за комбинираната терапия в сравнение с монотерапия с тамсулозин.

Сърдечна недостатъчност:

В това 4-годишно проучване при ДПХ честотата на комбинирания термин сърдечна недостатъчност при групата, приемаща комбинацията (14/1 610; 0,9%) е по-висока, отколкото при която и да е от групите на монотерапия: дутастерид, (4/1 623; 0,2%) и тамсулозин, (10/1 611; 0,6%) (вж. точка 4.4).

ДУТАСТЕРИД
В три двугодишни многоцентрови, многонационални, контролирани с плацебо двойнослепи клинични изпитвания за оценка на ефикасността са сравнявани дутастерид 0,5 mg дневно или плацебо при 4 325 мъже с умерено тежка до тежка симптоматика на ДПХ, с обем на простатата >30 ml и стойност на PSA в диапазона 1,5 - 10 ng/ml. Впоследствие тези изпитвания са продължили с отворено продължение до 4 години при всички пациенти, които са останали в проучването и са приемали същата доза дутастерид 0,5 mg. 37% от първоначално рандомизираните на плацебо пациенти и 40% от пациентите, рандомизирани на дутастерид, са останали в проучването за 4 години. По-голяма част (71%) от 2 340 участници в отвореното продължение са завършили двете допълнителни години на отворено лечение.

Най-важните параметри за клинична ефикасност са били Симптоматичен индекс на Американската урологична асоциация (American Urological Association Symptom Index, AUA-SI), върховия уринен поток (Qmax) и честотата на остро задържане на урина и хирургическа намеса, свързана с ДПХ.

AUA-SI представлява 7-точков въпросник за ДПХ-свързаната симптоматика. Максималният сбор е 35. Средният изходен сбор е бил приблизително 17. След 6 месеца, една и две години лечение пациентите в групата на плацебо са имали средно подобрение със съответно 2,5; 2,5 и 2,3 точки, докато в групата на Avodart подобрението е било съответно с 3,2; 3,8 и 4,5 точки. Разликите между групите са статистически значими. Подобрението по AUA-SI, наблюдавано през първите две години от двойносляпо лечение, е продължило и по време на двете допълнителни години на отвореното удължаване на проучванията.

Qmax (върхов уринен поток):
Средният изходен Qmax в изпитванията е бил приблизително 10 ml/sec (нормален Qmax >15 ml/sec). След една и две години лечение скоростта на върховия уринен поток в групата на плацебо е била подобрена съответно с 0,8 и 0,9 ml/sec, а в групата на Avodart - съответно с 1,7 и 2,0 ml/sec. Разликата между групите е била статистически значима за месеците от 1 до 24. Повишаването на скоростта на върховия уринен поток, наблюдавано през първите 2 години на двойносляпото лечение, е продължило и през двете допълнителни години на отворено проследяване.

Остро задържане на урина и хирургическа намеса:
След двугодишно лечение честотата на случаите с остро задържане на урина е 4,2 % в групата на плацебо спрямо 1,8 % в групата на Avodart (57 % намаление на риска). Тази разлика е статистически значима и означава, че за да се избегне един случай на ОЗУ трябва да се лекуват 42 пациенти (95% CI 30-73) в продължение на две години.

Честотата на свързаната с ДПХ хирургична намеса след две години е била 4,1% в групата на плацебо и 2,2% в групата на Avodart (48% намаление на риска). Тази разлика е статистически значима и означава, че за да се избегне един случай на хирургична намеса трябва да се лекуват 51 пациенти (95% CI 33 - 109) в продължение на две години.

Разпределение на окосмяването:
Ефектът на дутастерид върху разпределението на окосмяването не е официално проучван тю време на фаза III програмата, обаче, инхибиторите на 5 алфа-редуктазата може да намалят загубата на коса и да индуцират растежа й при лица с мъжки тип загуба на коса (мъжка андрогенна алопеция).

