Кратка характеристика на продукта/Doxorubicin Accord 2mg/ml concentrate for sol. for infusion/
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
Доксорубицин Акорд 2 mg/ml концентрат за инфузионен разтвор
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
1 ml съдържа 2 mg Доксорубицин хидрохлорид
Всеки 5 ml флакон съдържа 10 mg Доксорубицин хидрохлорид.
Всеки 25 ml флакон съдържа 50 mg Доксорубицин хидрохлорид.
Всеки 100 ml флакон съдържа 200 mg Доксорубицин хидрохлорид.
Помощно вещество: Съдържа натрий 3,5 mg/ml (0,15 mmol)
За пълния списък на помощните вещества, вж. точка 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА/Doxorubicin Accord 2mg/ml concentrate for sol. for infusion/
Концентрат за инфузионен разтвор
Продуктът е бистър, червен разтвор с pH в границите между 2,5-3,5 и осмолалитет от 270 mOsm/kg до 320 mOsm/kg.
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1 Терапевтични показания
Доксорубицин е показан при следните неопластични заболявания,
Примерите включват:
- Дребноклетъчен белодробен карцином (SCLC)
- Рак на гърдата
- Напреднал карцином на яйчника
- Интравезикално приложение при карцином на пикочния мехур
- Неадювантно и адювантно лечение на остеосарком
- Напреднал сарком на меките тъкани при възрастни
- Сарком на Ewing
- Болест на Хочкин
- Не-Хочкинов тип лимфон
- Остра лимфобластна левкемия
- Остра миелобластна левкемия
- Напреднала мултиплена миелома
- Напреднал или рецидивиращ карцином на ендометриума
- Тумор на Wilms
- Напреднал папиларно-фоликуларен карцином на щитовидната жлеза
- Анапластичен карцином на щитовидната жлеза
- Напреднал невробластом
Доксорубицин често се използва в комбинация със схеми на химиотерапия с други цитотоксични лекарства.
4.2. Дозировка и начин на приложение
Доксорубицин инжекция трябва да се прилага само под строгото наблюдение на квалифициран лекар с голям опит в лечението с цитотоксични продукти. Също така пациентите трябва да се следят внимателно и често по време на лечението (вж. точка 4.4)
Поради риска от честа смъртоносна кардиомиопатия, преди всяко приложение трябва да се изчислят рисковете и ползите за всеки отделен пациент.
Доксорубицин се прилага интравенозно и интравезикално и не трябва да се прилага перорално, подкожно, мускулно или интратекално.
Доксорубицин може да се прилага интравенозно като бавна болусна инжекция за минути, като къса инфузия до един час или като продължително вливане до 96 часа.
Разтворът се прилага чрез вливане посредством свободно течаща система на инжекционен разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) или инжекционен разтвор на декстроза 50 mg/ml (5%) от 2 до 15 минути. Тази техника свежда до минимум риска от тромбофлебит или перивенозна екстравазация, което може да доведе до тежък локален целулит, образуване на мехури и некроза на тъканите. Не се препоръчва директна интравенозна инжекция поради риска от екстравазация, която може да се получи дори при адекватно връщане на кръвта при аспирация с игла.
Интравенозно приложение:
Дозата на доксорубицин зависи от схемата на дозиране, общото състояние и предишното лечение на пациента. Схемата на дозиране на доксорубицин хидрохлорид може да варира според индикацията (масивни тумори или остра левкемия) и според неговото използване при специфична схема на лечение (като монотерапия или в комбинация с други цитотоксични агенти или като част от многодисциплинарни процедури, които включват комбинация на химиотерапия, хирургична процедура и лъчетерапия и хормонално лечение).
Монотерапия
Обикновено дозирането се изчислява спрямо телесната повърхност (mg/m2). На тази база, доза от 60 - 75 mg/m2 телесна повърхност се препоръчва на всеки три седмици, когато доксорубицин се използва като монотерапия.
Комбинирана схема
Когато доксорубицин хидрохлорид се прилага в комбинация с други антитуморни агенти с подобна токсичност, като високодозов i.v. циклофосфамид или сродни на антрациклин вещества, като даунорубицин, идарубицин и/или епирубицин, дозата на доксорубицин трябва да се намали до 30-60 mg/m2 на всеки 3-4 седмици.
При пациенти, които не могат да получават пълната доза (напр. в случай на имуносупресия, старост), алтернативната доза е 15-20 mg/m2 телесна повърхност на седмица.
Интравезикално прилагане:
Доксорубицин може да се използва за интравезикално вливане за лечение на повърхностен карцином на пикочния мехур или при профилактика на туморен рецидив след трансуретална резекция (T.U.R) при рискови пациенти.
Препоръчителната доза доксорубицин хидрохлорид за местно интравезикално лечение на повърхностни тумори на пикочния мехур е вливане на 30-50 mg в 25-50 ml разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) за инжектиране. Оптималната концентрация е около 1 mg/ml. Обикновено разтворът трябва да се влива интравезикално за 1 до 2 часа. През този период пациентът трябва да се обръща на 90° на всеки 15 минути. Пациентът не трябва да пие течности 12 часа преди лечението, за да се избегне нежелано разреждане с урина (това трябва да намали образуването на урина до около 50 ml/час).
Вливането може да се повтори в интервал от 1 седмица до 1 месец, в зависимост от това дали лечението е терапевтично или профилактично.
