КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА/Diflucan caps. 50 mg x 7/
1. ТЪРГОВСКО ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
DIFLUCAN®
ДИФЛУКАН
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
DIFLUCAN® съдържа като лекарствено вещество fluconazole под формата на капсули от 50 mg и 150 mg и разтвор за интравенозно приложение с концентрация 2 mg/ml във физиологичен разтвор.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА/Diflucan caps. 50 mg x 7/
Капсули и разтвор за интравенозно приложение
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1. Показания
Лечението с fluconazole може да се започне и преди получаване на резултатите от микробиологичното и другите лабораторни изследвания. В случай, че е необходимо, след получаване на тези резултати терапията може съответно да се промени.
1. Криптококова болест, в това число криптококов менингит и инфекции с различна локализация (напр. белодробна, кожна). Лекарственият продукт може да се прилага при пациенти с нормална имунна система и при пациенти, заразени с вируса на СПИН, с органна трансплантация или други причини за имунна супресия. Fluconazole може да се прилага като поддържаща терапия за предотвратяване на рецидив при криптококова болест при пациенти със СПИН.
2. Системна кандидоза, включително кандидемия, дисеминирана кандидоза или други форми на инвазивна кандида-инфекция: кандидозни перитонити, ендокардити, инфекции на очите, белодробни и уроинфекции. Лекарственият продукт намира приложение при пациенти със злокачествени заболявания, пациенти в интензивни отделения, такива, получаващи цитотоксична и имуносупресивна терапия, или болни, при които съществуват други предразполагащи фактори за кандидозни инфекции.
3. Кандидоза на лигавиците.
Към този вид инфекции се отнасят орофарингеална, езофагеална, неинвазивна бронхопулмонална кандидоза, кандидурия, кожнолигавична и хронична атрофична кандидоза на лигавицата на устата (при пациенти със зъбни протези). Fluconazole може да се прилага при пациенти с нормални защитни сили и имунокомпрометирани болни. Лекарството се прилага за предотвратяване на рецидиви на орофарингеална кандидоза при пациенти със СПИН.
4. Генитална кандидоза.
Остра и рекурентна вагинална кандидоза, както и за профилактика на рецидивите (три и повече епизода в годината). Кандидозен баланит.
5. Профилактика на микотични инфекции при пациенти със злокачествени заболявания, предразположени към такива инфекции вследствие на цитотоксична химиотерапия или лъчелечение.
6. Дерматомикози, в това число tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris, tinea versicolor, tinea unguium (onychomycosis) и кожна кандидоза.
7. Дълбоки ендемични микози при имунокомпетентни пациенти:
кокцидиоидомикоза, паракокцидиоидомикоза, споротрихоза и хистоплазмоза.
4.2. Дозировка и начин на приложение
Дневната доза fluconazole се определя според естеството и тежестта на инфекцията. Повечето случаи на вагиналната кандидоза се овладяват с еднократна доза. При инфекции, при които е необходимо fluconazole да се прилага многократно, продължителността на лечението се определя, докато клиничните симптоми или лабораторните резултати покажат, че активната микотична инфекция е отстранена. Неадекватният курс на терапия може да доведе до рекурентни пристъпи на инфекцията. При пациенти, заразени със СПИН и криптококов менингит или рекурентна орофарингеална кандидоза, обикновено е необходимо провеждане на поддържаща терапия с цел предотвратяване на рецидиви. Приложение при възрастни
1. Обичайната доза при криптококов менингит или криптококови инфекции с различна локализация през първия ден е 400 mg, след което терапията продължава с 200 - 400 mg веднъж дневно. Продължителността на лечението при криптококови инфекции зависи от клиничното и микологичното повлияване, но обикновено е минимум 6-8 седмици за криптококов менингит.
Превантивно срещу рецидивите на криптококов менингит при пациенти със СПИН след приключване на пълен курс първична терапия fluconazole може да се прилага ежедневно в доза 200 mg неопределено дълго време.
2. Обичайната доза при кандидемия, дисеминирана кандидоза и други инвазивни кандидозни инфекции е 400 mg през първия ден, след което терапията продължава с 200 mg ежедневно. В зависимост от клиничното повлияване дозата може да се увеличи до 400 mg дневно. Продължителността на терапията се базира на клиничния отговор.