Тироидна функция:
Тироидната функция е оценена в едногодишно проучване при здрави мъже. Нивата на свободния тироксин са стабилни по време на лечението с дутастерид, но нивата на Т8Н са леко повишени (с 0,4 МСIU/ml) в сравнение с плацебо в края на едногодишното лечение. Тъй катоТБН нивата са вариабилни, средните ТБН стойности (1,4-1,9 МСIU/ml) остават в референтни граници (0,5 - 5/6 МСIU/ml), нивата на свободния тироксин са стабилни в референтни граници и са подобни за плацебо и лечението с дутастерид, промените при ТБН не се считат за клинично значими. Няма доказателства от всички клинични проучвания, че дутастерид повлиява негативно тироидната функция.

Новообразувания на млечната жлеза:
В двугодишни клинични изпитвания, осигуряващи 3 374 пациентогодини експозиция към дутастерид, и по време на регистрацията в двугодишното отворено продължение, са докладвани 2 случая на карцином на гърдата при пациентите, лекувани с дутастерид, и 1 случай при пациент на плацебо.

Връзката между карцинома на гърдата и дутастерид не е ясна.

Повлияване на мъжкия фертилитет:
Ефектите на дутастерид, прилаган в доза 0,5 mg/дневно, върху характеристиките на спермата са оценявани при здрави доброволци на възраст между 18 и 52 години (27, приемащи дутастерид и 23 плацебо), в продължение на 52 седмици и 24 седмици допълнително проследяване след лечението. На 52-та седмица е наблюдавано средно процентно намаляване спрямо изходните на общия брой сперматозоиди, обема на спермата и на подвижността на сперматозоидите - съответно 23%, % и 18%> в групата, приемаща дутастерид, след коригиране спрямо отклоненията от изходните стойности при групата, приемаща плацебо. Концентрацията и морфологията на спермата не са повлияни. След 24-те седмици на проследяването, средната процентна промяна в общия брой на сперматозоидите при групата, приемала дутастерид, остава с 23% по-ниска от изходната. Докато средните стойности на всички параметри през цялото време остават в референтни граници и не достигат предварително определените критерии за клинично значима промяна (30%), при двама от мъжете, приемали дутастерид, броят на сперматозоидите е намалял повече от 90%, в сравнение с изходния, на 52-та седмица и частично се е възстановил на 24-та седмица от периода на проследяване. Възможността за намаляване на мъжкия фертилитет не може да бъде изключена.

ТАМСУЛОЗИН
Тамсулозин повишава скоростта на върховия уринен поток. Намалява обструкцията чрез отпускане на гладките мускули на простата и уретрата, като подобрява микционните симптоми. Също така, лекарството подобрява симптомите на съхранение, за които важна роля играе нестабилността на пикочния мехур. Тези ефекти върху симптомите, свързани с престоя на урината и върху микционните симптоми се поддържат по време на продължителна терапия. Необходимостта от хирургична намеса или катетеризация значително се забавят.
α1-адренорецепторните антагонисти може да понижат кръвното налягане чрез намаляване на периферната резистентност. Не е наблюдавано клинично значимо намаляване на кръвното налягане по време на изпитвания с тамсулозин.

5.2 Фармакокинетични свойства

Демонстрирана е биоеквивалентност между дутастерид-тамсулозин и съвместно приложение на дутастерид и тамсулозин капсули поотделно.

Проведено е проучване за биоеквивалентност с еднократна доза на гладно и след хранене. Наблюдавано е 30% намаление на Сmах за съставката тамсулозин от дутастерид-тамсулозин след хранене в сравнение със стойностите на гладно. Храната няма ефект върху AUC на тамсулозин.

Абсорбция

Дутастерид

След перорален прием на еднократна доза дутастерид 0,5 mg времето до достигане на максимални концентрации на дутастерид в серума е 1 до 3 часа. Абсолютната бионаличност е приблизително 60 %. Бионаличността на дутастерид не се повлиява от приема на храна.

Тамсулозин
Тамсулозин се резорбира от чревната лигавица и има почти пълна бионаличност. Скоростта и степента на абсорбцията на тамсулозин намаляват 30 минути след хранене. Еднаквост на абсорбцията може да се постигне с прием от пациента на Duodart след едно и също хранене за деня. Тамсулозин показва пропорционална на дозата плазмена експозиция.