Пациенти с нарушена чернодробна функция
Тъй като доксорубицин хидрохлорид се екскретира главно чрез черния дроб и жлъчката, елиминирането на медицинския продукт може да се намали при пациенти с нарушена чернодробна функция или обструкция на жлъчния поток и това може да причини тежки вторични последици.
Общите препоръки за корекция на дозата при пациенти с нарушена чернодробна функция са въз основа на концентрацията на серумен билирубин:
Серумен билирубин......Препоръчителна доза
20-50 micro mole/L.....1/2 нормална доза
> 50 micro mole/L.........1/4 нормална доза
Доксорубицин е противопоказен при пациенти с тежко чернодробно увреждане (вж. точка 4.3).
Пациенти с нарушена бъбречна функция
На пациенти с бъбречна недостатъчност (GFR < 10 ml/min), трябва да се дава само 75% от планираната доза.
С цел да се избегне кардиомиопатия е препоръчително общата кумулативна доза доксорубицин до края на живота (включително лекарства, като даунорубицин) да не надвишава 450-550 mg/m2 телесна повърхност. Ако пациент със съпътстващо сърдечно-съдово заболяване е подложен на лъчева терапия на сърцето и/или медиастинума, преди лечение с алкилиращи агенти, както и високо рискови пациенти (с артериална хипертония от > 5 години, с предшестващо коронарно увреждане, увредени сърдечни клапи или миокард, на възраст над 70 години), не трябва да се надвишава максималната обща доза от 400 mg/m2 телесна повърхност и трябва да се наблюдава сърдечната функция на тези пациенти (вж. точка 4.4).
Дозиране при деца
Може да има нужда дозировката при деца да бъде намалена, моля, направете справка в протоколите на лечение и специализираната литература.
Пациенти с наднормено тегло
За пациенти с наднормено тегло може да се наложи да се обмисли намалена начална доза или по-дълъг интервал между дозите (вж. точка 4.4)
4.3 Противопоказания/Doxorubicin Accord 2mg/ml concentrate for sol. for infusion/
Свръхчувствителност към активното вещество доксорубицин или някое от помощните вещества
Противопоказания при интравенозно приложение:
• Свръхчувствителност към антрацендиони или други антрациклини
• Изразена персистираща миелосупресия и/или тежък стоматит, предизвикани от предишно лечение с други цитотоксични агенти и/или облъчване
• Предишно лечение с антрациклини до максималната им кумулативна доза
• Обща инфекция
• Тежко увредена чернодробна функция
• Тежка аритмия, сърдечна недостатъчност, предишен инфаркт на миокарда, остра възпалителна сърдечна недостатъчност
• Повишена хеморагична тенденция
• Кърмене (вж. точка 4.6)
Противопоказания при интравезикално приложение:
• Инвазивни тумори, които пенетрират в пикочния мехур (отвъд T1)
• Възпаление на пикочния мехур
• Хематурия
• Трудно поставяне на катетър за уриниране (напр. при големи интравезикални тумори)
• Кърмене (вж. точка 4.6)
• Инфекции на пикочните пътища
Доксорубицин не може да се приема по време на бременност и кърмене (вж. точка 4.6).
4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба
Доксорубицин инжекция трябва да се прилага само под ръководството на квалифициран лекар с опит в лечението с цитостатици за ьу. или интравезикална употреба. Доксорубицин хидрохлорид може да усили токсичността на други противоракови лечения. Трябва да се осъществи внимателен контрол на вероятни клинични усложнения, особено при възрастни пациенти, при пациенти с анамнеза на сърдечна недостатъчност, или супресия на костния мозък, или пациенти, които преди това са били лекувани с антрациклини или с облъчване на медиастинума.
Първоначалното лечение с доксорубицин изисква непосредствено наблюдение-на пациента и обширно лабораторно контролиране. Така че може да се препоръча хоспитализиране на пациента през първата фаза на лечението. Доксорубицин може да причини безплодие по време на първото приложение на лекарството.
Пациентите трябва да са се възстановили от проявите на остра токсичност (като стоматит, неутропения, тромбоцитопения и общи инфекции) от предшестващо лечение с цитостатици преди започването на лечение с доксорубицин.
Преди или по време на лечението с доксорубицин се препоръчват следните контролни прегледи (честотата им ще зависи от общото състояние, дозата и съпътстващото лечение):
• рентгенови снимки на белите дробове и гърдите и ЕКГ
• редовен преглед на сърдечната функция (LVED чрез напр. ЕКГ, UCG и MUGA)
• всекидневен преглед на устната кухина и фаринкса за промени на лигавицата
• кръвни тестове: хематокрит, тромбоцити, диференциално броене на белите кръвни клетки, SGPT, SGOT, LDH, билирубин, пикочна киселина.
Контрол на лечението
Преди да се започне лечението се препоръчва да се измери функцията на черния дроб, чрез използване на стандартни тестове като AST, ALT, ALP и билирубин, както и бъбречната функция (вж. точка 4.4).
Контрол на лявата вентрикуларна функция
За да се оптимизира сърдечното състояние на пациента трябва да се направи анализ на LVEF, като се използва ултразвук или сцинтиграфия на сърцето. Този контрол трябва да се направи преди започването на лечението и след всяка акумулирана доза от приблизително 100 mg/m2 (вж. точка 4.4).
Сърдечна функция
Кардиотоксичността е един от рисковете на лечението с антрациклини, който може да се прояви рано (остра) или късно (отложена токсичност).