3. При орофарингеална кандидоза обикновено дозата е 50 - 100 mg веднъж дневно в продължение на 7 - 14 дни. При необходимост лечението може да продължи и по-дълго при пациенти с тежка имуносупресия. При атрофична кандидоза на лигавицата на устната кухина, свързана със зъбни протези, дозата е 50 mg веднъж дневно в продължение на 14 дни, като заедно с това се обработва и протезата с антисептичен разтвор.
При други кандидозни инфекции на лигавиците (с изключение на вагиналната кандидоза, вж. по-долу), напр. езофагит, неинвазивни бронхопулмонални инфекции, кандидурия, кожнолигавична кандидоза и други, ефективната доза е обикновено 50- 100 mg дневно в продължение на 14-30 дни.
За профилактика на рецидиви на орофарингеална кандидоза при пациенти със СПИН след първоначалния пълен курс на лечение fluconazole може да се прилага в доза 150 mg един път седмично.
4. За лечение на вагинална кандидоза се прилага една капсула 150 mg fluconazole еднократно през устата.
За намаляване на честотата на рекурентни епизоди на вагинална кандидоза може да се използва доза 150 mg един път месечно. Продължителността на лечението е индивидуална, но варира от 4 до 12 месеца. При някои пациентки може да се наложи по-често прилагане. При кандидозен баланит се назначава еднократен прием на доза 150 mg fluconazole.
5. Препоръчваната профилактична доза за предотвратяване на кандидоза е между 50 и 400 mg, приемани веднъж дневно, според съществуващия риск за развитие на микотична инфекция. При пациенти, при които съществува висок риск за развитие на системни инфекции, напр. пациенти с тежка и продължителна неутропения, препоръчваната дневна доза е 400 mg в един прием дневно.
Приложението на fluconazole трябва да започне няколко дни преди очакваното настъпване на неутропенията и да продължи 7 дни след покачване на броя на неутрофилите над 1000 клетки/ml.
6. При кожни инфекции, включително tinea pedis, corporis, cruris и кожни кандида-инфекции, се препоръчват два алтернативни режима на дозиране - 150 mg веднъж седмично или 50 mg ежедневно, приети в една дневна доза. Продължителността на лечението е обикновено 2-4 седмици, но при tinea pedis може да е необходимо удължаване на лечението до 6 седмици. Препоръчваната доза при tinea versicolor е 300 mg в един прием седмично в продължение на 2 седмици; при някои пациенти може да е необходимо прилагане на 300 mg и през третата седмица, докато при някои пациенти може да е достатъчна еднократна доза от 300 до 400 mg.
Алтернативна схема на дозиране е ежедневен прием на 50 mg в продължение на 2 до 4 седмици.
При лечение на инфекции с tinea unguium препоръчваната доза е 150 mg веднъж седмично. Лечението продължава, докато заразеният нокът отпадне и се замени с нов незаразен. Израстването на ноктите на ръцете и краката трае съответно 3 - 6 и 6 - 12 месеца. Разбира се, тези срокове варират в големи граници в зависимост от индивида и неговата възраст. След успешно лечение на продължителна хронична инфекция в някои случаи ноктите остават частично обезформени.
7. При лечение на дълбоки ендемични микози дозата варира от 200 до 400 mg дневно за период до 2 години.
Продължителността на лечението се определя индивидуално, но в рамките на:
11 - 24 месеца при кокцидиоидомикоза;
2- 17 месеца при паракокцидиоидомикоза;
1-16 месеца при споротрихоза;
3- 17 месеца при хистоплазмоза.
Приложение при деца
Както при възрастните, продължителността на лечението се определя от клиничния и микологичния отговор на терапията. При деца не трябва да се надвишава максималната еднократна дневна доза, определена за възрастни. Fluconazole се прилага в еднократна доза всеки ден.
Препоръчваната доза fluconazole при кандидоза на лигавиците е 3 mg/kg дневно. За по-бързо достигане на равновесни плазмени концентрации през първия ден може да се приложи натоварваща доза 6 mg/kg.
