КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА/Docetaxel Actavis 20 mg 0.5 ml, 80 mg/2 ml conc.and solv. for sol.for inf./
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
Доцетаксел Актавис 20 mg/ml концентрат за инфузионен разтвор
Docetaxel Actavis 20 mg/ml concentrate for solution for infusion
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Всеки еднодозов флакон от 1 ml съдържа 20 mg доцетаксел.
Всеки еднодозов флакон от 4 ml съдържа 80 mg доцетаксел.
Всеки еднодозов флакон от 7 ml съдържа 140 mg доцетаксел
Помощни вещества: абсолютен етанол 400 mg/ml.
За пълния списък с помощните вещества, вижте т. 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА/Docetaxel Actavis 20 mg 0.5 ml, 80 mg/2 ml conc.and solv. for sol.for inf./
Концентрат за инфузионен разтвор.
Концентратът е бистър, маслоподобен, бледо жълт разтвор.
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1 Показания
Карцином на гърдата
Доцетаксел Актавис в комбинация с доксорубицин и циклофосфамид е показан за адювантно лечение на пациенти с операбилен положителен на лимфни възли карцином на гърдата.
Доцетаксел Актавис в комбинация с доксорубицин е показан за лечение на пациенти с локално авансирал или метастатичен карцином на гърдата, които не са били подлагани на цитотоксична терапия по повод на това заболяване.
Доцетаксел Актавис монотерапия е показана за лечение на пациенти с локално авансирал или метастатичен карцином на гърдата след неуспех на цитотоксичното лечение.
Предшестващата химиотерапия трябва да е включвала антрациклин или алкилиращ агент.
Доцетаксел Актавис в комбинация с трастузумаб е показан за лечение на пациенти с метастатичен карцином на гърдата, чиито тумори свръхекспресират HER 2 и които преди това не са били на химиотерапия за метастатично заболяване.
Доцетаксел Актавис в комбинация с капецитабин е показан за лечение на пациенти с локално авансирал или метастатичен карцином на гърдата след неуспех на цитотоксична химиотерапия. Предшестващата терапия трябва да е включвала антрациклин.
Недребноклетъчен белодробен карцином
Доцетаксел Актавис е показан за лечение на пациенти с локално авансирал или метастатичен недребноклетъчен карцином на белия дроб след неуспех на предшестваща химиотерапия.
Доцетаксел Актавис в комбинация с цисплатин е показан за лечение на пациенти с нерезектабилен. локално авансирал или метастатичен недребноклетъчен карцином на белия дроб. при пациенти, които преди това не са били на химиотерапия за това заболяване.
Карцином на простатата
Доцетаксел Актавис в комбинация с преднизон или преднизолон е показан за лечение на пациенти с неподдаващ се на хормонално лечение метастатичен карцином на простатата.
Стомашен аденокарцином
Доцетаксел Актавис в комбинация с цисплатин и 5-флуороурацил е показан за лечение на пациенти с метастатичен стомашен аденокарцином, включително аденокарцином на гастроезофагеалната връзка, които преди това не са били на химиотерапия за метастатично заболяване.
Рак в областта на главата и шията
Доцетаксел Актавис в комбинация с цисплатин и 5-флуороурацил е показан за индукционното лечение на пациенти с локално авансирал плоскоклетъчен карцином на главата и шията.
4.2 Дозировка и начина на употреба
Употребата на доцетаксел трябва да бъде ограничена само до отделения, специализирани в приложението на цитотоксични химиотерапевтици и трябва да се прилага под контрола на лекар, квалифициран в използването на антикарциномна химиотерапия, (вижте т. 6.6).
Препоръчителна дозировка
За карцином на гърдата, недребноклетъчен карцином на белия дроб, стомашен аденокарцином и рак в областта на главата и шията може да се използва премедикация, състояща се от перорален кортикостероид, като дексаметазон 16 mg дневно (напр. 8 mg два пъти дневно) за 3 дни, с начало 1 ден преди приемането на доцетаксел, освен ако няма противопоказания (вижте т. 4.4). Може да се използва профилактичен G-CSF за намаляване на риска от хематотоксичност. При карцином на простатата, като се има предвид едновременното приемане на преднизон или преднизолон, препоръчителният режим на премедикация е перорален дексаметазон 8 mg, 12 часа, 3 часа и 1 час преди вливането на доцетаксел (вижте т. 4.4).
Доцетаксел се прилага като едночасова инфузия на всеки три седмици.
Карцином на гърдата
При адювантното лечение на операбилен карцином на гърдата със засягане на лимфните възли, препоръчителната доза доцетаксел е 75 mg/m2 приета 1-час след доксорубицин 50 mg/m2 и циклофосфамид 500 mg/m2 на всеки 3 седмици за 6 цикъла (вижте също Корекции на дозата по време на лечение).
За лечението на пациенти с локално авансирал или метастатичен карцином на гърдата, препоръчителната доза доцетаксел е 100 mg/m2 за монотерапия. Като първа линия на терапия, доцетаксел 75 mg/m2 се дава в комбинация с доксорубицин (50 mg/m2).
В комбинация с трастузумаб, препоръчителната доза доцетаксел е 100 mg/m2 на всеки три седмици, като трастузумаб се прилага всяка седмица. В хода на основно проучване, първоначалната инфузия доцетаксел е започната в деня след първата доза трастузумаб. Следващите дози доцетаксел са приложени веднага след края на вливането на трастузумаб, ако предшестващата доза трастузумаб е била понесена добре. За дозировката и приложението на трастузумаб. вижте Кратката характеристика на продукта трастузумаб.
В комбинация с капецитабин, препоръчителната доза доцетаксел е 75 mg/m2 на всеки три седмици, комбиниран с капецитабин 1 250 mg/m2 два пъти дневно (до 30 минути след хранене) за 2 седмици, последвани от 1-седмична пауза. За изчисляването на дозата на капецитабин според телесната повърхност, вижте Кратката характеристика на продукта капецитабин.
Недребнокпетъчен белодробен карцином
При пациенти, започващи химиотерапия за недребноклетъчен белодробен карцином. препоръчителният дозов режим е доцетаксел 75 mg/m2 следван от цисплатин 75 mg/m2 за 30-60 минути. За лечение след неуспех на предишна химиотерапия с платина, препоръчителната доза е 75 mg/m2 като монотерапия.
Карцином на простатата
Препоръчителната доза доцетаксел е 75 mg/m2. Преднизон или преднизолон 5 mg перорално два пъти дневно се прилага продължително време (вижте т. 5.1).
Стомашен аденокарцином
Препоръчителната доза доцетаксел е 75 mg/m2 като едночасова инфузия. следвана от цисплатин 75 mg/mg2. като 1- до 3- часова инфузия (и двете само в ден 1). следвани от 5-флуороурацил 750 mg/m2 дневно като 24-часова продължителна инфузия за 5 дни, с начало края на инфузията с цисплатин. Лечението се повтаря на всеки три седмици. Пациентите трябва да получат премедикация с антиеметици и подходяща хидратация за приложението на цисплатин. Трябва да се използва профилактичен G-CSF за намаляване риска от хематотоксичност (Вижте също Корекции на дозата по време на лечението).
Рак в областта на главата и шията
Пациентите трябва да получат премедикация с антиеметици и подходяща хидратация (преди и след приложението на цисплатин). Може да се използва профилактичен G-CSF за намаляване на риска от хематотоксичност. Всички пациенти, приемащи доцетаксел в изпитвания ТАХ 323 и ТАХ 324. са получили профилактично антибиотици.
• Индукционна химиотерапия, следвана от лъчетерапия (ТАХ 323)
За индукционното лечение на неоперабилен локално авансирал плоскоклетьчен карцином в областта на главата и шията (SCCHN), препоръчителната доза доцетаксел е 75 mg/m2 като 1-часова инфузия, следвана от цисплатин 75 mg/m2 за 1 час, в ден първи, последвани от 5-флуороурацил като продължителна инфузия 750 mg/m2 дневно за пет дни. Този режим се прилага на всеки 3 седмици за 4 цикъла. След химиотерапията, пациентите трябва да бъдат подложени на лъчетерапия.
• Индукционна химиотерапия, следвана от химиолъчетерапия (ТАХ 324)
За индукционното лечение на пациенти с локално авансирал (технически нерезектабилен, с ниска вероятност за хирургично излекуване и целящо запазване на органа) плоскоклетьчен рак в областта на главата и шията (SCCHN), препоръчителната доза доцетаксел е 75 mg/m2~ като 1-часова венозна инфузия в ден 1, следвана от цисплатин 100 mg/m2 приложен като 30-минутна до 3-часова инфузия, последвани от 5-флуороурацил 1 000 mg/m2/ден като продължителна инфузия от ден 1 до ден 4. Този режим се прилага на всеки 3 седмици за 3 цикъла. След химиотерапията, пациентите трябва да бъдат подложени на химиолъчетерапия.
За корекции на дозата на цисплатин и 5-флуороурацил, вижте съответната Кратка характеристика на продукта.
Корекции на дозата по време на лечението
Общи
Доцетаксел трябва да се прилага, когато броят на неутрофилите е > 1 500 клетки/mm3 . При пациенти с фебрилна неутропения, неутрофили < 500 клетки/mm3 за повече от една седмица, тежки или кумулативни кожни реакции или тежка периферна невропатия по време на лечението с доцетаксел. дозата на доцетаксел трябва да се намали от 100 mg/m2 на 75 mg/m2 и/или от 75 на 60 mg/m2. Ако пациентът продължи да проявява тези реакции при 60 та/m2, лечението трябва да бъде прекратено.
Адювантна терапия при карцином на гърдата
В хода на основното изпитване при пациенти на адювантна терапия при карцином на гърдата и които са имали усложнена неутропения (включително продължителна неутропения, фебрилна неутропения или инфекция), е препоръчвано да използват G -CSF за профилактика (напр. ден 4 до 11) при всички последващи цикли. Пациенти, които продължават да проявяват тази реакция, трябва да останат на G -CSF и тяхната доза доцетаксел да бъде намалена на 60 mg/m2.
Въпреки това. в клиничната практика неутропенията може да настъпи по-рано. По този начин, употребата на G -CSF трябва да се обмисли като функция на от неутропениничния риск за пациентката и настоящите препоръки. Дозата при пациенти, развили стоматит стадий 3 или 4. трябва да бъде намалена на 60 mg/m2.
В комбинация с цисплатин
При пациенти с първоначална доза доцетаксел 75 mg/m2 в комбинация с цисплатин и чиято най-ниска стойност на броя на тромбоцитите по време на предишния курс на лечение е < 25 000 клетки/mm3 или при пациенти с фебрилна неутропения, или при пациенти със сериозна нехематологична токсичност, дозата на доцетаксел в следващите цикли трябва да бъде намалена на 65 mg/m2. За корекции в дозата на цисплатин. вижте Кратката характеристика на продукта.
В комбинация с капецитабин
• За адаптиране на дозата на капецитабин, вижте Кратката характеристика на продукта капецитабин.
• При пациенти, развиващи първи епизод на токсичност Степен 2. който персистира по време на следващото лечение с доцетаксел/ капецитабин, лечението трябва да се отложи до достигане до степен 0-1, и да се възобнови със 100% от оригиналната доза.
• За пациенти, развиващи втори епизод на токсичност Степен 2, или първи епизод на токсичност Степен 3, по което и да е време на лечебния цикъл, лечението трябва да се отложи до достигане на степен 0-1, след което да се възстанови с 55 mg/m2 доцетаксел.
• При всички следващи прояви на токсичност, или всички случаи на токсичност Степен 4. прекратете прилагането на доцетаксел.
За корекции на дозата на трастузумаб. вижте Кратката характеристика на продукта трастузумаб.