Ранни (т.е. остри) събития:
Ранната кардиотоксичност, вследствие прилагане на доксорубицин, се състои главно в синусова тахикардия и/или отклонения в електрокардиограмата (ЕКГ) като неспецифични промени в ST-T вълната. Описани са и тахиаритмии, включително преждевременни камерни съкращения и камерна тахикардия, брадикардия, както и атриовентрикуларни и вътрекамерни блокове. Тези симптоми обикновено обозначават остра преходна токсичност.
Намаляването и увеличаването на QRS-комплекса извън нормалните граници може да обозначава кардиомиопатия, причинена от доксорубицин хидрохлорид. Като правило при пациенти с нормалната базова стойност на LVEF (=50%), 10% намаляване на абсолютната стойност или падане под 50% праг обозначава сърдечна дисфункция и при такава ситуация лечението с доксорубицин хидрохлорид трябва внимателно да се обмисли.
Късни (т.е. отложени) събития:
Отложената кардиотоксичност обикновено се развива късно в хода на лечението с доксорубицин или в рамките на 2 до 3 месеца след прекратяването му, но са описани и по-късни събития, някодко. месеца до години след приключването на лечението. Отложената кардиомиопатия се манифестира с намалена левокамерна фракция на изтласкване (ЛФИ) и/или белези и симптоми на застойна сърдечна недостатъчност (ЗСН) като диспнея, белодробен оток, застойни отоци,
кардиомегалия и хепатомегалия, олигурия, асцит, плеврален излив и галопен ритъм. Описани са и подостри ефекти, например перикардит/миокардит. Живото-застрашаващата ЗСН е най-тежката форма на индуцирана от атрациклините кардиомиопатия и представлява кумулативната дозо-лимитираща токсичност на лекарството.
Преди пациентите да бъдат подложени на лечение с доксорубицин трябва да бъде оценено състоянието на сърдечната им функция, която трябва да бъде мониторирана по време на лечението с цел да се минимизира риска от поява на тежко сърдечно увреждане. Рискът може да бъде намален чрез постоянно мониториране на ЛФИ по време на лечението и незабавно преустановяване на приложението на доксорубицин при първите белези на увредена сърдечна функция. Подходящият количествен метод за повторна оценка на сърдечната функция (измерване на ЛФИ) включва радионуклидна ангиография (MUGA) или ехокардиография (ECHO). Препоръчва се базисна оценка на сърдечната функция с ЕКГ и MUGA или ехокардиография, особено при пациенти с рискови фактори за увеличена кардиотоксичност. Трябва да се извършват многократни MUGA или ехокардиографски оценки на ЛФИ, особено при прилагане на по-високи кумулативни дози антрациклини. Използваната техника за оценка трябва да бъде аналогична и през периода на проследяване.
Вероятността за развитие на ЗСН е оценена на около 1% до 2% при кумулативна доза от 300 mg/m2 и бавно нараства до кумулативната доза от 450-550 mg/m2. След това рискът от развитие на ЗСН стръмно нараства и се препоръчва да не се надхвърля максимална кумулативна доза от 550 mg/m2. Ако пациентът има други потенциални рискови фактори за кардиотоксичност (анамнеза за сърдечносъдови заболявания, предишно лечение с други антрациклини или антрацендиони, предишна или съпътстваща лъчетерапия на медиастинума/ перикардиалната област, и съпътстващо използване на медицински продукти със способност да се потисне сърдечната еластичност, включително циклофосфамид и 5-флуорурацил), кардиотоксичността с доксорубицин може да се появи при по-ниски кумулативни дози и сърдечната функция трябва внимателно да се наблюдава.
Възможно е токсичността на доксорубицин и други антрациклини или антрацендиони да е адитивна.
Чернодробна функция
Главният път на елиминиране на доксорубицин е хепатобилиарната система. Общият серумен билирубин трябва да бъде проверяван преди и по време на лечението с доксорубицин. При пациенти с повишени нива на билирубин клирънсът на лекарството може да е забавен и да е налице повишена обща токсичност. При тези пациенти се препоръчват по-ниски дози (вж. раздел 4.2). Пациенти с тежко увреждане на черния дроб не трябва да бъдат лекувани с доксорубицин (вж. точка 4.3).
Хематологична токсичност
Доксорубицин може да предизвика миелосупресия (вж. точка 4.8). Хематологичните показатели трябва да бъдат проверени преди и по време на всеки цикъл на лечение с доксорубицин, включително диференциално броене на левкоцити. Дозо-зависимата, обратима левкопения и/или гранулоцитопения (неутропения) са основните прояви на предизвиканата от доксорубицин хематологична токсичност и това е най-честата остра токсичност, лимитираща дозата на лекарството. Левкопенията и неутропенията обикновено достигат най-ниски стойности между ден 10 и ден 14 след приложението на лекарството; в повечето случаи броят на левкоцитите/неутрофилите се възстановява до ден 21. Ако кръвните стойности не се нормализират, трябва да се обмисли намаляване на дозата или увеличаване на интервала на дозите. Могат да се появят също и тромбоцитопения и анемия. Клиничните последствия на тежката миелосупресия включват втрисане, инфекции, сепсис/септицемия, септичен шок, хеморагия, тьканна хипоксия или смърт.