За лечение на системни кандидози и криптококови инфекции препоръчваната доза е 6 - 12 mg/kg дневно според тежестта на заболяването.
За профилактика на гъбични инфекции при имунокомпрометирани пациенти с повишен риск в резултат на неутропения вследствие цитотоксична химиотерапия или лъчелечение дозата е 3 до
12 mg/kg дневно според степента и продължителността на неутропенията (вж. Приложение при възрастни). (За деца с увредена бъбречна функция вж. Приложение при пациенти с бъбречна недостатъчност).
Приложение при деца на възраст 4 седмици и по-малки
Новородените екскретират fluconazole бавно. През първите две седмици от живота се прилага същата доза в mg/kg както при по-големи деца, но интервалът на дозиране е на 72 часа. През третата и четвъртата седмица от живота същата доза се дава на всеки 48 часа.
Приложение при пациенти в напреднала възраст
При пациенти, при които няма данни за нарушения в бъбречната функция, се препоръчват същата доза и режим на дозиране както при възрастни. При пациенти с редуцирана бъбречна функция (клирънс на креатинина < 50 ml/min) дозирането става по описания по-долу начин.
Приложение при бъбречно увреждане
Fluconazole се екскретира предимно непроменен с урината. Когато курсът на лечение е с еднократна доза, не е необходимо коригиране на дозата.
При пациенти (включително деца) с увредена бъбречна функция, когато се налага многократно приложение на fluconazole, се започва с натоварваща доза 50 до 400 mg, след което (според индикациите) дневната доза се определя по следната таблица:
| Креатининов клирънс | Процент от препоръчваната (ml/min) дневна доза |
| >50 | 100% |
| <50 (без диализа) | 50% |
| Регулярна хемодиализа | 100% след всяка диализа |
Начин на приложение
Fluconazole се прилага перорално или чрез интравенозна инфузия със скорост, не по-висока от 10 ml/min, като начинът на въвеждане се определя според клиничното състояние на пациента. При преминаване от парентерално към перорално лечение или обратно дневната доза не се променя. Fluconazole е разтворен в 0.9% физиологичен разтвор, като всеки 200 mg (банка от 100 ml) съдържа по 15 mmol Na+ и Cl-. Тъй като fluconazole е разтворен във физиологичен разтвор, при пациенти, които са на ограничаващ приема на натрий и течности режим, е необходимо съответно да бъде съобразена скоростта на въвеждане на течности.
4.3. Противопоказания/Diflucan caps. 50 mg x 7/
Флуконазол не трябва да се прилага при пациенти с анамнеза за свръхчувствителност към лекарството, някое от помощните вещества или сходни азолови съединения. Въз основа на данните от проучвания за лекарствени взаимодействия, проведени с използването на многократно дозиране, е противопоказано едновременното лечение с терфенадин при пациенти, които получават многократно флуконазол 400 mg дневно или по-високи дози. Едновременното приложение на други лекарствени продукти, които удължават QT интервала и които се метаболизират през ензима CYP3A4 като цизаприд, астемизол, пимозид и квинидин е противопоказано при пациенти, приемащи флуконазол (вж. точка 4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба и 4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие).
4.4. Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба
Флуконазол трябва да прилага с внимание при пациенти с чернодробна дисфункция (вж. точка 4.2).
В редки случаи при лечение с флуконазол се наблюдават прояви на сериозно чернодробно увреждание, включително смъртни случаи, предимно при пациенти с тежко основно заболяване. В тези случаи на свързана с флуконазол хепатотоксичност не е отбелязана никаква видима връзка с общата дневна доза, продължителността на лечението, пола или възрастта на пациента. Проявите на хепатотоксичност при лечение с флуконазол обикновено са обратими след прекъсване на терапията.
Пациенти, при които настъпят промени на чернодробните ензимни тестове по време на лечение с флуконазол, трябва да бъдат проследявани за евентуално развитие на по-тежки чернодробни увреждания. Лечението с флуконазол трябва да се прекрати при поява на клинични белези или симптоми на чернодробно заболяване, които могат да се дължат на флуконазол.