В комбинация с цисплатин и 5-флуороурацил:
При епизод на фебрилна неутропения. продължителна неутропения и неутропенична инфекция въпреки употребата на G-CSF, дозата на доцетаксел трябва да се намали от 75 на 60 mg/m2. Ако се проявят последващи епизоди на усложнена неутропения, дозата на доцетаксел трябва да се намали от 60 на 45 mg/m2. В случай на тромбоцитопения Степен 4, дозата на доцетаксел трябва да се намали от 75 на 60 mg/ml Пациентите не трябва да бъдат подлагани отново на последващи цикли доцетаксел докато неутрофилите не достигнат ниво > 1 500 клетки/mm3, а тромбоцитите - до ниво > 100 000 клетки/mm3. Преустановете лечението, ако тази токсичност персистира. (Вижте т. 4.4). Препоръчителни корекции на дозата при токсичност от страна на стомашно-чревния тракт при пациенти, лекувани с доцетаксел в комбинация с цисплатин и 5-флуороурацил (5-FU):
Токсичност | Дозова корекция |
Диария степен 3 | Първи епизод: намалете дозата на 5-FU с 20%. Втори епизод: намалете дозата на доцетаксел с 20%. |
Диария степен 4 | Първи епизод: намалете дозите на доцетаксел и 5-FU с 20%. Втори епизод: прекратете лечението. |
Стоматит/мукозит степен 3 | Първи епизод: намалете дозата на 5-FU с 20%. Втори епизод: спрете само 5-FU, при всички следващи цикли. Трети епизод: намалете дозата на доцетаксел с 20%. |
Стоматит/ мукозит стадий 4 | Първи епизод: спрете само 5-FU, при всички следващи цикли. Втори епизод: намалете дозата на доцетаксел с 20%. |
За корекции на дозата на цисплатин и 5-флуороурацил, вижте съответната Кратка характеристика на продукта.
При основни SCCHN проучвания, на пациентите с усложнена неутропения (включително продължителна неутропения. фебрилна неутропения или инфекция), е препоръчано да използват G -CSF за профилактика (напр. ден 6-15) във всички следващи цикли.
Специални популации
Пациенти с чернодробно увреждане
Въз основа на фармакокинетични данни за доцетаксел при 100 mg,/m2 като монотерапия, за пациенти с покачване на трансаминазите (ALAT и/или ASAT) по-голямо от 1,5 пъти горната граница на нормата (ГГН) и на алкалната фосфатаза - по-голямо от 2,5 пъти ГГН, препоръчителната доза доцетаксел е 75 mg/m2 (вижте т.и 4.4 и 5.2). За пациентите с повишен серумен билирубин и/или ALAT и ASAT > 3,5 пъти ГГН и алкална фосфатаза > 6 пъти ГГН, не може да се препоръча редуциране на дозата и доцетаксел не трябва да се използва, освен ако няма стриктни показания за това.
В комбинация с цисплатин и 5-флуороурацил при лечението на пациенти с аденокарцином на стомаха, основното клинично изпитване изключи пациенти с ALAT и/или ASAT > 1,5 пъти ГГН, алкална фосфатаза > 2,5 пъти ГГН и билирубин > 1 път ГГН; за тези пациенти не може да се препоръча редукция на дозата и доцетаксел не трябва да се използва, освен ако няма стриктни показания за това. Няма данни за пациенти с чернодробно увреждане, лекувани с доцетаксел в комбинация при другите показания.
Този лекарствен продукт съдържа 400 mg етанол на ml концентрат. Това трябва да се вземе под внимание при високорискови групи, като например пациентите с чернодробни заболявания.
Деца и юноши
Употребата на доцетаксел при деца не се препоръчва, поради недостатъчно данни относно безопасност и/или ефективност.
Пациенти в старческа възраст
Въз основа на популационен фармакокинетичен анализ, няма специални указания за употреба при пациенти в старческа възраст.
При комбинирана употреба с капецитабин, за пациенти над 60 годишна възраст, се препоръчва намаляване на началната доза капецитабин до 75% (вижте Кратката характеристика на продукта капецитабин)
4.3 Противопоказания/Docetaxel Actavis 20 mg 0.5 ml, 80 mg/2 ml conc.and solv. for sol.for inf./
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества. Доцетаксел не трябва да се използва при пациенти с брой на неутрофилите < 1 500 клетки/mm3. Доцетаксел не трябва да се използва при пациенти с тежко чернодробно нарушение (вижте т. 4.2 и 4.4).
Важат също и противопоказанията за други лекарствени продукти, когато се комбинират с доцетаксел.
4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба
При карцином на гърдата и при недребноклетъчен карцином на белия дроб, премедикация. състояща се от перорален кортикостероид, като дексаметазон 16 mg дневно (напр. 8 mg два пъти дневно) за 3 дни, с начало 1 ден преди приемането на доцетаксел, освен ако не е противопоказан, може да намали честотата и тежестта на задържането на течности, както и тежестта на реакции на свръхчувствителност. При карцином на простатата, премедикацията е перорален дексаметазон 8 mg. 12 часа. 3 часа и 1 час преди вливането на доцетаксел (вижте т. 4.2).
Хематология
Неутропенията е най-честата нежелана лекарствена реакция на доцетаксел. Най-ниските стойности на неутрофилите се достига! средно за 7 дни. но този интервал може да бъде по-къс при агресивна предходна терапия. Честото проследяване на пълната кръвна картина трябва да се прави на всички пациенти, приемащи доцетаксел. Терапията с доцетаксел трябва да се възстанови, когато неутрофилите достигнат до ниво > 1 500 клетки/mm3 (вижте т. 4.2).
В случай на тежка неутропения (< 500 клетки/mm3 за седем дни или повече) по време на лечебния курс с доцетаксел. се препоръчва намаляване на дозата за следващите лечебни курсове или прилагането на подходящи симптоматични мерки (вижте т. 4.2).
При пациенти, лекувани с доцетаксел в комбинация с цисплатин и 5-флуороурацил (TCF). фебрилна неутропения и неутропенична инфекция настъпват при по-ниски стойности, когато пациентите са приемали профилактично G-CSF. Пациенти, лекувани с TCF трябва да получават профилактично G-CSF, за да намалят риска от усложнена неутропения (фебрилна неутропения. продължителна неутропения или неутропенична инфекция). Пациенти, приемащи TCF трябва да бъдат следени внимателно (вижте т. 4.2 и 4.8).
Реакции на свръхчувствителност
Пациентите трябва да бъдат наблюдавани внимателно за реакции на свръхчувствителност, особено по време на първото и второто вливане. Реакциите на свръхчувствителност могат да настъпят до няколко минути след началото на вливането на доцетаксел, така че трябва да има условия за лечение на хипотония и бронхоспазъм. Ако настъпят реакции на свръхчувствителност, леки симптоми като зачервяване или локализирани кожни реакции не налагат прекъсване на лечението. Все пак. тежки реакции, като тежка хипотония. бронхоспазъм или генерализиран обрив/еритем изискват незабавно прекратяване на терапията с доцетаксел и подходящо лечение. Пациенти, които са развили тежки реакции на свръхчувствителност не трябва да бъдат провокирани отново с доцетаксел.
Кожни реакции
Наблюдаван е локализиран еритем на кожата на крайниците (дланите на ръцете и стъпалата на краката) с оток, последван от десквамация. Докладвани са тежки симптоми, като ерупции. следвани от десквамация, които водят до прекъсване и прекратяване на лечението с доцетаксел (вижте т. 4.2).
Задръжка на течности
Пациентите, които задържат течности, като например плеврален излив, перикарден излив и асцит, трябва да бъдат следени внимателно.
Пациенти с чернодробно увреждане
При пациенти, лекувани с доцетаксел 100 mg/m2 като монотерапия, които имат нива на серумните трансаминази (ALAT и/или ASAT) над 1,5 пъти ГГН, заедно с нива на серумната алкална фосфатаза над 2,5 пъти ГГН. има по-висок риск от развитие на тежки нежелани лекарствени реакции като интоксикационна смърт, включително сепсис и гастроинтестинално кървене, които могат да са фатални, фебрилна неутропения. инфекции, тромбоцитопения, стоматит и астения. Ето защо. препоръчителната доза доцетаксел при тези пациенти с повишени стойности на функционалните чернодробни изследвания (LFTs) е 75 mg/m2 и тези тестове трябва да се проведат в началото и преди всеки цикъл (вижте т. 4.2).
За пациенти с повишен серумен билирубин и/или ALAT и ASAT > 3,5 пъти ГГН, заедно с нива на серумната алкална фосфатаза > 6 пъти ГГН, не може да се препоръча редукция на дозата и доцетаксел не трябва да се използва, освен ако не е стриктно показано.
В комбинация с цисплатин и 5-флуороурацил за лечение на пациенти с аденокарцином на стомаха, основното клинично проучване изключва пациенти с ALAT и/или ASAT > 1,5 пъти ГГН, заедно с алкална фосфатаза > 2,5 пъти ГГН, билирубин > 1 път ГГН; за тези пациенти не може да се препоръча редукция на дозата и доцетаксел не трябва да се използва, освен ако не е стриктно показано. Няма данни при пациенти с чернодробно увреждане, лекувани с доцетаксел в комбинация при другите показания.
Пациенти с бъбречно увреждане
Няма данни при пациенти с тежко увреждане на бъбречната функция, лекувани с доцетаксел.
Нервна система
Развитието на тежка периферна невротоксичност изисква намаляване на дозата (вижте т. 4.2). Тъй като Доцетаксел Актавис съдържа етанол (400 mg етанол на ml концентрат), трябва да се внимава за възможни ЦНС и други ефекти.
Кардиотоксичност
Наблюдавана е сърдечна недостатъчност при пациенти, приемащи доцетаксел в комбинация с трастузумаб, особено след химиотерапия с антрациклин (доксорубицин или епирубицин). Тя може да е умерена до тежка и да доведе до смърт (вижте т. 4.8).
Когато пациентите са кандидати за лечение с доцетаксел в комбинация с трастузумаб. трябва да им бъде направена начална оценка на сърдечната функция. Тя трябва да бъде допълнително проследена по време на лечението (напр. на всеки три месеца), за да се разграничат пациентите, които може да развият сърдечни нарушения. За повече подробности, вижте Кратката характеристика на продукта трастузумаб.
Други
Трябва да бъдат взети контрацептивни мерки и от мъжете и от жените по време на терапията и за поне 6 месеца след спиране на терапията (вижте т. 4.6).
Етанол
Доцетаксел Актавис съдържа 400 mg етанол на ml концентрат. Това може да бъде вредно за пациенти, страдащи от алкохолизъм и трябва да се вземе под внимание при деца и високорискови групи, като например пациенти с чернодробни заболявания или други заболявания, засягащи ЦНС (напр. епилепсия).
Количеството алкохол в този лекарствен продукт може да промени действието на други лекарствени продукти.
Допълнителни предупреждения за употреба при адювантно лечение на карцином на гърдата
Усложнена неутропения
При пациенти с усложнена неутропения (продължителна неутропения, фебрилна неутропения или инфекция), трябва да се обмислят G-CSF и намаляване на дозата (вижте т. 4.2).
Гастроинтестинални реакции
Симптоми като ранна коремна болка, треска, диария, със или без неутропения, може да са ранни предвестници на сериозна токсичност и трябва да се оценят и лекуват незабавно.
Конгестивна сърдечна недостатъчност
Пациентите трябва да се следят за симптоми на конгестивна сърдечна недостатъчност по време на лечението и по време на периода непосредствено след това.
Левкемия
При пациентите, лекувани с доцетаксел, доксорубицин и циклофосфамид (TAC), рискът от забавена миелодисплазия или миелоидна левкемия налага хематологично проследяване.
Пациенти с 4+ лимфни възли
Съотношението полза/риск за TAC при пациенти с 4+ лимфни възли не е напълно дефинирано при междинния анализ (вижте т, 5.1).
Пациенти в старческа възраст
Няма данни при пациенти > 70 години за употребата на доцетаксел в комбинация с доксорубицин и циклофосфамид.
От 333 пациенти, лекувани с доцетаксел на всеки три седмици в проучване при карцином на простатата, 209 пациенти са били на 65 години или повече и 68 пациенти са били над 75 години. При пациентите, лекувани с доцетаксел на всеки три седмици, честотата на свързаните с това промени в ноктите е била с 10% по-висока при пациенти над 65 години, в сравнение с по-младите пациенти. Честотата на треската, диарията, анорексията и периферния оток е била по-висока с 10% при пациентите над 75 години спрямо тези под 65 години.
Сред 300-те (221 пациенти във фаза III от проучването и 79 пациенти във фаза II) пациента, лекувани с доцетаксел в комбинация с цисплатин и 5-флуороурацил в проучването за карцином на стомаха. 74 са били над 65 години и 4 пациенти са били над 75 години. Честотата на сериозните нежелани реакции е била по-висока при пациентите в старческа възраст, в сравнение с по-младите пациенти. Честотата на следните нежелани реакции (всички стадии): летаргия, стоматит, неутропенична инфекция е била по-висока с 10% при пациенти над 65 години, в сравнение с тази при по-млади пациенти.