Вторична левкемия
Вторичната левкемия с или без предлевкемична фаза, е описана при пациенти, лекувани с антрациклини (включително доксорубицин). Вторичната левкемия се среща по-често, когато антрациклините се комбинират с ДНК-увреждащи антинеопластични средства, при пациенти с тежка предшестваща терапия с цитостатици или когато дозите на антрациклините са повишени рязко. Тези левкемии могат да имат латентен период от 1 до 3 години.
Интравезикално прилагане
Прилагането на доксорубицин интравезикално може да предизвика симптоми на химически цистит (напр. дизурия, полиурия, никтурия, странгурия, хематурия, некроза на стената на пикочния мехур). Необходимо е специално внимание при проблеми с катетризацията (напр. обструкция на уретрета в резултат на масивен интравезикален тумор). Интравезикалното прилагане е противопоказно за тумори, които са проникнали в пикочния мехур (отвъд T1).
Интравезикалният път на прилагане не трябва да се опитва от пациенти с инвазивни тумори, които са проникнали през стената на пикочния мехур, с инфекции на пикочните пътища, възпаления на пикочния мехур.
Контрол на серумната концентрация на пикочната киселина:
По време на лечението може да се повиши серумната концентрация на пикочната киселина. В случай на хиперурикемия трябва да започне антихиперуремично лечение.
При пациенти с тежко увредена бъбречна функция може да са необходими намаления на дозата (вж. точка 4.2).
Гастроинтестинални последствия
Препоръчва се антиемитична профилактика.
Забележка:
Доксорубицин не трябва да се използва в присъствието на възпаления, язви или диария.
Екстравазация
Перивенозното неправилно инжектиране причинява местна некроза и тромбофлебит. Усещане за парене в областта на инфузионната игла е показано за перивенозно приложение. Ако се появи екстравазация, инфузията или инжектирането трябва незабавно да се прекрати; иглата трябва да се остави на място за кратко време и след това да се отстрани след бързо аспириране. В случай на екстравазация, започнете интравенозна инфузия на дексразоксан не по-късно от 6 часа след екстравазацията (вж. Обща характеристика на продукта на дексразоксан за дозиране и допълнителна информация). Ако дексразоксан е пртивопоказен, се препоръчва да се постави 99% диметилсулфоксид DMSO) местно на зона, която е два пъти размера на засегнатата зона (4 капки на 10 сm2 телесна повърхност) и да се повтаря три пъти на ден за период не по-малък от 14 дни. Ако е необходимо трябва да се обмисли дебридман. Поради противодействащия механизъм, зоната трябва да се охлади след прилагането на DMSO (вазоконстрикция срещу вазодилатация), напр. за да се намали болката. Не използвайте DMSO при пациенти, които приемат дексразоксан за лечение на екстравазация, причинена от антрациклини. Други мерки са третирани спорно в медицинската литература и нямат определена стойност.
Лъчетерапия
Съобщена е също токсичност, причинена от облъчване (миокард, мукоза, кожа и черен дроб). Специална предпазливост е задължителна за пациенти, които преди са преминали лъчетерапия, успоредно преминават лъчетерапия или планират лъчетерапия. Тези пациенти имат особен риск от локални реакции в облъчваната зона (реакция на повторното облъчване), ако се използва доксорубицин хидрохлорид. В тази връзка се съобщава за тежка, понякога смъртоносна хепатотоксичност (увреждане на черния дроб). Предишното облъчване на медиастинума повишава кардиотоксичността на доксорубицин. Кумулативната доза от 400 mg/m2 не трябва да се надвишава, особено в този случай.
Безплодие
Доксорубицин може да има генотоксични ефекти. Доксорубицин може да причини безплодие по време на приложението на лекарството. При жените доксорубицин може да причини аменорея. Въпреки че овулацията и менструацията се възвръщат след прекратяване на терапията, може да се появи преждевременна менопауза. Жените не трябва да забременяват по време на и до 6 месеца след лечението.
Доксорубицин е мутагенен и може да предизвика хромозомно увреждане на човешките сперматозоиди. Олигоспермията или азооспермията може да са постоянни; въпреки това в някои случаи е съобщено за връщане към нормалните нива на сперма. Това може да се случи няколко години след края на лечението. Мъжете, които преминават лечение с доксорубицин, трябва да използват ефективни контрацептивни мерки. Също така те се съветват да не създават дете по време на и до 6 месеца след лечението и да потърсят съвет за съхраняване на сперма преди лечението, тъй като има вероятност лечението с доксорубицин да увреди плодовитостта необратимо.
Противоракови лечения:
Доксорубицин може да усили токсичността на други противоракови лечения. Съобщени са екзацербация на хеморагичен цистит, причинен от циклофосфамид и увеличена хепатотоксичност на 6-меркаптопурин. Като други цитотоксични агенти, тромбофлебит и тромбоемболична поява, включително белодробен емболизъм (в някои случаи смъртоносен), са били случайно съобщавани при употребата на доксорубицин (вж. точка 4.8).
Ваксини:
Този лекарствен продукт обикновено не се препоръчва в комбинация с живи, разредени ваксини.
Контактът с лица, които наскоро са били ваксинирани срещу детски паралич, трябва да се избягва.
Други:
Систематичният клиърънс на доксорубицин се намалява при пациенти с наднормено тегло (т.е. >130% идеално телесно тегло) (вж. точка 4.2).