След прием на еднократна доза тамсулозин след хранене, плазмените концентрации на тамсулозин стават върхови след около 6 часа, в равновесно състояние, което се достига на 5-ия ден от многократното дозиране, средната равновесна Сmах при пациентите е около две трети по-висока от достигнатата след еднократна доза. Въпреки че това е наблюдавано при пациенти в старческа възраст, същата находка би се очаквала и при по-млади пациенти.

Разпределение

Дутастерид

Дутастерид има голям обем на разпределение (300 до 500 1) и висока степен на свързване с плазмените протеини (>99,5 %). След прием на дневна доза серумните концентрации на дутастерид достигат 65 % от равновесната (steady state) концентрация след 1 месец и приблизително 90 % след 3 месеца.
Равновесни (steady state) серумни концентрации (Css) от приблизително 40 ng/ml се достигат след 6-месечен прием на 0,5 mg веднъж дневно. Преминаването на дутастерид от серума в спермата е средно 11,5%.

Тамсулозин
Тамсулозин е свързан в 99% с плазмените протеини при хора. Обемът му на разпределение е малък (около 0,2 1/kg).

Метаболизъм

Дутастерид

Дутастерид се метаболизира в голяма степен in vivo. In vitro дутастерид се метаболизира от цитохром Р450 ЗА4 и ЗА5 до три монохидроксилирани метаболити и един дихидроксилиран метаболит.

След перорален прием на дутастерид в доза от 0,5 mg дневно до достигането на равновесна концентрация от 1,0 % до 15,4 % (средно 5,4 %) от приетата доза се екскретира във фецеса като непроменен дутастерид. Останалата част се екскретира във фецеса под формата на 4 основни метаболита, представляващи 39 %, 21 %, 7 % и 7 % свързани с лекарството вещества, и 6 второстепенни метаболита (всеки представляващ по-малко от 5 %). В урината при човека се установяват само следи от непроменен дутастерид (по-малко от 0,1 % от дозата).

Тамсулозин

Не се наблюдава енантиометрична биоконверсия от тамсулозин хидрохлорид [R(-) изомер] в S(+) изомер при хората. Тамсулозин хидрохлорид се метаболизира в голяма степен от цитохром Р450 ензимите в черния дроб и по-малко от 10% от дозата се екскретира непроменена в урината. Въпреки това, фармакокинетичният профил на метаболитите при хората не е установен. Резултатите in vitro показват, че СУРЗА4 и СУР206 участват в метаболизма на тамсулозин, като в малка степен участват и други СУР изоензими. Инхибирането на ензимите на чернодробния метаболизъм може да доведе до повишена експозиция на тамсулозин. Метаболитите на тамсулозин хидрохлорид се конюгират в голяма степен до глюкуронид или сулфат преди бъбречната екскреция.

Елиминиране

Дутастерид

Елиминирането на дутастерид е дозозависимо и процесът изглежда се описва с два успоредни пътя на елиминиране - единият насищаем в клинично релевантни концентрации, а другият - ненасищаем. При ниски серумни концентрации (по-малко от 3 ng/ml) дутастерид се елиминира бързо, както по зависим от концентрацията път на елиминиране, така и по независим от концентрацията път на елиминиране. Еднократните дози от 5 mg или по-малки показват обективни данни за бърз клирънс и кратко време на полуживот от 3 до 9 дни.

В терапевтични концентрации след многократен прием на 0,5 mg дневно по-бавният, линеен път на елиминиране е доминиращ, а времето на полуживот е приблизително 3-5 седмици.

Тамсулозин
Тамсулозин и неговите метаболити се екскретират главно с урината като около 9% от дозата е под формата на непроменено активно вещество.

След интравенозно и перорално приложение на формата с незабавно освобождаване времето на полуживот на тамсулозин в плазмата е в рамките на 5 до 7 часа. Поради степен на резорбция-контролирана фармакокинетика с тамсулозин капсули с изменено освобождаване, явното време на полуживот на тамсулозин след хранене е около 10 часа и в равновесно състояние е около 13 часа.