Пациентите в старческа възраст, лекувани с TCF трябва да бъдат внимателно наблюдавани.
4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
Проучвания in vitro показват, че метаболизмът на доцетаксел може да бъде променен от едновременното приложение на съставки, които индуцират, инхибират или се метаболизират от (и по този начин могат конкурентно да потиснат ензима) цитохром Р450-3А като например циклоспорин, терфенадин, кетоконазол, еритромицин и тролеандомицин. Трябва да се внимава, когато тези лекарства се използват като съпътстващо лечение, тъй като има потенциал за значително взаимодействие.
Доцетаксел се свързва във висока степен с протеините (> 95%). Въпреки, че възможното in vivo взаимодействие на доцетаксел с едновременно приложен лекарствен продукт не е официално проучено, in vitro взаимодействия с лекарства, здраво свързващи се за протеините като еритромицин, дифенхидрамин, пропранолол, пропафенон, фенитоин, салицилати, сулфаметоксазол и натриев валпроат не повлияват свързването на доцетаксел с протеините. Освен това, дексаметазон не повлиява свързването на доцетаксел с протеините. Доцетаксел не повлиява свързването на дигитоксин.
Фармакокинетиката на доцетаксел. доксорубицин и циклофосфамид не се повлиява от тяхното едновременно приложение. Ограничени данни от единично неконтролирано проучване допускат взаимодействие между доцетаксел и карбоплатин. Когато се комбинира с доцетаксел. клирънсът на карбоплатин е около 50% по-висок от стойностите, докладвани за монотерапия с карбоплатин.
Изследвана е фармакокинетиката на доцетаксел в присъствието на преднизон при пациенти с метастатичен карцином на простатата. Доцетаксел се метаболизира от CYP3A4. а е известно, че преднизон индуцира CYP3A4. Не е наблюдаван статистически значим ефект на преднизон върху фармакокинетиката на доцетаксел.
Доцетаксел трябва да се прилага внимателно при пациенти, приемащи едновременно мощни CYP3A4 инхибитори (напр. протеазни инхибитори като ритонавир, противогъбични азоли като кетоконазол или итраконазол). Проучване на лекарственото взаимодействие, проведено при пациенти, приемащи кетоконазол и доцетаксел показва, че клирънсът на доцетаксел е намален наполовина от кетоконазол.
тъй като вероятно метаболизмът на доцетаксел включва CYP3А4 като главен (единствен) метаболитен път. Може да настъпи намалена толерантност към доцетаксел, дори при ниски дози.
Доцетаксел Актавис съдържа 400 mg етанол на ml концентрат. При по-високи дози (7,5 ml концентрат (150 mg) съдържа 3 g етанол) количеството на алкохола в този лекарствен продукт може да промени ефектите на други лекарства.
4.6 Бременност и кърмене
Няма информация за употребата на доцетаксел при бременни жени. Доцетаксел е ембриотоксичен и фетотоксичен при зайци и плъхове, и намалява плодовитостта при плъхове. Подобно на другите цитотоксични лекарства, доцетаксел може да увреди плода, когато се прилага на бременни жени. Ето защо, доцетаксел не трябва да се използва по време на бременност, освен ако не е изрично показан.
Жени в детеродна възраст / контрацепция:
Жени в детеродна възраст, приемащи доцетаксел трябва да бъдат посъветвани да се предпазват от забременяване и да информират веднага лекуващия си лекар, ако това се случи.
По време на лечението трябва да бъде използван ефективен метод за контрацепция. В неклинични изпитвания, доцетаксел показва генотоксични ефекти и може да увреди фертилитета при мъжа (вижте т. 5.3). Ето защо. мъжете, лекувани с доцетаксел са съветвани да не стават бащи по време на и до 6 месеца след лечението и да обсъдят възможността за съхраняване на семенна течност преди лечението.
Кърмене:
Доцетаксел е липофилно вещество, но не е известно дали се екскретира в млякото. Следователно, поради потенциала за нежелани реакции при кърмачета, кърменето трябва да бъде прекратено по време на лечение с доцетаксел.
4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Не са провеждани изпитвания върху способността за шофиране и работа с машини. Доцетаксел Актавис съдържа 400 mg етанол на ml концентрат. При по-високи дози (7.5 ml концентрат (150 mg) съдържа 3 g етанол) количеството на алкохола в този лекарствен продукт може да влоши способността за шофиране или работа с машини.
4.8 Нежелани лекарствени реакции/Docetaxel Actavis 20 mg 0.5 ml, 80 mg/2 ml conc.and solv. for sol.for inf./
Нежелани лекарствени реакции, считани за възможни или вероятно свързани с приложението на доцетаксел са наблюдавани при:
• 1 312 и 121 пациенти, приели съответно 100 mg/m2 и 75 mg/m2 доцетаксел като монотерапия
• 258 пациенти, приели доцетаксел в комбинация с доксорубицин
• 406 пациенти, прили доцетаксел в комбинация с цисплатин
• 92 пациенти, лекувани с доцетаксел в комбинация с трастузумаб,
• 255 пациенти, приели доцетаксел в комбинация с капецитабин,
• 332 пациенти, приели доцетаксел в комбинация с преднизон или преднизолон (представени са клинично значими нежелани реакции, свързани с лечението).
• 744 пациенти, приели доцетаксел в комбинация с доксорубицин и циклофосфамид (представени са клинично значими нежелани реакции, свързани с лечението).
• 300 пациенти с аденокарцином на стомаха (221 пациенти във фаза III на изпитването и 79 пациенти във фаза II), приели доцетаксел в комбинация с цисплатин и 5-флуороурацил (представени са клинично значими нежелани реакции, свързани с лечението).
• 174 и 251 пациенти с рак в областта на главата и шията, приели доцетаксел в комбинация с цисплатин и 5-флуороурацил (представени са клинично значими нежелани реакции, свързани с лечението).
Тези реакции са описани с помощта на Общите Критерии за токсичност на NCI (степен 3 = СтЗ: степен 3-4 = СтЗ/4; степен 4 = Ст4) и терминологията на COSTART. Честотите са определени както следва: много чести (> 1/10). чести (> 1/100 до < 1/10); нечести (> 1/1 000 до < 1/100); редки (> 1/10 000 до < 1/1 000); много редки (< 1/10 000).
Във всяко групиране по честота, нежеланите лекарствени реакции са представени по реда на намаляване на тяхната тежест.
Най-често докладваните нежелани реакции на доцетаксел, използван самостоятелно, са: неутропения (която е обратима и некумулативна; най-ниската стойност се достига средно за 7 дни. а средната продължителност на тежката неутропения (< 500 клетки/mm3) е 7 дни), анемия, алопеция, гадене, повръщане, стоматит, диария и астения. Тежестта на нежеланите реакции на доцетаксел може да нарасне, когато доцетаксел се дава в комбинация с други химиотерапевтици.
При комбиниране с трастузумаб. нежелани реакции (всички степени) се проявяват в > 10%. Има повишена честота на тежките нежелани реакции (40% спрямо 31 %) и 4-та степен нежелани реакции (34% спрямо 23%) при комбинацията с трастузумаб, в сравнение с монотерапията с доцетаксел.
При комбинацията с капецитабин. са представени най-честите нежелани реакции, свързани с лечението (> 5%), докладвани във фаза III изпитване при пациенти с карцином на гърдата, с неуспех на лечението с антрациклин (вижте Кратката характеристика на продукта капецитабин).
Следните нежелани реакции са наблюдавани често при доцетаксел:
Нарушения на нервната система
Развитието на тежка периферна невротоксичност налага намаляване на дозата (вижте т. 4.2 и 4.4). Леките до умерени невросензорни признаци се характеризират с парестезия, дизестезия или изгаряща болка. Невромоторните симптоми се характеризират основно със слабост.
Нарушения на кожата и подкожната тъкан
Наблюдавани са обратими кожни реакции, които са разглеждани като леки до умерени. Реакциите са характеризирани с обрив, включващи локални ерупции главно по ходилата и ръцете (вкючително тежък ръка и крак синдром), но също и по ръцете, лицето или гърдите, и често свързвани с пруритус. Ерупциите обикновено настъпват до една седмица след инфузията с доцетаксел. По-рядко са докладвани тежки симптоми като ерупции, последвани от десквамация. които рядко водят до прекъсване или прекратяване на лечението с доцетаксел (вижте т. 4.2 и 4.4). Тежки нарушения на ноктите се характеризират с хипо- или хиперпигментация и понякога болка и онихолиза.
Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение
Реакциите на мястото на вливане са обикновено леки и се състоят от хиперпигментация. възпаление, зачервяване или сухота на кожата, флебит или екстравазация и подуване на вените. Задържането на течности включва периферни отоци и по-малко чест плеврален излив, перикарден излив. асцит и увеличаване на теглото. Периферните отоци обикновено започват от долните крайници и могат да генерализират с увеличаване на теглото с 3 kg и повече. Задържането на течности е кумулативно по честота и тежест (вижте т. 4.4).
Нарушения на имунната система
Реакциите на свръхчувствителност обикновено настъпват до няколко минути след началото на вливането на доцетаксел и са обикновено леки до умерени. Най-често докладваните симптоми са зачервяване, обрив със или без пруритус, стягане в гърдите, болка в гърба, диспнея и лекарствена терска или втрисане. Тежките реакции се характеризират с хипотония и/или бронхоспазъм или генерализиран обрив/еритема (вижте т. 4.4).
Доцетаксел 100 mg/m2 монотерапия:
MedDRA класификация по органи и системи | Много чести нежелани реакции > 1/10 | Чести нежелани реакции > 1/100, < 1/10 | Нечести нежелани реакции > 1/1 000, < 1/100 |
Изследвания | Ст 3/4 повишен серумен билирубин (<5%); Ст 3/4 повишена серумна алкална фосфатаза (<4%); Ст 3/4 повишен ASAT (<3%); Ст 3/4 повишен ALAT (<2%) | ||
Сърдечни нарушения | аритмия (СтЗ/4: 0,7%) | сърдечна недостатъчност | |
Нарушения на кръвта и лимфната система | неутропения (Ст4: 76.4%); анемия (СтЗ/4: 8.9%): фебрилна неутропения | тромбоцитопения (Ст4: 0.2%) | |
Нарушения на нервната система | периферна сензорна невропатия (СтЗ: 4,1%); периферна моторна невропатия (СтЗ/4: 4%) дисгеузия (тежка 0,07%) | ||
Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | диспнея (тежка 2,7%) | ||
Нарушения на стомашно чревния тракт | стоматит (СтЗ/4: 5,3%); диария (СтЗ/4: 4%); гадене (СтЗ/4: 4%); повръщане (СтЗ/4: 3%) | запек (тежък 0,2%); коремна болка (тежка 1%); кървене от стомашно-чревния тракт (тежко 0,3%) |
езофагит (тежък: 0,4%) |
Нарушения на кожата и подкожната тъкан | алопеция; кожни реакции (Ст 3/4: 5, 9%): нарушения на ноктите (тежки 2.6%) | ||
Нарушения на опорно-двигателната система и съединителната тъкан. | миалгия (тежка 1,4%) | артралгия | |
Метаболитни и хранителни нарушения | анорексия | ||
Инфекции и инфестации | инфекции (СтЗ/4: 5,7%; включително сепсис и пневмония, фатални в 1,7%) | инфекция, свързана с неутропения Ст4 (СтЗ/4: 4,6%) |
|
Съдови нарушения | хипотония; хипертония; кръвоизлив |
||
Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | задръжка на течности (тежка: 6.5%); астения (тежка 11.2%); болка | реакция на мястото на вливане; гръдна болка без сърдечно засягане (тежка: 0,4%) | |
Нарушения на имунната система | свръхчувствителност (СтЗ/4:5,3%) |
Нарушения на кръвта и лимфната система
Редки: епизоди на кървене, свързани със степен 3/4 тромбоцитопения
Нарушения на нервната система
Има данни за обратимост при 35.3% от пациентите, развили невротоксичност след лечение с доцетаксел 100 mg/mg2 като монотерапия. Реакциите са били спонтанно обратими в рамките на 3 месеца.
Нарушения на кожата и подкожната тъкан
Много редки: един случай на необратима алопеция в края на изпитването. 73% от кожните реакции са били обратими до 21 дни.
Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение
Средната кумулативна доза до прекратяване на лечението е била повече от 1 000 mg/m2. а средното време до обратимост на задържането на течности - 16,4 седмици (диапазон 0 до 42 седмици). Началото на умереното и тежко задържане е забавено (средна кумулативна доза: 818, 9 mg/m2) при пациенти с премедикация, в сравнение с пациенти без премедикация (средна кумулативна доза: 489,7 mg/m2); все пак, то е докладвано при някои пациенти по време на ранните лечебни курсове.
Доцетаксел 75 mg/m2 монотерапия:
MedDRA класификация по органи и системи | Много чести нежелани реакции > 1/10 | Чести нежелани реакции > 1/100. < 1/10 |
Изследвания | СтЗ/4 повишаване на серумния билирубин (<2%) | |
Сърдечни нарушения | аритмия (не тежка); | |
Нарушения на кръвта и лимфната система | неутропения (Ст4: 54,2%); анемия (СтЗ/4: 10,8%); тромбоцитопения (04: 1,7%) | фебрилна неутропения |
Нарушения на нервната система | периферна сензорна невропатия (СтЗ/4: 0,8%) | периферна моторна невропатия (СтЗ/4: 2,5%) |
Нарушения на стомашно-чревния тракт | гадене (Ст 3/4: 3,3%); стоматит (Ст 3/4: 1,7%); повръщане (СтЗ/4: 0,8%); диария (СтЗ/4: 1,7%) | Запек |
Нарушения на кожата и подкожната тъкан | алопеция; кожни реакции (СтЗ/4: 0,8%) | нарушения на ноктите (тежки 0,8%) |
Нарушения на опорно-двигателния апарат и съединителната тъкан | миалгия | |
Метаболитни и хранителни нарушения | анорексия | |
Инфекции и инфестации | инфекции (СтЗ/4: 5%) |
|
Съдови нарушения | хипотония | |
Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | астения (тежка 12,4%); задръжка на течности (тежка 0,8%); болка | |
Нарушения на имунната система | свръхчувствителност (не тежка) |
Доцетаксел 75 mg/m2 в комбинация с доксорубицин:
MedDRA класификация по органи и системи | Много чести нежелани реакции > 1/10 | Чести нежелани реакции > 1/100, < 1/10 | Нечести нежелани реакции > 1/1 000, < 1/100 |
Изследвания | СтЗ/4 повишен серумен билирубин (<2,5%); СтЗ/4 повишена серумна алкална фосфатаза (<2,5%) | СтЗ/4 повишен ASAT (<1%); СтЗ/4 повишен ALAT (<1%) | |
Сърдечни нарушения | сърдечна недостатъчност; аритмия (не тежка) | ||
Нарушения на кръвта и лимфната система | неутропения (Ст4: 91*7%); анемия (СтЗ/4: 9,4%); фебрилна неутропения; тромбоцитопения(Ст 4: 0,8%) | ||
Нарушения на нервната система | периферна сензорна невропатия (СтЗ: 0,4%) | периферна моторна невропатия (СтЗ/4: 0,4%) | |
Нарушения на стомашно-чревния тракт | гадене (СтЗ/4: 5%); стоматит (СтЗ/4: 7,8%); диария (СтЗ/4: 6,2%); повръщане (СтЗ/4: 5%); запек | ||
Нарушения на кожата и подкожната тъкан | алопеция; нарушения на ноктите (тежки 0,4%); кожни реакции (не тежки) |
||
Нарушения на опорно-двигателния апарат и съединителната тъкан | миалгия |
||
Метаболитни и хранителни нарушения | анорексия | ||
Инфекции и инфестации | инфекция (СтЗ/4: 7,8%) |
||
Съдови нарушения | хипотония | ||
Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | астения (тежка 8,1%); задръжка на течности (тежка 1,2%); болка | реакция на мястото на вливане | |
Нарушения на имунната система | свръхчувствителност (СтЗ/4: 1,2%) |
Доцетаксел 75mg/m2 в комбинация с цисплатин:
MedDRA класификация по органи и системи | Много чести нежелани реакции > 1/10 | Чести нежелани реакции > 1/100, < 1/10 | Нечести нежелани реакции > 1/1 000. < 1/100 |
Изследвания | Ст 3/4 повишен серумен билирубин (2,1%); Ст 3/4 повишен ALAT (1,3%) | Ст 3/4 повишен ASAT (0, 5%); Ст 3/4 повишена серумна алкална фосфатаза (0,3%) | |
Сърдечни нарушения | аритмия (СЗ/4: 0.7%) | сърдечна недостатъчност | |
Нарушения на кръвта и лимфната система | неутропения (Ст 4: 51,5%); анемия (СтЗ/4: 6,9%); тромбоцитопения (Ст 4:0,5%) | фебрилна неутропения | |
Нарушения на нервната система | периферна сензорна невропатия (Ст 3: 3,7%); периферна моторна невропатия (Ст 3/4: 2%) | ||
Нарушения на стомашно-чревния тракт | гадене (Ст 3/4: 9,6%); повръщане (Ст 3/4: 7,6%); диария (Ст 3/4: 6,4%); стоматит (Ст 3/4: 2%) | запек | |
Нарушения на кожата и подкожната тъкан | алопеция; заболявания на ноктите (тежки 0,7%); кожни реакции (Ст 3/4: 0,2%) | ||
Нарушения на опорно-двигателния апарат и съединителната тъкан | миалгия (тежка 0,5%) | ||
Метаболитни и хранителни нарушения | анорексия |
||
Инфекции и инфестации | инфекция (Ст 3/4: 5,7%) | ||
Съдови нарушения | хипотония(Ст 3/4: 0,7%) | ||
Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | астения (тежка 9,9%); задръжка на течности (тежка 0,7%); треска (СтЗ/4: 1,2%) | реакция на мястото на вливане; болка | |
Нарушения на имунната система | свръхчувствителност (Ст 3/4: 2,5%) |
Доцетаксел 100mg/m2 в комбинация с трастузумаб:
MedDRA класификация по органи и системи | Много чести нежелани реакции > 1/10 | Чести нежелани реакции > 1/100, < 1/10 |
Изследвания | увеличаване на теглото | |
Сърдечни нарушения | сърдечна недостатъчност | |
Нарушения на кръвта и лимфната система | неутропения (Ст 3/4: 32%); фебрилна неутропения (включва неутропения, свързана с треска и антибиотична употреба) или неутропеничен сепсис |
|
Нарушения на нервната система | парестезии; главоболие; дисгеузия; хипоестезия |
|
Нарушения на очите | повишено сълзотечение; конюнктивит | |
Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | епистаксис; фаринголарингеална болка; назофарингит; диспнея; кашлица; ринорея | |
Нарушения на стомашно-чревния тракт | гадене; диария; повръщане; запек; стоматит; диспепсия; коремна болка |
|
Нарушения на кожата и подкожната тъкан | алопеция; еритема; обрив; заболявания на ноктите |
|
Нарушения на опорно-двигателния апарат и съединителната тъкан | миалгия; артралгия; болка в крайниците; костна болка; болка в гърба | |
Метаболитни и хранителни нарушения | анорексия |
|
Съдови нарушения | лимфедем |
|
Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | астения; периферен оток; пирексия; умора; възпаление на лигавиците; болка; грипоподобно състояние; гръдна болка; втрисане | летаргия |
Психиатрични нарушения | Безсъние |
Сърдечни нарушения
Симптоматична сърдечна недостатъчност е докладвана при 2,2% от пациентите, приемащи доцетаксел и трастузумаб, в сравнение с 0% от пациентите, приемащи само доцетаксел. В групата на доцетаксел и трастузумаб, 64% са приемали преди това антрациклин като адювантна терапия, в сравнение с 55% в групата само на доцетаксел.
Нарушения на кръвта и лимфната система
Много чести: Хематотоксичността е увеличена при пациенти, приемащи трастузумаб и доцетаксел. в сравнение с тези само на доцетаксел (32% степен 3/4 неутропения спрямо 22%, използващи критерии NCI-CTC). Трябва да се отбележи, че този факт вероятно е подценен, тъй като е известно, че доцетаксел, приложен самостоятелно в доза 100 mg/m2 води до неутропения в 97% от пациентите, 76% степен 4, въз основа на най-ниските стойности от кръвната картина. Честотата на фебрилна неутропения /неутропеничен сепсис също е повишена при пациенти, лекувани с Херцептин и доцетаксел (23% спрямо 17% за пациенти, лекувани само с доцетаксел).
Доцетаксел 75mg/m2 в комбинация с капецитабин:
MedDRA класификация по органи и системи | Много чести нежелани реакции > 1/10 | Чести нежелани реакции > 1/100. < 1/10 |
Изследвания | намаляване на теглото; Ст 3/4 повишен серумен билирубин (9%) | |
Нарушения на кръвта и лимфната система | неутропения (Ст 3/4: 63%); анемия (Ст 3/4: 10%) | тромбоцитопения (Ст 3/4: 3%) |
Нарушения на нервната система | дисгеузия (Ст 3/4: <1%); парестезии (Ст 3/4: <1%) | замаяност; главоболие (Ст 3/4: <1%); периферна невропатия |
Нарушения на очите | повишено слъзоотделяне | |
Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | фаринголарингеална болка (Ст 3/4: 2%) | диспнея (Ст 3/4: 1%); кашлица (СтЗ/4: <1%); епистаксис (Ст 3/4: <1%) |
Нарушения на стомашно-чревния тракт | стоматит (Ст 3/4: 18%); диария (Ст 3/4: 14%); гадене (Ст 3/4: 6%); повръщане (Ст 3/4: 4%); запек (Ст 3/4: 1%); коремна болка (Ст 3/4: 2%); диспепсия | болка в горната коремна половина; сухота в устата |
Нарушения на кожата и подкожната тъкан | ръка-крак синдром (Ст 3/4: 24%) алопеция (Ст 3/4: 6%); нарушения на ноктите (Ст 3/4: 2%) | дерматит; еритематозен обрив (Ст 3/4: <1%); обезцветяване на ноктите; онихолиза (Ст 3/4: 1%) |
Нарушения на опорно-двигателния апарат и съединителната тъкан | миалгия (Ст 3/4: 2%); артралгия (Ст 3/4: 1%) | болка в крайниците (Ст 3/4: <1%); болка в гърба (Ст 3/4: 1%); |
Метаболитни и хранителни нарушения | анорексия (Ст 3/4: 1%); понижен апетит | дехидратация (Ст 3/4: 2%); |
Инфекции и инфестации | орална кандидоза (Ст 3/4: <1%) | |
Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | астения (Ст 3/4: 3%); пирексия (Ст 3/4: 1%); умора/ слабост (Ст 3/4: 5%); периферен оток (Ст 3/4: 1%); | летаргия; болка |
Доцетаксел 75 mg/m2 в комбинация с преднизон или преднизолон:
MedDRA класификация по органи и системи | Много чести нежелани реакции > 1/10 | Чести нежелани реакции > 1/100. < 1/10 |
Сърдечни нарушения | влошаване функцията на лявата камера на сърцето (Ст 3/4: 0,3%) | |
Нарушения на кръвта и лимфната система | неутропения (Ст 3/4: 32%); анемия (Ст 3/4: 4,9%) | тромбоцитопения (Ст 3/4: 0,6%); фебрилна неутропения |
Нарушения на нервната система | периферна сензорна невропатия (Ст 3/4: 1,2%); дисгеузия (Ст 3/4: 0%) | периферна моторна невропатия (СтЗ/4: 0%) |
Нарушения на очите | повишено слъзоотделяне (03/4: 0,6%) | |
Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | епистаксис (Ст 3/4: 0%); диспнея (СтЗ/4: 0,6%); кашлица (Ст 3/4: 0%) | |
Нарушения на стомашно-чревния тракт | гадене (Ст 3/4: 2,4%); диария (СтСЗ/4: 1,2%); стоматит/фарингит (Ст 3/4: 0,9%); повръщане (Ст 3/4: 1,2%) | |
Нарушения на кожата и подкожната тъкан | алопеция; нарушения на ноктите (не тежко) | ексфолиативен обрив (Ст 3/4: 0,3%) |
Нарушения на опорно-двигателния апарат и съединителната тъкан | артралгия (Ст 3/4: 0,3%); миалгия (Ст 3/4: 0,3%) | |
Метаболитни и хранителни нарушения | анорексия (Ст 3/4: 0,6%) | |
Инфекции и инфестации | инфекция (Ст 3/4: 3,3%) | |
Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | умора (Ст 3/4: 3,9%); задръжка на течности (тежка 0,6%) | |
Нарушения на имунната система | свръхчувствителност (Ст 3/4: 0,6%) |
Доцетаксел 75 mg/m2 в комбинация с доксорубицин и циклофосфамид:
MedDRA класификация по органи и системи | Много чести нежелани реакции > 1/10 | Чести нежелани реакции > 1/100, < 1/10 | Нечести нежелани реакции > 1/1 000, < 1/100 |
Изследвания | увеличаване или намаляване на теглото (Ст 3/4: 0,3%) | ||
Сърдечни нарушения | аритмия (СтЗ/4: 0,1%); конгестивна сърдечна недостатъчност | ||
Нарушения на кръвта и лимфната система | анемия (СтЗ/4: 4,3%); неутропения (03/4: 65*5%); тромбоцитопения (Ст 3/4: 2,0%); фебрилна неутропения | ||
Нарушения на нервната система | дисгеузия (Ст 3/4: 0.7%); периферна сензорна невропатия (Ст 3/4: 0%) | периферна моторна невропатия (Ст 3/4: 0%); неврокортикални (Ст 3/4: 0,3%); невроцеребеларни (Ст 3/4:0,1%) | синкоп (СЗ/4: 0%) |
Нарушения на очите |
нарушения в слъзоотделянето (Ст 3/4: 0,1%); конюнктивит (Ст 3/4: 0,3%) |
||
Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | кашлица (Ст 3/4: 0%) | ||
Нарушения на стомашно-чревния тракт | гадене (Ст 3/4: 5,1%); стоматит (Ст 3/4: 7,1%)); повръщане (Ст 3/4: 4.3%): диария (Ст 3/4: 3,2%); запек (Ст 3/4: 0,4%) | коремна болка (Ст 3/4: 0,5%) | колит/ентерит/ перфорация на дебелото черво |
Нарушения на кожата и подкожната тъкан | алопеция; дерматотоксичност(Ст 3/4: 0,7%); заболявания на ноктите (Ст 3/4: 0,4%) |
||
Нарушения на опорно-двигателния апарат и съединителната тъкан | миалгия (Ст 3/4: 0.8%); артралгия (Ст 3/4: 0.4%) | ||
Метаболитни и хранителни нарушения | анорексия (Ст 3/4: 2.2%) | ||
Инфекции и инфестации | инфекция (Ст 3/4: 3.2%); неутропенична инфекция Няма смъртни случаи от сепсис. | ||
Съдови нарушения | вазодилатация (Ст 3/4: 0.9%) | хипотония (Ст 3/4: 0%) | флебит (Ст 3/4: 0%): лимфедем (Ст 3/4: 0%) |
Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | астения (Ст 3/4: 11%); треска (Ст 3/4: 1.2%); периферен оток (Ст 3/4: 0,4%) | ||
Нарушения на имунната система | свръхчувствителност (СтЗ/4: 1,1%) | ||
Нарушения на репродуктивната система и гърдите | аменорея |
Сърдечни нарушения
Конгестивна сърдечна недостатъчност (КСН) (2.3% при 70 месеца средно проследяване) също е докладвана. Един пациент във всяка лечебна група е починат от сърдечна недостатъчност.