Доксорубицин може да предизвика хиперурикемия, като следствие от усиления пуринов катаболизъм, който съпътства лекарствено индуцираното бързо лизиране на злокачествените клетки (синдром на туморно лизиране) (вж. точка 4.8). След започване на лечението трябва да бъдат проследявани нивата на пикочна киселина, натрий, калий, калций, фосфор и креатин в кръвта. Възможните усложнения на синдрома на туморно лизиране могат да се намалят до минимум чрез хидратация, алкализиране на урината и профилактика с алопуринол за предотвратяване на хиперурикемията.
Смъдящо или парещо усещане на мястото на приложение може да означава малка степен на екстравазация. Ако има съмнения или се появи екстравазация, инжекцията трябва да се прекрати и да се поднови на различен кръвоносен съд. Охлаждането на зоната в продължение на 24 часа може да намали дискомфорта. Пациентът трябва да бъде внимателно наблюдаван няколко седмици. Може да се наложат хирургически мерки.
Доксорубицин хидрохлорид може да придаде червен цвят на урината. Пациентите трябва да бъдат предупредени, че това не представлява опасност за здравето.
Дозата не трябва да се повтаря в присъствието или развитието на депресия на костния мозък или язва на бузите. Последното може да бъде предшествано от парещи усещания в бузите и повторение при наличието на този симптом не се препоръчва.
4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
Кардиотоксичността на доксорубицин се подсилва от предишно или едновременно използване на други антрациклини, или други потенциално кардиотоксични лекарства (напр. 5-флуороурацил, циклофосфамид или паклитаксел) или с продукти, които засягат сърдечната функция (като калциеви антагонисти). Когато доксорубицин се използва заедно с гореспоменатите агенти, сърдечната функция трябва внимателно да се следи.
Използването на трастузумаб в комбинация с антрациклини (като доксорубицин) се свързва с висок кардиотоксичен риск. Трастузумаб и антрациклините не трябва да се използват в комбинация по едно и също време, освен в добре контролирани клинични проучвания, където се наблюдава сърдечната функция. Когато след края на лечение с трастузумаб се използват
антрациклини, може да се получи повишен риск от кардиотоксичност. Ако е възможно трябва да има достатъчно дълъг интервал (до 22 седмици) между края на лечението с трастузумаб и началото на лечението с антрациклин. Задължително е внимателно проследяване на сърдечната функция.
Хепатотоксичността на доксорубицин може да се увеличи от друго хепатотоксично лечение (напр. 6-меркаптопурин).
Доксорубицин преминава метаболизъм чрез Цитохром Р450 (CYP450) и е субстрат за Pgp транспортер. Едновременното приложение на инхибитори на CYP450 и/или Pgp може да доведе до повишени плазмени концентрации на доксорубицин и оттам повишена токсичност. Обратно, едновременното приложение на индуктори на CYP450, като рифампицин и барбитурати, може да намали плазмените концентрации на доксорубицин и да намали ефикасността.
Циклоспорин, инхибитор на CYP3A4 и Pgp, повишава AUC на доксорубицин и доксорубицинол съответно с 55% и 350%. Комбинирането може да изисква регулиране на дозата. Циметидин също е показал, че намалява плазмения клиърънс и повишава AUC на доксорубицина.
Паклитаксел, прилаган скоро преди доксорубицин, може да намали клиърънса и да повиши плазмените концентрации на доксорубицин. Някои данни показват, че взаимодействието е по-малко изразено, когато доксорубицин се прилага преди паклитаксел.
Барбитуратите може да предизвикат ускорен плазмен клиърънс на доксорубицин, а едновременното прилагане на фенитоин може да причини по-ниски плазмени нива на фенитоина.
Повишени серумни концентрации на доксорубицин са били докладвани след едновременното приложение на доксорубицин и ритонавир.
Токсичните последици от лечението с доксорубицин може да се увеличат в комбинация с други цитостатици (напр. цитарабин, цисплатин, циклофосфамид). Във връзка с комбинираните лечения с цитарабин може да се появят некрози на голямото черво с масивен кръвоизлив и тежки инфекции.
Клозапин може да увеличи риска и сериозността на хематологичната токсичност на доксорубицин.
По време на лечението с доксорубицин може да се появи изразена нефротоксичност на амфотерицин В.
Тъй като доксорубицин бързо се метаболизира и излъчва предимно през билиарната система, при едновременно приложение с хепатотоксични химиотерапевтици (напр. меркаптопурин, метотрексат, стрептозоцин), може да се повиши токсичността на доксорубицин, вследствие на намален чернодробен клиърънс на медикамента. Дозирането на доксорубицин трябва да се променя, ако е задължително съпътстващо лечение с хепатотоксични лекарства.
Доксорубицин е потенциален, лъчечувствителен агент и реакция на повторното облъчване, причинена от него, може да бъде живото-застрашаваща. Всяко предходно, съпътстващо или последващо лечение с облъчване може да повиши кардиотоксичността или хепатотоксичността на доксорубицин. Това също важи за съпътстващи терапии с кардиотоксични или хепатотоксични лекарства.
Доксорубицин може да причини екзацербации на хеморагичен цистит, причинен от предишно лечение с циклофосфамид.
Лечението с доксорубицин може да доведе до повишена серумна пикочна киселина, така че може да се наложи регулиране на дозата на агенти, които понижават пикочната киселина.
Доксорубицин може да намали пероралната бионаличност на дигоксин.