В някои редки случаи при лечение с флуконазол са наблюдавани развитие на ексфолиативни кожни реакции като синдром на Stevens - Johnson и токсична епидермолиза. Пациенти със СПИН са по-предразположени към развитие на тежки кожни реакции към много лекарства. Ако по време на лечение с флуконазол на повърхностна гьбична инфекция се появи обрив, който може да се дължи на флуконазол, следва терапията да се преустанови. Ако при пациенти, лекувани за инвазивни/системни микози, се появи обрив, те трябва да бъдат проследявани внимателно и ако се развият булозни лезии или erythema multiforme, терапията да се преустанови.
Едновременното приложение на флуконазол в дози, по-ниски от 400 mg дневно, с терфенадин трябва внимателно да се мониторира (вж. точка 4.5. Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие).
Както и при другите азоли в редки случаи е наблюдавана анафилаксия.
Някои азоли, вкл. флуконазол, са били свързани с удължаване на QT интервала в електрокардиограмата. По време на постмаркетинговото проследяване има много редки случаи на удължаване на QT интервала и torsades de pointes при пациенти, приемащи флуконазол. Тези съобщения са включвали тежко болни пациенти с множество утежняващи рискови фактори като морфологични сърдечни заболявания, електролитни аномалии и съпътстваща терапия, които може да са допринесли за удължаването на QT интервала.
Флуконазол трябва да се прилага внимателно при пациенти с такива потенциално проаритмогенни състояния.
Флуконазол трябва да се прилага внимателно при пациенти с бъбречна дисфункция (вж също 4.2).
Флуконазол е мощен CYP2C9 инхибитор и умерен CYP3A4 инхибитор. Пациентите, лекувани с фликоназол, които приемат едновременно лекарствени продукти с тесен терапевтичен диапазон, метаболизиращи се чрез CYP2C9 и CYP3A4, трябва да бъдат наблюдавани (вж. точка 4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие).
Дифлукан капсули съдържат лактоза и не трябва да се прилагат при пациенти с редки наследствени проблеми като непоносимост към галактоза, Lapp лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция.
4.5. Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
Едновременната употреба със следните други лекарствени продукти е противопоказана:
Цизаприд:
Има съобщения за сърдечно-съдови събития, включително torsade de pointes, при пациенти, на които са прилагани флуконазол и цизаприд едновременно. В контролирано проучване е установено, че едновременната употреба на флуконазол 200 mg еднократно дневно и цизаприд 20 mg четири пъти дневно води до сигнификантно повишение на плазмените нива на цизаприд и удължаване на QT интервала. Едновременното приложение на флуконазол и цизаприд е противопоказано (вж. точка 4.3 Противопоказания).
Терфенадин:
Поради сериозни сърдечни аритмии, които възникват вторично в резултат на удължаване на QTc-интервала при пациенти, приемащи азолови антимикотици заедно с терфенадин, са проведени проучвания върху тези взаимодействия. В проучване, при което флуконазол е прилаган в доза 200 mg дневно, не е установено удължаване на QTc-интервала. В друго проучване, при което са използвани дневни дози от 400 до 800 mg флуконазол, е установено, че флуконазол, приложен в дози, равни или по-високи от 400 mg дневно, значително повишава плазмените концентрации на терфенадин, когато двете лекарства се прилагат в комбинация. Комбинираното приложение на флуконазол в дози, равни или по-високи от 400 mg, с терфенадин е противопоказано (вж. точка 4.3. Противопоказания). Едновременното приложение на флуконазол в дози, по-ниски от 400 mg дневно, с терфенадин трябва внимателно да се мониторира.
Астемизол:
Едновременното приложение на флуконазол с астемизол може да понижи клирънса на астемизол. В резултат повишените плазмени концентрации на астемизол могат да доведат до удължаване на QT и редки случаи на torsade de pointes.
Едновременното приложение на флуконазол и астемизол е противопоказано.
Пимозид:
Въпреки че не е проучено in vitro и in vivo, едновременното приложение на флуконазол с пимозид може да доведе до инхибиране на метаболизма на пимозид. Повишените плазмени концентрации на пимозид могат да доведат до удължаване на QT и редки случайна torsade de pointes. Едновременното приложение на флуконазол и пимозид е противопоказано.