Нарушения на нервната система
Периферна сензорна невропатия е наблюдавана при средно време на проследяване 55 месеца при 9 пациенти от 73 пациенти с периферна сензорна невропатия в края на химиотерапията.
Нарушения на кожата и подкожната тъкан
Наблюдавана е алопеция при средно време на проследяване 55 месеца при 22 пациенти от 687 пациенти с алопеция в края на химиотерапията.
Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение
Наблюдаван е периферен оток при следно време на проследяване 55 месеца при 18 пациенти от 112 пациенти с периферен оток в края на химиотерапията.
Нарушения на репродуктивната система и гърдите
Наблюдавана е аменорея при средно време на проследяване 55 месеца при 133 пациенти от 233 пациенти с аменорея в края на химиотерапията.
Доцетаксел 75mg/m2 в комбинация с цисплатина и 5-флуороурацил при аденокарцином на стомаха:
MedDRA класификация по органи и системи | Много чести нежелани реакции > 1/10 | Чести нежелани реакции > 1/100, < 1/10 |
Сърдечни нарушения | аритмия (Ст 3/4: 1,0%). | |
Нарушения на кръвта и лимфната система | анемия (Ст 3/4: 20,9%); неутропения (Ст 3/4: 83,2%); тромбоцитопения (Ст 3/4: 8,8%); фебрилна неутропения. | |
Нарушения на нервната система | периферна сензорна невропатия (Ст 3/4: 8,7%) | замаяност (Ст 3/4: 2.3%); периферна моторна невропатия (СтЗ/4: 1,3%). |
Нарушения на очите | повишено слъзоотделяне (Ст 3/4: 0%). | |
Нарушения на ухото и лабиринта | увреждане на слуха (Ст 3/4: 0%). |
|
Нарушения на стомашно-чревния тракт | диария (Ст 3/4: 19,7%); гадене (Ст 3/4: 16%); стоматит ( Ст 3/4: 23,7%); повръщане (Ст 3/4: 14,3%) | запек (Ст 3/4: 1,0%); гастроинтестинална болка (Ст 3/4:1,0%); езофагит/дисфагия/одинфагия (Ст 3/4: 0,7%). |
Нарушения на кожата и подкожната тъкан | алопеция (Ст 3/4: 4,0%) | сърбящ обрив (Ст 3/4: 0,7%); нарушения на ноктите (Ст 3/4: 0,7%); излющване на кожата (Ст 3/4: 0%). |
Метаболитни и хранителни нарушения | анорексия (Ст 3/4: 11,7%). |
|
Инфекции и инфестации | неутропенична инфекция; инфекция (Ст 3/4: 11,7%). | |
Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение |
летаргия (Ст 3/4: 19,0%); треска (Ст 3/4: 2,3%); задръжка на течности (тежко/животозастрашаващо: 1%). | |
Нарушения на имунната система | свръхчувствителност (Ст 3/4: 1,7). |
Нарушения на кръвта и лимфната система
Фебрилна неутропения и неутропенична инфекция са наблюдавани в съответно 17,2% и 13.5% от пациентите, независимо от употребата на G -CSF. О-СЗР е използван за вторична профилактика при 19,3% от пациентите (10.7% от циклите). Фебрилна неутропения и неутропенична инфекция са наблюдавани съответно в 12.1% и 3.4% от пациентите, приемащи профилактично О-СЗР. в 15.6% и 12,9% от пациентите без профилактичен в-СЗР (вижте т. 4.2).
Доцетаксел 75 mg/m2 в комбинация с цисплатин и 5-флуороурацил при рак в областта на главата и шията:
• Индукционна химиотерапия, последвана от химиотерапия (ТАХ 323)
MedDRA класификация по органи и системи | Много чести нежелани реакции > 1/10 | Чести нежелани реакции > 1/100, < 1/10 | Нечести нежелани реакции > 1/1 000, < 1/100 |
Изследвания | увеличаване на теглото | ||
Сърдечни нарушения | исхемия на миокарда (Ст 3/4:1,7%) | аритмия (Ст 3/4:0.6%) | |
Нарушения на кръвта и лимфната система | неутропения(Ст 3/4:76.3%) анемия (Ст 3/4:9,2) тромбоцитопения (Ст 3/4:5.2%) | фебрилна неутропения | |
Нарушения на нервната система | дисгеузия/паросмия периферна сензорна невропатия (Ст 3/4:0,6%) | замаяност | |
Нарушения на очите | повишено слъзоотделяне конюнктивит | ||
Нарушения на ухото и лабиринта | увреждане на слуха | ||
Нарушения на стомашно-чревния тракт | гадене (Ст 3/4:0.6%) стоматит (Ст 3/4;4.0%) диария (Ст 3/4:2.9%) повръщане (Ст 3/4:0.6%) | запек: езофагит/дисфагия/ одинофагия (Ст 3/4:0,6%) коремна болка диспепсия гастроинтестинално кървене (Ст 3/4:0,6%) |
|
Нарушения на кожата и подкожната тъкан | алопеция (Ст 3/4:10.9%) | сърбящ обрив; суха кожа: излющване на кожата (Ст 3/4:0.6%) | |
Нарушения на опорно-двигателния апарат и съединителната тъкан | миалгия(Ст 3/4:0,6%) | ||
Метаболитни и хранителни нарушения | анорексия (Ст 3/4:0,6%) | ||
Инфекции и инфестации | инфекция (Ст 3/4:6,3%) неутропенична инфекция | ||
Доброкачествени, злокачествени и неуточнени неоплазми (вкл. кисти и полипи) | болка (Ст 3/4: 0,6%) | ||
Съдови нарушения | венозни нарушения (Ст 3/4:0.6%) | ||
Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | летаргия (Ст 3/4:3.4%) пирексия (Ст 3/4:0,6%) задръжка на течности оток |
||
Нарушения на имунната система | свръхчувствителност (не тежка) |
• Индукционна химиотерапия, последвана от лъчетерапия (ТАХ 323)
MedDRA класификация по органи и системи | Много чести нежелани реакции > 1/10 | Чести нежелани реакции > 1/100, < 1/10 | Нечести нежелани реакции > 1/1 000, < 1/100 |
Изследвания | намаляване на теглото | увеличаване на теглото | |
Сърдечни нарушения | аритмия (Ст 3/4:2,0%) | исхемия на миокарда |
|
Нарушения на кръвта и лимфната система | неутропения(Ст 3/4:83,5%) анемия (Ст 3/4:12,4%) тромбоцитопения (Ст 3/4:4,0%) фебрилна неутропения | ||
Нарушения на нервната система | дисгеузия/паросмия (Ст 3/4:0,4%); периферна сензорна невропатия (Ст 3/4:1.2%) | замаяност(Ст 3/4:2,0%); периферна моторна невропатия (Ст 3/4:0,4%) |
|
Нарушения на очите | повишено слъзоотделяне | конюнктивит | |
Нарушения на ухото и лабиринта | увреждане на слуха (Ст 3/4:1.2%) | ||
Нарушения на стомашно-чревния тракт | гадене (Ст 3/4: 13.9%): стоматит (Ст 3/4:20.7%); повръщане (Ст 3/4:8.4%); диария (Ст 3/4: 6,8%): езофагит/дисфагия/ одинфагия (Ст 3/4:12.0%); запек (Ст 3/4:0,4%) |
диспепсия (Ст 3/4:0.8%); гастроинтестинална болка (Ст 3/4: 1.2%); гастроинтестинал но кървене (Ст 3/4:0,4%) | |
Нарушения на кожата и подкожната тъкан | алопеция (03/4:4.0%); сърбящ обрив | суха кожа; излющване | |
Нарушения на опорно-двигателния апарат и съединителната тъкан | миалгия (Ст 3/4:0.4%) | ||
Метаболитни и хранителни нарушения | анорексия (Ст 3/4:12,0%) | ||
Инфекции и инфестации | инфекция (Ст 3/4:3,6%) | неутропенична инфекция | |
Доброкачествени, злокачествени и неопределени неоплазми (вкл. кисти и полипи) | болка (Ст 3/4: 1.2%) | ||
Съдови нарушения | съдови нарушения | ||
Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | летаргия (Ст 3/4:4,0%) пирексия (Ст 3/4:3,6%) задръжка на течности (Ст 3/4:1,2) оток (Ст 3/4:1,2%) | ||
Нарушения на имунната система | свръхчувствителност |
Постмаркетингов опит:
Сърдечни нарушения
Докладвани са редки случаи на миокарден инфаркт.
Нарушения на кръвта и лимфната система
Докладвани са потискане на костния мозък и други хематологични нежелани реакции. Докладвана е дисеминирана вътресъдова коагулопатия (ДИК), често в асоциация със сепсис или мултиорганна недостатъчност.
Нарушения на нервната система
Редки случаи на гърчове или преходна загуба на съзнание са наблюдавани при приложение на доцетаксел. Тези реакции понякога се появяват по време на вливане на лекарството.
Нарушения на очите
Докладвани са много редки случаи на преходни зрителни смущения (проблясвания, присветвания, скотоми), типично настъпващи по време на вливане на лекарството и в асоциация с реакции на свръхчувствителност. Те са обратими при прекратяване на инфузията. Описани са също случаи на сълзене със или без конюнктивит, като случаи на запушване на слъзния канал в резултат на обилно сълзотечение.
Нарушения на ухото и лабиринта
Докладвани са редки случаи на ототоксичност, нарушения и/или загуба на слуха.
Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения
Рядко са докладвани тежък респираторен дистрес синдром, интерстициална пневмония и белодробна фиброза. Описани са редки случаи на радиационен пневмонит при пациенти на съпътстващо лъчелечение.
Нарушения на стомашно-чревния тракт
Докладвани са редки случаи на дехидратация като следствие от гастроинтестинални симптоми, перфорация на стомашно-чревния тракт, исхемичен колит, колит и неутропеничен ентероколит. Наблюдавани са още илеус и чревна обструкция.
Нарушения на кожата и подкожната тъкан
Докладвани са редки случаи на кожен лупус еритематодес и булозни ерупции като еритема мултиформе, синдром на Stevens-Johnson, токсична епидермална некролиза с доцетаксел. При някои случаи, съпътстващи фактори може да са допринесли за развитието на тези ефекти. Докладвани са склеродерма-подобни промени, обикновено предхождани от периферен лимфедем.
Доброкачествени, злокачествени и неуточнени неоплазми (вкл. кисти и полипи)
Докладвани са много редки случаи на остра миелоидна левкемия и миелодиспластичен синдром в асоцоация с доцетаксел, използван заедно с други химиотерапевтици и/или лъчетерапия.
Съдови нарушения
Рядко са докладвани случаи на венозна тромбоемболия.
Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение
Рядко са докладвани лъчеви феномени.
Задържането на течности не е придружено от остри епизоди на олигурия и хипотония. Рядко са докладвани дехидратация и белодробен оток.
Нарушения на имунната система
Докладвани са някои случаи на анафилактичен шок, понякога фатален.
Чернодробно-жлъчни нарушения
Докладвани са много редки случаи на хепатит, понякога фатален, предимно при пациенти с предшестващи чернодробни заболявания.
4.9 Предозиране
Докладвани са малък брой случаи на предозиране. Няма известен антидот при предозиране с доцетаксел. В случай на предозиране, пациентът трябва да бъде настанен в специализирано лечебно заведение и жизнените му функции да бъдат следени. В случай на предозиране, може да се очаква задълбочаване на нежеланите реакции. Очакваните усложнения на предозирането се състоят в потискане на костния мозък, периферна невротоксичност и мукозит. Пациентите трябва да приемат терапевтичен G-CSF възможно най-бързо след диагностициране на предозирането. Трябва да бъдат взети други подходящи симптоматични мерки при нужда.
5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
5.1 Фармакокинетични свойства
Фармако-терапевтична група: Антинеопластични агенти,
АТС Код: L01 CD 02
Предклинични данни
Доцетаксел е антинеопластичен агент, който действа като подпомага събирането на тубулина в стабилни микротубули и потиска тяхното разпадане, което води до значително понижение на свободния тубулин. Свързването на доцетаксел към микротубулите не повлиява броя на протофиламентите.
Доказано е in vitro, че доцетаксел нарушава микротубулната мрежа в клетките, която е важна за жизнените митотични и интерфазни клетъчни функции.
Установено е, че Доцетаксел е цитотоксичен in vitro спрямо различни миши и човешки туморни клетъчни линии и спрямо прясно ексцизирани човешки туморни клетки при клоногенни изследвания. Доцетаксел достига високи вътреклетъчни концентрации с дълъг период на задържане. Освен това, доцетаксел е активен при някои, но не всички клетъчни линии, свръхекспресиращи р-гликопротеин, който се кодира от ген за мултилекарствена резистентност. In vivo, доцетаксел независи от схемата и има широк спектър на експериментална антитуморна активност спрямо авансирали миши и човешки имплантационни тумори.
Клинични данни
Карцином на гърдата
Доцетаксел в комбинация с доксорубицин и циклофосфамид: адювантна терапия Данните от многоцентрово, отворено рандомизирано проучване подкрепят употребата на доцетаксел при адювантна терапия при пациенти с операбилен карцином на гърдата със засягане на лимфни възли и KPS > 80%, на възраст между 18 и 70 години. След стратифициране според броя позитивни лимфни възли (1-3,4+), 1 491 пациентки са рандомизирани да приемат или доцетаксел 75 mg/m2 прилаган 1 час след доксорубицин 50 mg/m2 и циклофосфамид 500 mg/m2 (рамо на TAC), или доксорубицин 50 mg/m2 следван от флуороурацил 500 mg/m2 и циклофосфамид 500 mg/m2 (рамо на F АС). И двата режима са прилагани веднъж на всеки 3 седмици за 6 цикъла. Доцетаксел е прилаган като 1-часова инфузия, всички останали лекарства са прилагани като интравенозен болус в първия ден. G-CSF е прилаган като вторична профилактика при пациентки с усложнена неутропения (фебрилна неутропения, удължена неутропения или инфекция). На пациентките в TAC рамото им е направена антибиотична профилактика с ципрофлоксацин 500 mg перорално два пъти дневно за 10 дни, започвайки от ден 5 на всеки цикъл, или еквивалентен продукт. И в двете групи, след последния цикъл химиотерапия, пациентките с положителни естрогенни и/или прогестеронови рецептори, са получили тамоксифен 20 mg дневно за до 5 години. Адювантна лъчетерапия е предписана според насоките на място в участващите лечебни заведения и е направена при 69% от пациентките, получили TAC и 72% от пациентките, получили F АС.
Извършен е междинен анализ със средно проследяване от 55 месеца. Установено е значително по-дълга преживяемост без заболяване за TAC групата, в сравнение с F АС групата. Честотата на рецидивите до 5 години е намалена при пациентките, приемащи TAC, в сравнение с онези, които са приемали F АС (съответно 25% спрямо 32%) т.е. намаляване на абсолютния риск със 7% (р=0,001). Цялостната преживяемост до 5 години също е значимо повишена с TAC, в сравнение с F АС (съответно 87%> спрямо 81%), т.е. намаляване на абсолютния риск от смърт с 6% (р=0,008).
Подгрупите на лекуваните с TAC пациентки са анализирани според проспективно определените главни прогностични фактори:
*коефициент на риска по-малко от 1 показва, че схемата TAC е свързана с по-голяма преживяемост без заболяване и цялостна преживяемост. в сравнение с FAC
Благоприятният ефект на Т АС не е доказан при пациентки с 4 и повече позитивни възли (37% от популацията) на етапа на междинния анализ. Ефектът изглежда е по-малко изразен, отколкото при пациентки с 1-3 позитивни възела. Съотношението полза/риск не е напълно определено при пациентки с 4 и повече позитивни възела на този етап от анализа.
Монотерапия с доцетаксел
Две рандомизирани сравнителни проучвания фаза IIL включващи общо 3 пациентки с метастатичен карцином на гърдата и неуспех от алкилиращ или 392 с неуспех от антрациклинов агент, са проведени с доцетаксел при препоръчаната доза и режим от 100 mg/m2 на всеки 3 седмици.
При пациентките с неуспех от алкилиращия агент, доцетаксел е сравнен с доксорубицин (75 mg/m2 на всеки 3 седмици). Без да повлиява общата преживяемост (доцетаксел 15 месеца спрямо доксорубицин 14 месеца. р=0.38) или времето до прогресия (доцетаксел 27 седмици спрямо доксорубицин 23 седмици, р=0.54), доцетаксел е повишава степента на отговор (52% спрямо 37%, р=0,01) и скъсява времето на отговор (12 седмици спрямо 23 седмици, р=0,007). Три пациентки на доцетаксел (2%) са прекъснали лечението поради задържане на течности, докато 15 пациенти на доксорубицин (9%) са прекъснали поради кардиотоксичност (три случая на фатална конгестивна сърдечна недостатъчност).
При пациентки, които не са се повлияли от антрациклинов агент, доцетаксел е сравнен с комбинация от Mitomycin С и Vinblastine (12 mg/m2 на всеки 6 седмици и 6 mg/m2 на всеки 3 седмици). Доцетаксел повишава степента на повлияване (33% спрямо 12%, р < 0.0001). удължава времето до прогресия (19 седмици спрямо 11 седмици. р=0,0004) и удължава общата преживяемост (11 месеца спрямо 9 месеца. р=0,01).
По време на тези две фаза III проучвания, профилът на безопасност на доцетаксел е отговаря на профила на безопасност, наблюдаван във фаза II изпитвания (вижте т. 4.8).
Проведено е отворено, многоцентрово, рандомизирано фаза III изпитване за сравнение на монотерапията с доцетаксел и паклитаксел за лечение на авансирал карцином на гърдата при пациентки, чиято предишна терапия е трябвало да включва антрациклин. Общо 449 пациентки са били рандомизирани да получат или монотерапия с доцетаксел 100 mg/m2 като 1-часова инфузия или паклитаксел 175 mg/m2 под формата на 3-часова инфузия. И двата режима са прилагани на всеки 3 седмици.
Без да засяга първичната крайна точка, степен на цялостния отговор (32% спрямо 25%, р=0.10). доцетаксел е удължил средното време до прогресия (24,6 седмици спрямо 15,6 седмици; р < 0,01) и средната преживяемост (15.3 месеца спрямо 12,7 месеца; р=0,03).
Повече нежелани реакции степени 3/4 са наблюдавани при монотерапия с доцетаксел (55.4%). в сравнение с паклитаксел (23.0%).
Доцетаксел в комбинация с доксорубицин
Едно голямо рандомизирано фаза III проучване, включващо 429 нелекувани преди това пациенти с метастази, е проведено с доксорубицин (50 mg/m2) в комбинация с доцетаксел (75 mg/m2) (рамо АТ) спрямо доксорубицин (60 mg/m2) в комбинация с циклофосфамид (600 mg/m2) (рамо АС). И двата режима са били прилагани в ден 1 на всеки 3 седмици.
• Времето до прогресия (ВДП) е значително по-дълго при рамо АТ, в сравнение с рамо АС, р-0,0138. Средното ВДП е 37,3 седмици (95%С1 ;33,4 - 42,1) при рамо АТ и 31,9 седмици (95%С1 : 27,4 - 36,0) при рамо АС.
• Общата степен на повлияване (ОСП) е значително по-висока при рамо АТ. в сравнение с рамо АС, р=0.009. ОСП е 59.3% (95%С1 : 52,8 - 65.9) при рамо АТ спрямо 46,5% (95%С1 : 39,8 - 53,2) при рамо АС.
В това изпитване, рамо АТ показва по-висока честота на тежка неутропения (90% спрямо 68.6%). фебрилна неутропения (33,3% спрямо 10%). инфекция (8% спрямо 2,4%), диария (7,5% спрямо 1,4%), астения (8,5% спрямо 2.4%), и болка (2.8% спрямо 0%). в сравнение с рамо АС. От друга страна, рамо АС показва по-висока честота на тежка анемия (15,8% спрямо 8.5%). в сравнение с рамо АТ, и освен това, по-висока честота на тежка кардиотоксичност: конгестивна сърдечна недостатъчност (3.8% спрямо 2.8%). абсолютно намаление на левокамерната фраккция на изтласкване > 20% (13,1 % спрямо 6.1%), абсолютно намаление на левокамерната фраккция на изтласкване > 30% (6,2% спрямо 1,1%). Токсична смърт е настъпила при 1 пациент в АТ рамо (конгестивна сърдечна недостатъчност) и при 4 пациента в АС рамо (1 поради септичен шок и 3 поради конгестивна сърдечна недостатъчност). И в двете групи, качеството на живот, измерено с въпросника EORTC е сравнимо и стабилно по време на лечението и в периода на проследяване.
Доцетаксел в комбинация с трастузумаб
Комбинацията доцетаксел и трастузумаб е проучена с оглед лечение на пациентки с метастатичен карцином на гърдата, чиито тумори свръхекспресират HER 2, и които преди това не са били на химиотерапия за метастази. Сто осемдесет и шест пациентки са рандомизирани да получат доцетаксел (100 mg/m2) със или без трастузумаб; 60% от пациентките са приемали предварително адювантна химиотерапия с антрациклин. Комбинацията доцетаксел и трастузумаб се е оказала ефективна при пациентките, независимо от това дали преди са приемали адювантни антрациклини. Основният използван тест метод за определяне на HER 2 позитивността в това основно проучване е имунохистохимия (IHC). Една малка част от пациентките е изследвана с помощта на флуоресцентна in-situ хибридизация (FISH). В това изпитване, 87% от пациентките са имали заболяване, което е било IHC 3+. а 95% от пациентите са били IHC 3+ и/или FISH положителни.
Резултатите за ефикасността са обобщени в следната таблица:
ТТР=време до прогресия: "ne" означава, че не може да се определи или стойността още не е достигната.