По време на лечението с Доксорубицин, пациентите не трябва да се ваксинират активно и също трябва да избягват контакт с хора, наскоро ваксинирани срещу детски паралич.
4.6 Бременност и кърмене
Бременност
Доксорубицин е бил открит в ембрионалната тъкан (черен дроб, бъбрек, бели дробове) в концентрации, които са няколко пъти повече, отколкото в майчината плазма, което показва, че преминава през плацентата. При проучвания на животни доксорубицин е показал ембрио, фето и тератогенни последици (вж. точка 5.3) и също е показал, че е високо мутагенен при теста на Еймс. Доксорубицин хидрохлорид е противопоказен при бременност. Като цяло цитостатиците трябва да се прилагат по време на бременност само при строга индикация и когато ползите за майката са повече от вероятните опасности за плода.
С цел безопасност, мъжете, които желаят бебе трябва да съхранят сперма преди лечението с доксорубицин и да се въздържат от зачеване на дете по време на и 6 месеца след лечението. Жените с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време на и 6 месеца след лечението с доксорубицин.
Кърмене
Има съобщения, че доксорубицин се екскретира в човешката кърма. Не може да се изключи риска за кърмачето. Тъй като използването на доксорубицин хидрохлорид по време на кърмене е противопоказно, по време на лечението с доксорубицин кърменето трябва да се прекрати (вж. точка 4.3).
4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Поради честата поява на гадене и повръщане, управляването на автомобили и работата с машини трябва да се прекрати.
4.8 Нежелани лекарствени реакции/Doxorubicin Accord 2mg/ml concentrate for sol. for infusion/
Лечението с доксорубицин често причинява нежелани лекарствени реакции и някои от тях са достатъчно сериозни, за да наложат щателно наблюдение на пациента. Честотата и вида на нежеланите лекарствени реакции се влияят от скоростта на прилагане и дозировката. Супресията на костния мозък е остра дозо-лимитираща нежелана лекарствена реакция, но обикновено е преходна. Клиничните последствия на доксорубицин върху костния мозък/хематологичната токсичност може да включват втрисане, инфекции, сепсис/септицемия, септичен шок, хеморагия, тъканна хипоксия или смърт. При почти всички пациенти се наблюдава гадене и повръщане, както и алопеция.
Следните нежелани реакции са били докладвани във връзка с лечението с доксорубицин:
Честотата е определена като следва:
Много чести (> 1/10)
Чести (>1/100 то<1/10)
Нечести (>1/1,000 то <1/100)
Редки (>1/10,000 то <1/1,000)
Много редки (<1/10,000), с неизвестна честота (не може да се оцени от наличните данни)
Инфекции и инфестации
Чести:Сепсис, септицемия
Доброкачествени и злокачествени неоплазми
Редки: Вторична левкемия, когато е в комбинация с анти-неопластични лекарства, които увреждат ДНК-то. (вж. точка 4.4). синдром на туморно лизиране
Нарушения на кръвта и лимфната система:
Чести: супресия на костния мозък, левкопения и неутропения
С неизвестна честота: Тромбоцитопения, анемия
Нарушения на имунната система
Редки: Анафилаксия
Нарушения на ендокринната система
С неизвестна честота:Топли вълни
Нарушения на очите
Редки: Конюнктивит
Кардиологични нарушения
Чести: кардиомиопатия, (2%: напр. понижаване на LVEF. диспнея); ЕКГ промени (напр. синусова тахикардия, тахиаритмия вентрикуларна тахикардия, брадикардия 5 вътрекамерни блокове)
С неизвестна честота: аритмия, сърдечна недостатъчност
Васкуларни нарушения
Нечести: флебит
С неизвестна честота: Тромбофлебит; тромбоемболизъм
Гастроинтестинални нарушения
Чести: гадене: повръщане; мукозит; анорексия: диария
Нечести: Стомашно-чревен кръвоизлив, коремна болка: язва на лигавицата на устната кухина, фаринкса, хранопровода и стомашно-чревния тракт може да се появи в комбинация с цитарабин, язва и некроза на дебелото черво, в частност сляпото черво (вж. точка 4.5)
Респираторни, торакални и средностенни смущения
С неизвестна честота: Бронхоспазъм, радиационен пневмонит
Нарушения на кожата и подкожната тъкан:
Чести: алопеция
Нечести: Сърбеж,свръхчувствителност на мястото на облъчване (реакция на повторното облъчване)
Редки: утрикария, екзантема,местни еритематозни реакции ,реакция на вената, която е била използвана за инжектиране,
хиперпигментация на кожата и ноктите, онихолиза
С неизвестна честота: тъканна хипоксия
Бъбречни и пикочни смущения:
Чести: местни реакции (химически цистит) може да се появят при интравезикално лечение (т.е. дизурия, полиурия, никтурия, странгурия, хематурия, некроза на стената на пикочния мехур)
С неизвестна честота: остро бъбречно увреждане, хиперурикемия (вж. точка 4.4)
Нарушения на възпроизводителната система и гърдите
С неизвестна честота: Аменорея,олигоспермия,азооспермия (вж. точка 4.4)
Общи смущения и условия на приложение:
Нечести: дехидратация
Редки: анафилактични реакции, втрисане, студени тръпки, замаяност
С неизвестна честота: Смъдящо или парещо чувство на мястото на приложение (вж. точка 4.4) Неразположение, слабост
Хепато-билиарни нарушения
С неизвестна честота: Хепатотоксичност, преходно увеличение на чернодробните ензими
Хирургична и медицинска процедура
С неизвестна честота: Екстравазацията може да доведе до тежък целулит, образуване на мехури и местна тъканна некроза, която може да изисква хирургични мерки (включително присаждания на кожа) (вж. точка 4.4)
4.9 Предозиране
Острото предозиране с доксорубицин може да доведе до миелосупресия (в частност левкопения и тромбоцитопения), основно 10-14 дни след предозирането, гастроинтестинални токсични последствия (в частност мукозит) и остро настъпили сърдечни промени, които могат да се появят в рамките на 24 часа. Лечението включва интравенозни антибиотици, трансфузия на гранулоцити и тромбоцити и лечение на стомашно-чревните симптоми и последиците върху сърцето. Трябва да се обмисли преместването на пациента в стерилна стая и използването на хемопоетичен растежен фактор.