Едновременното приложение със следните лекарствени продукти не се препоръчва:
Еритромицин:
Едновременното приложение на флуконазол и еритромицин може да повиши риска от кардиотоксичност (удължен QT интервал, Torsade de Pointes) и впоследствие на внезапна сърдечна смърт. Тази комбинация трябва да се избягва.
Едновременното приложение на следните лекарствени продукти е свързано с предупреждения и адаптиране на дозата:
Хидрохлоротиазид:
Във фармакокинетично проучване за лекарствени взаимодействия при здрави доброволци, получаващи флуконазол, многократно е прилаган хидрохлоротиазид, което е довело до нарастване на плазмените концентрации на флуконазол с около 40%. Ефект от такава величина не изисква промяна в режима на дозиране на флуконазол при пациенти, получаващи съпътстваща терапия с диуретици, но лекарите трябва да го имат предвид.
Рифампицин:
Едновременното приложение на флуконазол и рифампицин е довело до намаляване на площта под кривата с 25% и скъсяване на времето на полуелиминиране на флуконазол с 20%. При пациенти, които получават едновременно рифампицин и флуконазол, трябва да се обмисли повишаване на дозата на флуконазол.
Ефект на флуконазол върху други лекарствени продукти
Флуконазол е мощен инхибитор на цитохром Р450 (CYP) изоензим 2С9 и умерен инхибитор на CYP3A4. В допълнение на наблюдаваните/документираните взаимодействия, споменати по-долу, има риск от повишена плазмена концентрация на другисъставки, метаболизирани от CYP2C9 и CYP3A4 едновременно приложени с флуконазол. Затова е необходимо повишено внимание при прилагане на тези комбинации и пациентите трябва стриктно да се мониторират. Ефектът на ензимното инхибиране на флуконазол продължава 4-5 дни след спиране на лечението с флуконазол поради дългия полуживот на флуконазол (вж. точка 4.3).
Алфентанил:
В проучване е наблюдавано намаляване на клирънса и обема на разпределение, както и удължаване на t1/2 на алфентанил след едновременно приложение с флуконазол. Възможен механизъм на действие е инхибиране на CYP3A4 от флуконазол. Може да е необходимо адаптиране на дозата на алденафил.
Амитриптилин/нортриптилин:
Флуконазол повишава ефекта на амитриптилин и нортриптилин. 5-нортриптилин и/или S-амитриптилин могат да бъдат измервани в началото на комбинираната терапия и след една седмица. Дозата на амитриптилин/нортриптилин трябва да се адаптира, ако е необходимо.
Амфотерицин В:
Едновременното приложение на флуконазол и амфотерицин В при инфектирани нормални и имуносупресирани мишки показва следните резултати: малък адитивен антимикотичен ефект при системна инфекция с C.albicans, липса на взаимодействие при интракраниална инфекция с Cryptococcus neoformans и антагонизъм между двете лекарства при системна инфекция с A.fumigatus. Клиничната значимост на резултатите, получени от тези проучвания, не е известна.
Антикоагуланти:
При проучване на лекарствените взаимодействия е установено, чефлуконазол, удължава протромбиновото време (с 12%) след прием на варфарин при здрави мъже. При пост-маркетинговия опит, както и при другите азолови антимикотични средства, са получени съобщения за кървене (суфузии, епистаксис, гастроинтестинално кървене, хематурия и мелена), свързани с удължаване на протромбиновото време при пациенти, приемащи едновременно флуконазол и варфарин. Протромбиновото време при пациенти, приемащи кумаринов тип антикоагуланти, трябва да бъде внимателно мониторирано. Може да се наложи адаптиране на дозата на варфарин.
Азитромицин:
В открито, рандомизирано, тройно-кръстосано проучване при 18 здрави доброволци е оценен ефектът на единична перорална доза азитромицин 1200 mg върху фармакокинетиката на единична перорална доза флуконазол 800 mg, както и ефектите на флуконазол върху фармакокинетиката на азитромицин. Не е установено сигнификантно фармакокинетично взаимодействие между флуконазол и азитромицин.