1 Пълен анализ (intent-to-treat)
2 Изчислена средна преживяемост
Доцетаксел в комбинация с капецитабин
Данни от едно мултицентрово, рандомизирано, контролирано, фаза III клинично изпитване подкрепя използването на доцетаксел в комбинация с капецитабин за лечение на пациентки с локално авансирал или метастатичен карцином на гърдата след неуспех на цитотоксична химиотерапия, включваща антрациклин. В това изпитване, 255 пациенти са били рандомизирани да получат терапия с доцетаксел (75 mg/m2 като 1-часова интравенозна инфузия на всеки 3 седмици) и капецитабин (1 250 mg/m2 два пъти дневно за 2 седмици, последвани от 1-седмична пауза). 256 пациентки са рандомизирани да получат монотерапия с доцетаксел (100 mg/ m2 под формата на 1-часова интравенозна инфузия на всеки 3 седмици). Преживяемостта е по-висока в групата, лекувана с комбинацията доцетаксел + капецитабин (р=0,01). Средната преживяемост е 442 дни (доцетаксел + капецитабин) спрямо 352 дни (доцетаксел като монотерапия). Степените на цялостен обективен отговор в цялата рандомизирана популация (оценка на изследователя) са 41.6% (доцетаксел + капецитабин) спрямо 29.7% (доцетаксел като монотерапия); р = 0,0058. Времето до прогресия на заболяването е по-дълго в групата, лекувана с комбинацията доцетаксел + капецитабин (р < 0,0001). Средното време до прогресия е 186 дни (доцетаксел + капецитабин) спрямо 128 дни (доцетаксел като монотерапия).
Недребнокпетъчен белодробен карцином
Пациенти, предварително лекувани с химиотерапия със или без лъчетерапия Във фаза III изпитване, при предварително лекувани пациенти, времето до прогресия (12.3 седмици спрямо 7 седмици) и общата преживяемост са значително по-дълги за доцетаксел при 75 mg/m2, в сравнение с най-добрата поддържаща терапия (BSC). Процентът на едногодишна преживяемост също е значително по-висок при доцетаксел (40%) спрямо BSC (16%). По-матко са използвани морфинови аналгетици (р < 0,01), неморфинови аналгетици (р < 0,01). други свързани със заболяването лекарства (р=0,06) и лъчетерапия (р < 0,01) при пациенти, лекувани с доцетаксел при 75 mg/m2, в сравнение с тези с BSC.
Общата степен на повлияване е 6,8% при оценените пациенти, а средната продължителност на отговора е 26.1 седмици.
Доцетаксел в комбинация с платинови агенти при пациенти без предшестваща химиотерапия
Във фаза III изпитване, 1218 пациенти с иноперабилен стадий III В или IV недребноклетъчен белодробен карцином (NSCLC). с KPS от 70% или повече, и които не са приемали химиотерапия за това заболяване преди, са рандомизирани да получат или доцетаксел (Т) 75 mg/m2 под формата на едночасова инфузия, последвана от цисплатин (Cis) 75 mg/ m2 в продължение на 30-60 минути на всеки 3 седмици, доцетаксел 75 mg/ m2 под формата на 1-часова инфузия в комбинация с карбоплатин (AUC 6 mg/ml*min) за 30-60 минути на всеки 3 седмици или винорелбин (V) 25 mg/' m2, приложен в продължение на 6-10 минути в дни 1,8, 15. 22. последван от цисплатин 100 mg/m2, приложен в ден 1 от циклите, с повторение на всеки четири седмици.
Данните за преживяемост. средно време до прогресия и степен на повлияване за двете рамена на изпитването са показани в следната таблица:
*: Коригирано за множествени сравнения и приспособено за стратификационни фактори (стадий на заболяване и област на лечение), въз основа на оценена популация от пациенти.
Вторичните крайни точки включват промяна на болката, общо оценяване на качеството на живот по EuroQoL-5D, Скалата за сиптоми при карцином на белия дроб и промени в статуса по скалата на Kamosfky. Резултатите, получени за тези крайни точки са в подкрепа на резултатите, получени за първичните крайни точки.
За комбинацията доцетаксел/карбоплатин не може да се докаже нито еквивалентна, нито по-ниска ефективност, в сравнение с референтната терапевтична комбинация VCis.
Карцином на простатата
Безопасността и ефикасността на доцетаксел в в комбинация с преднизон или преднизолон при пациенти с хормонално рефрактерен метастатичен карцином на простатата са оценени в рандомизирано, многоцентрово фаза III изпитване. Общо 1 006 пациенти с KPS > 60 са рандомизирани в следните терапевтични групи:
• Доцетаксел 75 mg/m2 на всеки 3 седмици в продължение на 10 цикъла.
• Доцетаксел 30 mg/m2, приложен ежеседмично през първите 5 седмици в 6-седмичен цикъл в продължение на 5 цикъла.
• Митоксантрон 12 mg/m2 на всеки 3 седмици в продължение на 10 цикъла.
И трите режима са приложени продължително в комбинация с преднизон или преднизолон 5 mg два пъти дневно.
Пациентите, получавали доцетаксел на всеки три седмици, са показали значително по-дълга обща преживяемост, в сравнение с пациентите, лекувани с митоксантрон. Увеличаването на преживяемостта. наблюдавана в рамото със седмично приложение на доцетаксел не е статистически значимо,в сравнение с контролното рамо на митоксантрон. Крайните точки за ефикасност при рамената на доцетаксел спрямо контролното рамо са обобщени в следната таблица:
f Стратифициран тест за логаритмично подреждане
*Граница на статистическа значимост-0.0175
**PSA: Простатно-специфичен антиген
Като се има предвид факта, че доцетаксел, прилаган всяка седмица, представя малко по-добър профил на безопасност, отколкото доцетаксел на всеки 3 седмици, е възможно някои пациенти да имат полза от ежеседмично прилагане на доцетаксел.
Не са наблюдавани статистически различия между терапевтичните групи по отношение Общо качество на живот.
Аденокарцином на стомаха
Проведено е многоцентрово, отворено, рандомизирано изпитване за оценка на безопасността и ефикасността на доцетаксел при лечението на пациенти с метастатичен аденокарцином на стомаха, включително аденокарцином на гастроезофагеалната връзка, които не са приемали преди това химиотерапия за метастатично заболяване. Общо 445 пациенти с KPS>70 са лекувани или с доцетаксел (Т) (75 mg/m2 в ден 1) в комбинация с цисплатин (С) (75 mg/m2 в ден 1) и 5-флуороурацил (F) (750 mg/m2 на ден за 5 дни) или цисплатин (100 mg/m2 в ден 1) и 5-флуороурацил (1000 mg/m2 на ден за 5 дни). Продължителността на лечебния цикъл е 3 седмици за TCF рамото и 4 седмици за CF рамото. Средният брой цикли, приложени на пациент е 6 (вариращ от 1-16) за TCF рамото, в сравнение с 4 (вариращ от 1-12) за CF рамото. Времето до прогресия (ТТР) е първичната крайна точка. Намаляване на риска от прогресия е 32,1% и е свързан със значително по-дълго ТТР (р=0,0004) в полза на TCF рамото. Общата преживяемост също е значително по-дълга (р=0,0201) в полза на TCF рамото с намаляване на риска от смъртност с 22,7%. Резултатите за ефикасност са обобщени в следната таблица:
Ефикасност на доцетаксел при лечение на пациенти с аденокарцином на стомаха
*Нестратифициран тест за логаритмично подреждане
Подгруповите анализи по възраст, пол и раса са в полза на TCF рамото, в сравнение с CF рамото.
Анализ на преживяемостта, проведен със средно време на проследяване от 41,6 месеца не показва статистическа значима разлика, въпреки, че винаги е в полза на TCF режима и показва, че ясно се наблюдава предимството на TCF пред CF между 18-тия и 30-тия месец от проследяването.
Като цяло. резултатите относно качеството на живот (QoL) и клиничната полза, показват подобряване в полза на TCF рамото. Пациентите, лекувани с TCF имат по-дълго време до 5% окончателно влошаване на общия здравен статус по QLQ-C30 въпросника (р=0,012Г) и по-дълго време до окончателно влошаване на статуса по скалата на Karnofsky (р=0,0088), в сравнение с пациентите, лекувани с CF.
Рак в областта на главата и шията
• Индукционна химиотерапия, последвана от лъчетерапия (ТАХ323) Безопасността и ефективността на доцетаксел в индукционното лечение на пациенти с плоскоклетъчен карцином в областта на главата и шията (SCCHN) са оценени във фаза III, многоцентрово, отворено, рандомизирано изпитване (ТАХ323). В това изпитване, 358 пациенти с иноперабилен локално авансирал SCCHN, и СЗО статус 0 или 1, са рандомизирани към едно от две терапевтични рамена. Пациентите в рамото на доцетаксел, са приемали доцетаксел (Т) 75 mg/m2, последван от цисплатин (Р) 75 mg/m3, след което от 5-флуороурацил (F) 750 mg/m2 дневно като продължително вливане за 5 дни. Този режим е прилаган на всеки три седмици за 4 цикъла в случай, че поне малък отговор (> 25% намаляване на бидименсионално измерения туморен обем) е наблюдаван след 2 цикъла. В края на химиотерапията, с минимален интервал от 4 седмици и максимален интервал от 7 седмици, пациенти, чието заболяване не прогресира, са подложени на лъчелечение (RT) според институционалните насоки за 7 седмици (TPF/RT). Пациентите в сравнителното рамо са получили цисплатин (Р) 100 mg/m2, последван от 5-флуороурацил (F) 1 000 mg/m2 дневно за 5 дни. Този режим е прилаган на всеки три седмици за 4 цикъла в случай, че поне малък отговор (> 25% намаляване на бидименсионално измерения туморен обем) е наблюдаван след 2 цикъла. В края на химиотерапията, с минимален интервал от 4 седмици и максимален интервал от 7 седмици, пациентите, чието заболяване не прогресира, са подложени на лъчетерапия (RT) според институционалните насоки за 7 седмици (PF/RT). Локорегионалната терапия с облъчване е направена или с конвенционална фракция (1,8 Gy - 2,0 Gy веднъж дневно, 5 дни седмично за обща доза от 66 до 70 Gy). или ускорени/хиперфракционирани режими от лъчетерапия (два пъти дневно, с минимален интервал между фракциите от 6 часа, 5 дни седмично). Общо 70 Gy са препоръчани за ускорените режими и 74 Gy за хиперфракционираните схеми. Хирургична резекция е разрешена след химиотерапията, преди или след лъчетерапията. Пациентите в TPF групата са на антибиотична профилактика с ципрофлоксацин 500 mg или еквивалент, перорално два пъти дневно за 10 дни, започвайки на ден 5 от всеки цикъл. Първичната крайна при това изпитване, преживяемост без прогресия (PFS), е значително по-дълга в TPF рамото, в сравнение с PF рамото, р = 0,0042 (средна PFS: съответно 11,4 спрямо 8,3 месеца) с цялостно средно време на проследяване от 33,7 месеца. Средната обща преживяемост също е значително по-дълга в полза на TPF групата, в сравнение с PF групата (средна OS: съответно 18,6 спрямо 14,5 месеца) с 28% намаление на риска от смъртност, р = 0,0128. Резултатите за ефективността са представени в таблицата по-долу:
Ефективност на доцетаксел в индукционното лечение на пациенти с иноперабилен локално авансирал SCCHN (Intent-to-Treat анализ)
Коефициент на риск по-малък от 1 благоприятства доцетаксел+цисплатин+5-FU
*модел на Сох (корекция за мястото на първичния тумор, Т и N клинични стадии и PSWHO)
**Логаритмичен ренков тест
*** Chi-square тест
Параметри на качество на живот
Пациентите, лекувани с TPF показват значително по-малко влошаване на техния общ здравен статус, отколкото лекуваните с PF (р=0,01, използвана в скалата EORTC QLQ-C30).
Параметри за клинична полза
Скалата за оценка на статуса относно субскалите за глава и шия (PSS-HN) предназначени за измерване на разбираемостта на говора, способността за хранене на обществени места и нормалността на диетата, е значително в полза на TPF в сравнение с PF.
Средното време до първо влошаване на СЗО статуса е значително по-дълго в TPF рамото в сравнение с PF. Оценката за интезитета на болката се е подобрила по време на лечение в двете групи, което показва адекватно справяне с болката.