Единични дози от 250 mg и 500 mg доксорубицин са се оказали фатални.
Хроничното предозиране, с кумулативна доза, която надвишава 550 mg/m2 увеличава риска за кардиомиопатия и може да доведе до сърдечна недостатъчност, която трябва да се лекува според обичайните методи. Късна сърдечна недостатъчност може да се появи до 6 месеца след предозиране.
5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
5.1 Фармакокинетични свойства
Фармакотерапевтична група: Антрациклини и подобни вещества
АТСкод:L01DB01
Доксорубицин е антрациклинов антибиотик. Механизмът на действие не е напълно разяснен. Предполага се, че доксорубицин хидрохлорид упражнява своя антинеопластичен ефект чрез цитотоксични механизми на действие, особено вмъкване в ДНК, инхибиране на ензимна топоизомераза II и образуване на активни форми на кислорода (ROS). Всички те имат вреден ефект върху ДНК синтеза: вмъкването на доксорубицин молекула води до инхибиране на РНК и ДНК полимерази чрез смущения в основното разпознаване и специфичност на последователността. Инхибирането на топоизомераза II произвежда единичен и двойно-спирален сегмент на ДНК спиралата.
Разрязването на ДКН също произтича от химична реакция с високо активни форми на кислорода като хидроксилни радикални OH*. Последствията са мутагенезис и хромозомни аномалии.
Специфичността на токсичността на доксорубицин изглежда е свързана основно с пролиферативната дейност на нормалната тъкан. Така че костният мозък, гастро-интестиналния тракт и половите жлези са основните увредени тъкани.
Важна причина за неуспеха на лечението с доксорубицин и други антрациклини е развиването на устойчивост. В опит да се преодолее клетъчната устойчивост към доксорубицин, се е обмисляло използването на калциеви антагонисти като верапамил, тъй като основната цел е клетъчната мембрана. Варапамил инхибира бавния канал на преноса на калций и може да подобри клетъчното усвояване на доксорубицин. Комбинация от доксорубицин и верапамил се свързва с тежки кардиотоксични последици.
5.2 Фармакокинетични свойства
Разпределение
След интравенозно инжектиране, доксорубицин бързо се очиства от кръвта и широко се разпределя в тъканите, включително бели дробове, черен дроб, сърце, далак, лимфни възли, костен мозък и бъбреци. Обемът на разпределение е около 25 литра. Степента на свързване с протеина е 60-70%.
Доксорубицин не пресича бариерата на мозъчната кръв, въпреки че по-високи нива в течността може да се достигнат в присъствието на мозъчни метастази или церебрално разсейване на левкемия. Доксорубицин бързо се разпространява в асцита, където достига по-високи концентрации, отколкото в плазмата. Доксорубицин се секретира в кърмата.
Елиминиране
Елиминирането на доксорубицин от кръвта е трифазно със средни полуживоти от 12 минути (разпределение), 3,3 часа и около 30 часа. Доксорубицин претърпява бърз метаболизъм в черния дроб. Основният метаболит е фармакологично активен доксорубицинол. Други метаболити са деоксирубицин агликон, глюкоронид и сулфатен конюгат. Около 40 до 50% от дозата се екскретира в жлъчката в рамките на 7 дни, като половината се екскретира като непроменено лекарство, а останалата част като метаболити. Само 5-15% от приложената доза се елиминира в урината.
Специални популации
Тъй като елиминирането на доксорубицин е основно хепатично, нарушението на функцията на черния дроб се проявява в по-бавна екскреция и последователно повишено задържане и натрупване в плазмата и тъканите. Обикновено се препоръчва намаление на дозата.
Въпреки че бъбречната екскреция е малък начин за елиминиране на доксорубицин, тежко бъбречно увреждане може да засегне общото елиминиране и да изисква намаление на дозата.
В проучване на пациенти с наднормено тегло (>130% от идеалното телесно тегло) клиърънсът на доксорубицин е бил намален и полуживотът е бил увеличен в сравнение с контролната група с нормално тегло. Може да се наложат промени в дозите на наднормените пациенти.
5.3 Предклинични данни за безопасност
Проучванията на животни от медицинската литература показват, че доксорубицин засяга плодовитостта и е ембриотоксичен, фетотоксичен и тератогенен. Други данни показват, че доксорубицин е мутагенен.
6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ
6.1 Списък на помощните вещества
Натриев хлорид
Хлороводородна киселина (за корекция на рН)
Вода за инжекции
6.2 Несъвместимости
Доксорубицин не трябва да се смесва с хепарин, тъй като може да се образува утайка и не трябва да се смесва с 5-флуороурацил, тъй като може да се появи понижаване. Продължителният контакт с някакъв разтвор на алкално рН трябва да се избягва, тъй като това може да причини хидролиза на лекарството.