Бензодиазепини (краткодействащи):
След перорално приложение на мидазолам флуконазол е довел до значително увеличение на концентрацията на мидазолам и до психомоторни ефекти. Този ефект върху мидазолам е по-изразен след перорален прием на флуконазол, отколкото при интравенозно приложение на флуконазол. Ако е необходима едновременна терапия с бензодиазепини при пациенти, приемащи флуконазол, трябва да се обмисли намаляване на дозата на бензодиазепина, а пациентите трябва да бъдат подходящо мониторирани.
Флуконазол увеличава AUC на триазолам (единична доза) с приблизително 50%, Cmax с 20-30% и увеличава t1/2 с приблизително 25-50% поради инхибирането на метаболизма на триазолам. Може да се наложи адаптиране на дозата на триазолам.
Калциеви антагонисти:
Някои дихидропиридинови калциеви антагонисти (нифедипин, израдипин, амлодипин и фелодипин) се метаболизират чрез CYP3A4. Флуконазол има потенциал да да повиши системната експозия на калциевите антагонисти. Препоръчително е често мониториране на нежеланите лекарствени реакции.
Целекоксиб:
По време на едновременното приложение на флуконазол (200 т§ дневно) и целекоксиб (200 mg) Cmax и AUC на целекоксиб се повишава с 68% и 134% съответно. Може да е необходимо намаляване на дозата на целекоксиб наполовина, когато се комбинира с флуконазол.
Циклоспорин:
Флуконазол повишава значимо концентрацията и AUC на циклоспорин. Тази комбинация може да се използва, като се намали дозата на циклоспорин в зависимост от концентрацията на циклоспорин.
Циклофосфамид:
Комбинирана терапия с циклофосфамид и флуконазол води до повишение на билирубин и креатинин в серума. Комбинацията може да се използва, като се има предвид риска от повишен серумен билирубин и креатинин.
Фентанил:
Съобщен един фатален случай на възможно взаимодействие на фентанил с флуконазол. Авторът преценява, че пациентът е починал от интоксикация с фентанил. В допълнение при рандомизирано кръстосано проучване с дванадесет здрави доброволци е показано, че флуконазол забавя значимо елиминирането на фентанил. Увеличената концентрация на фентанил може да доведе до респираторна депресия.
Халофантрин:
Флуконазол може да повиши плазмената концентразия на халофантрин поради инхибиращия ефект върху CYP3A4.
HMG-CoA редуктазни инхибитори:
Рискът от миопатия и рабдомиолиза се повишава, когато флуконазол се прилага едновременно с HMG-CoA редуктазни инхибитори, метаболизиращи се през CYP3A4, като аторвастатин и симвастатин или през CYP2С9 като флувастатин. Ако е необходима комбинирана терапия, пациентът трябва да се наблюдава за симптоми на миопатия и рабдомиолиза и креатининкиназата трябва да се мониторира. HMG-CoA редуктазните инхибитори трябва да се спрат, ако се наблюдава значимо увеличаване на креатинкиназата или се диагностицират или предполагат миопатия/рабдомиолиза.
Лосартан:
Флуконазол инхибира метаболизма на лосартан до неговия активен метаболит (Е-31 74), отговорен за най-голяма част от неговия ангиотензин-II-рецепторен антагонизъм при лечението с лосартан. Пациентите трябва постоянно да наблюдават кръвното си налягане.
Метадон:
Флуконазол може да повиши серумната концентрация на метадон. Може да е необходимо адаптиране на дозата на метадон.
Нестероидни противовъзпалителни средства: Cmax и AUC на флурбипрофен се повишават с 23% и 81% съответно, когато се прилага с флуконазол, в сравнение със самостоятелното приложение на флурбипрофен. Подобно, Cmax и AUC на фармакологично активния изомер [S-(+)-ибупрофен] се повишават с 15% и 82% съответно, когато флуконазол се прилага едновременно с рацемичен ибупрофен (400 mg), в сравнение със самостоятелно приложение на рацемиченибупрофен.