• Индукционна химиотерапия, последвана от химиолъчетерапия (ТАХ324)
Безопасността и ефикасността на доцетаксел в индукционното лечение на пациенти с локално авансирал плоскоклетъчен карцином в областта на главата и шията (SCCHN) са оценени в рандомизирано, многоцентрово, отворено, фаза III изпитване (ТАХ324). В това изпитване, 501 пациенти с локално авансирал SCCHN, и WHO статус 0 или 1, са рандомизирани в едно от две рамена. Изпитваната популация включва пациенти с технически нерезектабилно заболяване, пациенти с ниска вероятност от хирургично излекуване и пациенти, при които се цели запазване на орган. Оценката на ефективността и безопасността са единствените крайни точки, а успехът от
запазване на орган не е поставен като цел. Пациентите в рамото на доцетаксел са приемали доцетаксел (Т) 75 mg/m2 като интравенозна инфузия в ден 1, последван от цисплатин (Р) 100 mg/m2, прилаган под формата на 30-минутна до тричасова интравенозна инфузия, след което продължително интравенозно вливане на 5-флуороурацил (Т) 1 000 mg/m2/дневно от ден 1 до ден 4. Циклите са повтаряни на всеки 3 седмици за 3 цикъла. Всички пациенти, чието заболяване не е прогресирало, са били подложени на химиолъчетерапия (CRT) по протокол (TPF/CRT). Пациентите от сравнителното рамо са получили цисплатин (Р) 100 mg/m2 под формата на 30-минутна или тричасова интравенозна инфузия през ден 1, следвана от продължително интравенозно вливане на 5-флуороурацил (Р) 1000 mg/m2/дневно от ден 1 до ден 5. Циклите са повтаряни на всеки 3 седмици за 3 цикъла. Всички пациенти с прогресивно заболяване са били подложени на химиолъчетерапия по протокол (PF/CRT). Пациентите и в двете терапевтични рамена са подложени на 7 седмици химиолъчетерапия след индукционна химиотерапия с минимален интервал от 3 седмици и не по-късно от 8 седмици след началото на последния цикъл (ден 22 до ден 56 от последния цикъл). По време на лъчетерапията, карбоплатин (AUC 1.5) е даван седмично под формата на едночасова инфузия за максимум от 7 дози. Облъчването е направено с мегаволтово оборудване с едно фракциониране на ден (2 Gy дневно. 5 дни седмично за 7 седмици, за обща доза от 70-72 Gy). Хирургия на първичното място на заболяването и/или шията може да бъде обсъдена по всяко време след завършването на химиолъчетерапията. Всички пациенти в рамото на доцетаксел са получили антибиотици за профилактика. Първичната крайна точка за ефикасност в проучването, общата преживяемост (OS) е значително по-дълга (логаритмичен ренков тест. р = 0,0058) при терапия, съдържаща доцетаксел в сравнение с PF (средна OS: съответно 70.6 спрямо 30.1 месеца), с 30% намаляване на риска от смъртност в сравнение с PF (съотношение на риска (HR) = 0.70, 95% доверителен интервал (CI) = 0,54-0,90) със средно време на проследяване от 41,9 месеца. Вторичната цел. РРБ. показа 29% намаляване на риска от прогресия или смърт и 22-месечно подобрение в средната PFS (35.5 месеца за TPF и 13.1 за PF). Това също е статистически значимо с HR от 0,71; 95% С1 0,56-0,90; логаритмичен ренков тест, р = 0,004. Резултатите за ефективността са представени в таблицата по-долу:
Ефективност на доцетаксел при индукционно лечение на пациенти с локално авансирал SCCHN (Intent-to-Treat анализ)
Коефициент на риск по-малък от 1 в полза на доцетаксел + цисплатин + флуороурацил
*некоригиран логаритмичен ренков тест
**некоригиран логаритмичен ренков тест, некоригиран за многократни сравнения
***Chi-square тест, некоригиран за многократни сравнения
NA - неприложимо
5.2 Фармакокинетични свойства
Фармакокинетиката на доцетаксел е оценена при пациенти с рак, след приложението на 20-115 mg/m2 във фаза I изпитване. Кинетичният профил на доцетаксел е дозозависим и съвместим с трикомпартиментния фармакокинетичен модел с полуживоти за α ,β и γ фазите съответно на 4 мин.. 36 мин. и 11,1 часа. Късната фаза се дължи, донякъде, на относително бавния ефлукс на доцетаксел от периферния компартимент. След приложение на доза от 100 mg/m2, дадена като едночасова инфузия, е получен среден пик на плазмените нива от 3,7 μg/ml със съответна AUC от 4.6 h.μg/ml. Средните стойности за тоталния клирънс и равновесен обем на разпределение са съответно 21 1/h/m2 и 113 1. Интериндивидуалните вариации в общия клирънс от организма са приблизително 50%. Доцетаксел се свързва в повече от 95% с плазмените протеини.
Проведено е изпитване с 14С-доцетаксел при трима раково болни пациенти. Доцетаксел се елиминира чрез урината и фецеса, следвайки цитохром Р450-медииран оксидативен метаболизъм на терт-бутил естер групата, до седем дни, като уринарната и фекалната екскреция възлизат на съответно около 6% и 75% от приложената радиоактивност. Около 80% от откритата във фецеса радиоактивност е екскретирана по време на първите 48 часа като основен неактивен метаболит и 3 второстепенни неактивни метаболита и много малки количества непроменен лекарствен продукт.
Направен е популационен фармакокинетичен анализ с доцетаксел при 577 пациенти. Фармакокинетичните параметри, определени чрез модела, са много близки до тези от фаза I проучванията. Фармакокинетиката на доцетаксел не е повлияна от възрастта или пола на пациентите. При малък брой пациенти (n=23) с биохимични данни за леко до умерено влошаване на чернодробната функция (ALAT, AS АТ > 1,5 пъти ГГН иалкална фосфатаза > 2,5 пъти ГГН). тоталният клирънс е понижен средно с 27% (вижте т. 4.2). Клирънсът на доцетаксел не е променен при пациенти с лека до умерена задръжка на течности и няма данни за пациенти с тежка задръжка на течности.
Когато се използва в комбинация, доцетаксел не повлиява клирънса на доксорубицин и плазмените нива на доксорубицинол (метаболит на доксорубицин). Фармакокинетиката на доцетаксел. доксорубицин и циклофосфамид не е повлияна от тяхното едновременно приложение.
Фаза I изпитване, оценяващо ефекта на капецитабин върху фармакокинетиката на доцетаксел и обратно, не показва влияние на капецитабин върху фармакокинетичните параметри на доцетаксел (Стах и AUC) и липса на ефект на доцетаксел върху фармакокинетиката на съответния метаболит на капецитабин 5'-DFUR.
Клирънсът на доцетаксел при комбинирана терапия с цисплатин е подобен на този, наблюдаван след монотерапия. Фармакокинетичният профил на цисплатин, приложен малко след вливането на доцетаксел е подобен на този. наблюдаван само при цисплатин.
Комбинираното приложение на доцетаксел. цисплатин и 5-флуороурацил при 12 пациенти със солидни тумори не оказва влияние върху фармакокинетиката на всяко от лекарствата.
Ефектът на преднизон върху фармакокинетиката на доцетаксел, приложен със стандартна премедикация дексаметазон е проучен при 42 пациенти. Не е наблюдаван ефект на преднизон върху фармакокинетиката на доцетаксел.
5.3 Предклинични данни за безопасност
Карциногенният потенциал на доцетаксел не е проучен.
Установено е. че доцетаксел е мутагенен при in vitro микронуклеус и хромозомно аберантен тест в СНО-К1 клетки и при in vivo микронуклеус тест при мишки. Все пак, той не индуцира мутагенност в Ames тест или CHO/HGPRT генно мутационен тест. Тези резултати са в съответствие с фармакологичната активност на доцетаксел.
Предполага се. че нежеланите ефекти на доцетаксел върху тестисите, наблюдавани при изпиване относно токсичността при гризачи, могат да доведат до увреждане на плодовитостта при мъжа.
6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ
6.1 Списък на помощните вещества
Лимонената киселина, безводна
Повидон
Полисорбат 80
Абсолютен етанол
6.2 Физико-химични несъвместимости
Този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти, освен споменатите в 6.6.
6.3 Срок на годност
Доцетаксел Актавис флакони, опаковани за продажба: 24 месеца
След разреждане:
Разреденият разтвор трябва да се използва веднага след приготвянето му. Обаче, физичната и химична стабилност на разредения разтвор (0,74 mg/ml) в препоръчваните разтвори за инфузия (50 mg/ml (5%) разтвор на глкжоза за инфузия и 9 mg/ml (0,9%) разтвор на натриев хлорид за инфузия) е демонстрирана в продължение на 8 часа при 25°С при дневна светлина.
6.4 Специални условия на съхранение
Да се съхранява под 25°С.
Да се съхранява в оригинална опаковка, за да се предпази от светлина.
За условия на съхранение на разредения лекарствен продукт, вижте т. 6.3.
6.5 Данни за опаковката
Безцветни стъклени флакони (тип I) със сива бромобутилова гумена запушалка (тип I) с алуминиева обкатка и защитни капачки: синя за флакон от 1ml. тъмно червена за флакон от 4 ml и оранжева за флакон от 7 ml.
Опаковки:
1 х 1 ml еднодозов флакон 1 х4 ml еднодозов флакон 1 х 7 ml еднодозов флакон
6.6 Указания за употреба и изхвърляне
Доцетаксел Актавис е антинеопластичен агент и подобно на другите потенциално токсични съставки, трябва да се внимава при работа и приготвяне на разтворите Доцетаксел Актавис. Цитотоксичните средства трябва да се приготвят за приложение само от персонал, който е преминал обучение за безопасна работа с тези продукти. Преди започване на работа е необходимо да се обърнете към местните разпоредби за работа с цитотоксични средства. Препоръчителна е употребата на ръкавици. Ако Доцетаксел Актавис концентрат или инфузионен разтвор попаднат върху кожата, измийте незабавно и много добре със сапун и вода. Ако Доцетаксел Актавис концентрат или инфузионен разтвор попаднат върху лигавици, измийте незабавно и много добре с вода.
Приготвяне на разтвора за инфузия
Може да бъде необходим повече от един флакон концентрат 20 mg/ml, за да се получи необходимата индивидуална доза за пациента. Въз основа на необходимата доза за пациента, изразена в mg. изтеглете асептично съответния обем от 20 mg/ml доцетаксел от подходящия брой флакони, с помощта на градуирани спринцовки, снабдени с игла. Например, доза от 140 mg доцетаксел изисква 7 ml от Доцетаксел Актавис 20 mg/ml концентрат за инфузионен разтвор.
За дози под 192 mg доцетаксел. инжектирайте необходимия обем от Доцетаксел Актавис 20 mg/ml концентрат за инфузионен разтвор в 250 ml инфузионен сак или банка, съдържаща или 250 ml 50 mg/ml (5%) разтвор на глюкоза за инфузия или 9 mg/ml (0,9%) разтвор на натриев хлорид за инфузия. За дози. надвишаващи 192 mg доцетаксел е необходимо повече от 250 ml инфузионен разтвор, тъй като максималната концентрация на доцетаксел е 0,74 mg/ml инфузионен разтвор.
Смесете съдържимото в инфузионния сак или банка ръчно, чрез разклашане. Разреденият разтвор трябва да се използва в рамките на 8 часа и трябва да се приложи асептично под формата на едночасова инфузия при стайна температура и нормално осветление.
Приложение
За инструкции относно приложението вижте т. 4.2.
Подобно на останалите продукти за парентерална употреба, този лекарствен продукт трябва да бъде инспектиран визуално преди употреба и разтворите, съдържащи преципитати, трябва да се изхвърлят.
Всеки неизползван продукт или отпаден материал трябва да се отстрани в съответствие с местните изисквания.
7. ИМЕ И АДРЕС НА ПРИТЕЖАТЕЛЯ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
Actavis Group PTC ehf. Reykjavikurvegi 76-78. 220 Hafnarfjordur Исландия
8. РЕГИСТРАЦИОНЕН НОМЕР В РЕГИСТЪРА ПО ЧЛ. 28 ОТ ЗЛПХМ
9. ДАТА НА ИЗДАВАНЕ НА ПЪРВОТО РАЗРЕШЕНИЕ ЗА УПОТРЕБА/ ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО
10. ДАТА НА ПОСЛЕДНА РЕДАКЦИЯ НА ТЕКСТА
Юли 2010 г.