Пациенти в старческа възраст

Дутастерид

Фармакокинетиката на дутастерид е оценена след приложение на еднократна доза дутастерид 5 mg при 36 здрави мъже на възраст между 24 и 87 години. Не е наблюдавано значимо влияние на възрастта върху експозицията на дутастерид, но при мъжете под 50-годишна възраст времето на полуживот е било по-кратко. При сравнение между пациенти на възраст 50-69години с пациенти над 70-годишна възраст не е установена статистическа разлика между стойностите на времето на полуживот.

Тамсулозин
Кръстосано проучване за сравняване на общата експозиция (АuС) на тамсулозин хидрохлорид и на времето му на полуживот показва, че фармакокинетичната диспозиция на тамсулозин хидрохлорид може да е удължена при мъже в старческа възраст, в сравнение с млади, здрави мъже доброволци. Вътрешният клирънс е независим от свързването на тамсулозин хидрохлорид с ААG, но намалява с възрастта. Това води до повишаване на общата експзиция (АuС) с 40% при лица на възраст от 55 до 75 години, в сравнение с лицата на възраст от 20 до 32 години.

Увреждане на бъбречната функция

Дутастерид

Влиянието на увредената бъбречна функция върху фармакокинетиката на дутастерид не е проучено. Все пак, в човешката урина се установяват по-малко от 0,1 % от равновесните концентрации на доза дутастерид от 0,5 mg, което означава, че не се очаква клинично значимо повишение на плазмените концентрации на дутастерид при пациенти с бъбречно увреждане (вж. точка 4.2).

Тамсулозин
При 6 лица с леко до умерено (30 < СLcr < 70 mL/min/1,73m2) или умерено до тежко (10 < СLcr < 30 mL/min/1,73m2) увреждане на бъбречната функция и 6 лица без увреждане (СLcr > 90
mL/min/1,73m2)  са сравнени фармакокинетичните показатели на тамсулозин хидрохлорид. Въпреки че е наблюдавана промяна в общата плазмена концентрация на тамсулозин хидрохлорид вследствие на промяна в свързването с ААG, концентрацията на несвързания (активен) тамсулозин хидрохлорид, както и вътрешния клирънс, са останали относително постоянни. Поради тази причина, при пациентите с увреждане на бъбречната функция не се налага промяна на дозата на тамсулозин хидрохлорид. Въпреки това, пациенти с увреждане на бъбречната функция в терминален стадий (СLcr < 10mL/min/1,73m2 ) не са били проучвани.

Увреждане на чернодробната функция

Дутастерид

Влиянието на увреждането на чернодробната функция върху фармакокинетиката на дутастерид не е проучено (вж. точка 4.3). Тъй като дутастерид се елиминира главно по метаболитен път, очаква се плазмените нива на дутастерид при тези пациенти да бъдат повишени, а времето на полуживот да бъде по-дълго (вж. точки 4.2 и 4.4).

Тамсулозин
При 8 лица с умерена чернодробна дисфункция (степен А и В по класификацията на Child-Pugh) и 8 лица без увреждане са сравнени фармакокинетичните показатели на тамсулозин хидрохлорид. Въпреки че е наблюдавана промяна в общата плазмена концентрация на тамсулозин хидрохлорид в следствие на промяна в свързването с ААG, концентрацията на несвързания (активен) тамсулозин хидрохлорид не се е променила значително, като промяната на вътрешния клирънс на несвързания тамсулозин хидрохлорид е умерена (32%). Поради тази причина, при пациентите с умерена чернодробна дисфункция не се налага промяна на дозата на тамсулозин хидрохлорид. Тамсулозин хидрохлорид не е проучван при пациенти с тежка чернодробна дисфункция.

5.3 Предклинични данни за безопасност

Не са провеждани предклинични изпитвания с Duodart . Дутастерид и тамсулозин хидрохлорид по отделно са проучени в голяма степен в тестове за токсичност при животни, като данните съответстват на известните фармакологични действия на инхибиторите на 5 алфа-редуктазата и алфа-адренергичните блокери. Дадената по-долу информация отразява наличната информация за отделните съставки.