Докато не е налична подробна информация за съвместимост относно податливостта на смесване, Доксорубицин не трябва да се смесва с други лекарствени продукти, различни от споменатите в точка 6.6.
6.3 Срок на годност
Неотворени флакони:
18 месеца
Отворени флакони:
Продуктът трябва да се използва незабавно след отварянето на флакона.
Приготвени инфузионни разтвори:
Химическата и физическата стабилност е била демонстрирана при 0,9% натриев хлорид за инжекции и 5% декстроза за инжекции до 28 дни при 2 - 8°С и до 7 дни при 25°С, когато се приготвя в стъклени съдове, защитени от светлина.
От микробиологична гледна точка, инфузионният препарат трябва да се използва незабавно. Ако не се приложи незабавно, времето и условията на съхранение до употребата са отговорност на прилагащия лекарството. Съхраняването на разтвора не трябва да е за по-дълго от 24 часа при температура от 2°С до 8°С, освен в случаите, когато разреждането става - в контролирани и валидирани асептични условия.
6.4 Специални условия на съхранение
Да се съхранява в хладилник (2°С - 8°С).
Съхранявайте флакона в картонената опаковка, за да се предпази от светлина. За условията на съхранение на разтворения и разреден продукт, вж. точка 6.3.
6.5 Естество и съдържание на кутията
За 5 ml,
Концентратът за инфузионен разтвор се пълни в 5 ml тип - I прозрачен цилиндричен стъклен флакон с хлоробутилова гумена запушалка с тефлоново покритие и алуминиеворозова обкатка.
За 25 ml,
Концентратът за инфузионен разтвор се пълни в 30 ml тип - I прозрачен цилиндричен стъклен флакон с хлоробутилова гумена запушалка с тефлоново покритие и алуминиеворозова обкатка.
За 100 ml,
Концентратът за инфузионен разтвор се пълни в 100 ml тип - I прозрачен цилиндричен стъклен флакон с хлоробутилова гумена запушалка с тефлоново покритие и алуминиеворозова обкатка.
Размер на опаковката:
1 х 5 гп1 флакон
1 х 25 гп1 флакон
1 х 100 ml флакон
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.
6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа
Доксорубицин е потенциален цитотоксичен агент, който трябва да се предписва, приготвя и прилага само от професионалисти, които са били обучени на безопасното използване на препарата. Следните насоки трябва да се следват, когато се борави, приготвя и изхвърля доксорубицин.
Приготвяне
1. Персоналът трябва да е обучен в добра техника за работа.
2. Бременни жени от персонала не трябва да работят с това лекарство.
3. Персоналът, който борави с доксорубицин, трябва да носи защитно облекло: очила, престилки, ръкавици и маски за еднократна употреба.
4. Всички материали за приложение или почистване, включително ръкавиците, трябва да се поставят в торби за високорискови отпадъци за изгаряне при висока температура (700°С).
5. Всички почистващи материали трябва да се изхвърлят, както беше посочено по-горе.
6. Винаги измивайте ръцете си, след като отстраните ръкавиците.
Замърсяване
1. В случай на контакт с кожата или лигавицата, незабавно измийте . засегнатата зона обилно със сапун и вода или разтвор на натриев бикарбонат. Не търкайте кожата, като използвате твърда четка. Може да се използва успокояващ крем, за третиране на временното смъдене на кожата.
2. В случай на контакт с очите, задръжте назад клепачите и измийте засегнатите очи с обилно количество вода поне 15 минути или нормален инжекционен разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%). След това потърсете медицинска оценка от лекар или очен специалист.
3. В случай на разливане или изтичане, третирайте с 1% разтвор на натриев хипохлорид или най-лесно с фосфорен разтвор (рН>8), докато разтворът се изчисти. Използвайте парцал/гъба, която се държи на обозначеното място. Изплакнете с вода два пъти. Поставете всички парцали в найлонова торба и запечатайте за изгаряне.
Приложение:
Интравенозното прилагане на доксорубицин трябва да бъде много внимателно и е препоръчително медицинския продукт да се дава чрез вливане посредством свободно течаща система на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) или декстроза 50 mg/ml (5%) от 2 до 15 минути. Този метод свежда до минимум риска от развитие на тромбоза и перивенозна екстравазация, която води до тежък целулит, образуване на мехури и некроза на тъканите и също осигурява изплакване на вената след прилагането.
Остатъчни количества от лекарствения продукт, както и всички материали, използвани за разреждане и прилагане трябва да бъдат унищожени посредством стандартните болнични процедури за цитотоксични агенти и в съответствие със съществуващите Наредби за отстраняване на вредни отпадъци.
Отстраняване на отпадъците
Само за еднократна употреба. Неизползваният продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания. Спазвайте насоките за прилагане на цитотоксични лекарства.
Лекарствата не трябва да се изхвърлят чрез отпадъчни води или домакински отпадъци. Попитайте Вашия фармацевт как да изхвърляте лекарствата, от които вече нямате нужда. Тези мерки ще помогнат да се защити околната среда.
7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
Accord Healthcare Limited Sage House, 319, Pinner Road, North Harrow, Middlesex, HAI 4HF, Великобритания