Въпреки че не е специфично проучен, флуконазол има потенциал да повиши системната експозиция на други НСПВС, които се метаболизират от CYP2С9 (напр., напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак). Препоръчва се често наблюдение за нежеланите лекарствени реакции и токсичност, свързани с НПВС. Може да е необходимо адаптиране на дозата на НСПВС.
Перорални контрацептиви:
Проведени са две фармакокинетични проучвания с комбинирани перорални контрацептиви и многократни дози флуконазол. Не са установени значими ефекти върху хормоналното ниво при проучването с 50 mg флуконазол, докато при 200 дневно площта под кривата на етинил естрадиол и левоноргестрел е нараснала съответно с 40% и 24%. Следователно не може да се очаква многократно прилаганият в такива дози флуконазол да има неблагоприятен ефект върху ефективността на комбинираните перорални контрацептиви.
Фенитоин:
Флуконазол инхибира чернодробния метаболизъм на фенитоин. При едновременно приложение серумните концентрации на фенитоин трябва да се мониторират, за да се избегне фенитоинова токсичност.
Преднизон:
Има съобщение за един случай при чернодробно трансплантиран пациент, лекуван с преднизон, който развива остра надбъбречна недостатъчност след прекъсване на тримесечна терапия с флуконазол. Предполага се, че прекъсването на флуконазол причинява увеличение на активността на CYP3A4, което води до повишен метаболизъм на преднизон. Пациентите на продължително лечение с флуконазол и преднизон трябва да бъдат внимателно проследявани за недостатъчност на надбъбречната кора при спиране на флуконазол.
Рифабутин:
Флуконазол повишава серумните концентрации на рифабутин, което води до повишаване на AUC на рифабутин с до 80%. Има съобщения за увеит при пациенти, при които се прилагани едновременно флуконазол и рифабутин. При комбинирана терапия трябва да се имат предвид симптомите на токсичност от рифабутин.
Саквинавир:
Флуконазол повишава AUC на саквинавир с приблизително 50%, Cmax с приблизително 55% и намалява клирънса на саквинавир с приблизително 50% поради инхибирането на чернодробния метаболизъм на саквинавир от CYP3A4 и инхибирането на Р-гликопротеин. Може да се наложи адаптиране на дозата на саквинавир.
Сиролимус:
Флуконазол повишава плазмените концентрации на сиролимус вероятно чрез инхибиране на метаболизма на сиролимус чрез CYP3A4 и Р-гликопротеин. Тази комбинация може да се използва, като се адаптира дозата на сиролимус в зависимост от съотношението ефект/концентрация.
Сулфанилурейни лекарствени продукти:
Установено е, че флуконазол удължава серумния полуживот на едновременно прилаганите перорални сулфанилурейни средства (напр. хлорпропамид, глибенкламид, глипизид, толбутамид) при здрави доброволци. По време на едновременно приложение се препоръчва често мониториране на кръвната захар и подходящо намаление на дозата на сулфанилурейния продукт.
Такролимус:
Флуконазол може да повиши до 5 пъти серумните концентрации на перорално приемания такролимус поради инхибиране на метаболизма на такролимус чрез CYP3A4 в червата. Няма наблюдавани значими фармакокинетични промени, когато такролимус се прилага интравенозно. Повишените нива на такролимус се свързват с нефротоксичност. Дозата на перорално прилагания такролимус трябва да се намали в зависимост от концентрацията на такролимус.
Теофилин:
В плацебо-контролирано проучване за взаимодействие приложението на флуконазол 200 mg за 14 дни води до намаление на средния плазмен клирънс на теофилин с 18%. Пациентите, които получават високи дози теофилин или които поради други причини са с висок риск от теофилинова токсичност, трябва да бъдат наблюдавани за признаци на теофилинова токсичност, докато приемат флуконазол. Терапията трябва да се модифицира, ако възникнат признаци на токсичност.
Винка алкалоиди:
Въпреки че не е проучено, флуконазол може да повиши плазмените нива на винка алкалоидите (напр., винкристин и винбластин) и да доведе до невротоксичност, което е възможно поради инхибиращия ефект на CYP3A4.