Дутастерид
Настоящите проучвания за обща токсичност, генотоксичност и канцерогенност не показват никакъв специфичен риск за човека.

Проучвания за репродуктивна токсичност при мъжки плъхове показват намалено тегло на простатата и семенните мехурчета, намалена секреция от акцесорните полови жлези и намаляване на индексите на фертилитета (по причина на фармакологичния ефект на дутастерид). Клиничната релевантност на тези находки не е известна.

Както и при други инхибитори на 5-алфа редуктазата при приложение на дутастерид по време на гестацията е наблюдавано феминизиране на мъжки фетус при плъхове и зайци. Дутастерид се установява в кръвта на женски плъхове след чифтосване с мъжки, третирани с дутастерид. Когато дутастерид е прилаган на примати по време на гестацията не е наблюдавана феминизация на мъжки фетус при кръвна експозиция, превишаваща в достатъчна степен експозицията, която би настъпила чрез човешка сперма. Малко вероятно е мъжки фетус да бъде повлиян негативно след предаване на дутастерид чрез спермата.

Тамсулозин
Проучвания на общата токсичност и генотоксичността не показват никакъв определен риск за хората, различен от свързаните с фармакологичните свойства на тамсулозин.

В проучвания за канцерогенност при плъхове и мишки, тамсулозин хидрохлорид води до повишаване на честотата на пролиферативни промени на млечната жлеза при женските животни. Тази находка, която най-вероятно се медиира от хиперпролактинемията и е наблюдавана само при приложение на високи дози, се приема за клинично незначима.

Високите дози тамсулозин хидрохлорид водят до обратимо намаляване на фертилетета при мъжки плъхове, което вероятно се дължи на промени в съдържанието на спермата или нарушаване на еякулацията. Ефектите на тамсулозин върху броя на сперматозоидите или функцията на спермата не са оценявани.

Приложението на тамсулозин хидрохлорид при бременни женски плъхове и зайци в доза, по-висока от терапевтичната, не показва данни за фетално увреждане.

6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1 Списък на помощните вещества

Хипромелозна обвивка на твърдата капсула:
Хипромелоза
Карагенан (Е407)
Калиев хлорид
Титанов диоксид (Е171)
Червен железен оксид (Е 172)
Сънсет жълто (Е 110)
Восък карнауба
Царевично нишесте

Съдържание на дутастерид мека желатинова капсула:
Моно- и диглицериди на каприловата/капроновата киселина Бутилхидрокситолуол (Е321)

Обвивка на меката капсула:
Желатин
Глицерол
Титанов диоксид (El 71)
Жълт железен оксид (Е 172)
Триглицериди, средни вериги
Лецитин

Тамсулозин пелети:
Микрокристална целулоза
Метакрилова киселина - етил акрилат кополимер 1:1 дисперсия 30 процента (съдържа също полисорбат 80 и натриев лаурилсулфат)
Талк
Триетилов цитрат

Черни мастила (SW-9010 или SW-9008):

Шелак
Пропиленгликол
Черен железен оксид (Е 172)
Калиев хидроксид (само в черното мастило SW-9008).

6.2 Несъвместимости

Не е приложимо.

6.3 Срок на годност

2 години

6.4 Специални условия на съхранение

Да се съхранява под 30°С.

6.5 Данни за опаковката

Непрозрачни, бели бутилки от полиетилен с висока плътност (НDРЕ), с полипропиленови капачки, защитени срещу отваряне от деца и покрити със запечатващи ленти от полиетиленово
термозалепващо фолио:
7 твърди капсули в 40 ml бутилка
30 твърди капсули в 100 ml бутилка
90 твърди капсули в 200 ml бутилка
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа

Дутастерид се резорбира през кожата и поради тази причина трябва да се избягва контакт с повредени капсули. При контакт с повредени капсули, областта на контакт трябва да се измие незабавно с вода и сапун (вж. точка 4.4).
Неизползваният продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните законови изисквания.

7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

ГлаксоСмитКлайн ЕООД ул. Димитър Манов бл.10 София 1408 България

 

8. НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Последна редакция Сряда, 03 Април 2024 20:50
eXTReMe Tracker