Витамин А:
Има съобщение при един пациент, приемащ комбинирана терапия с транс-ретиноидна киселина (киселинна форма на витамин А) и флуконазол, при който са възникнали нежелани лекарствени реакции, свързани с ЦНС под формата на церебрален псевдотумор, които са отзвучали при спиране на лечението с флуконазол. Тази комбинация може да се използва, но трябва да се има предви риска за ЦНС нежелани реакции.
Зидовудин:
Флуконазол повишава Cmax и AUC на зидовудин с 85% и 75% съответно поради приблизително 45% намаление на пероралния клирънс на зидовудин. Полуживотът на зидовудин е също така удължен с приблизително 128% при комбинирана терапия с флуконазол. Пациентите, получаващи тази комбинация, трябва да бъдата наблюдавани за развитието на нежелани реакции, свързани със зидовудин.
Проучвания за взаимодействия показават, че когато перорален флуконазол се комбинира с храна, циметидин, антиациди или след тотална телесна ирадиация по повод на костно-мозъчна трансплантация, не настъпва клинично значима промяна в абсорбцията на флуконазол.
4.6. Бременност и кърмене
Бременност
Данните от няколко стотин бременни жени, лекувани със стандартни дози (<200 mg/дн.) флуконазол, прилаган като еднократна или многократни дози през първия триместър, не показват нежелани ефекти върху плода.
Има съобщения за множествени вродени аномалии при деца, чиито майки са лекувани за най-малко три месеца с високи дози (400-800 mg/дн.) флуконазол за кокцидиоидомикоза. Връзката между употребата на флуконазол и тези събития не е ясна.
Проучванията при животни показват тератогенни ефекти (вж. точка 5.3).
Употребата при бременност трябва да се избягва освен при пациентки с тежки или потенциално животозастрашаващи гъбични инфекции, при които флуконазол може да се прилага, ако очакваната полза надвишава възможния риск за плода.
Кърмене
Флуконазол се открива в кърмата в концентрации, близки до плазмените, поради което неговата употреба при кърмещи жени не се препоръчва.
4.7. Влияние върху способността за шофиране и работа с машини
Когато се карат превозни средства или се работи с машини трябва да се има предвид, че понякога могат да настъпят замайване и пристъпи.
4.8. Нежелани лекарствени реакции/Diflucan caps. 50 mg x 7/
Флуконазол обикновено се понася добре.
При някои пациенти, особено със сериозно подлежащо заболяване като СПИН и рак, по време на лечение с флуконазол и сравнявани агенти са били наблюдавани промени в резултатите от тестовете за бъбречна и хематологична функция и чернодробни отклонения (вж.точка 4.4 Специални предупреждения и мерки при употреба), но клиничната значимост и връзка с лечението не е сигурна.
Следните нежелани лекарствени реакции са били наблюдавани и съобщавани по време на лечението с флуконазол със следните честоти:
Много чести: (>1/10); Чести: (> 1/100 и <1/10); Нечести: (> 1/1000 и <1/100); Редки: (> 1/10,000 и <1/1000); Много редки: (< 1/10,000), с неизвестна честота (не могат да бъдат установени от наличните данни).
Нарушения на кръвта и лимфната система
Редки: Агранулоцитоза, левкопения, неутропения, тромбоцитопения
Нарушения на имунната система
Редки :Анафилаксия
Нарушения на метаболизма и храненето
Нечести :Хипокалиемия
Редки :Хипертриглицеремия хиперхолистеролемия
Психични нарушения
Нечести: Безсъние, сънливост
Нарушения на нервната система
Чести: Главоболие
Нечести :Припадъци, замайване, парестезия, нарушения на вкуса
Редки:Тремор
Нарушения на ухото и лабиринта
Нечести :Замайване
Сърдечни нарушения
Редки :Torsade de pointes, увължаване на QT интервала
Стомашно-чревни нарушения
Чести :Абдоминална болка, диария, гадене, повръщане
Нечести :Диспепсия, метеоризъм, сухота в устата
Хепато-билиарни нарушения
Чести :Повишение на аланин аминотрансфераза, повишение на аспартат аминотрансфераза, повишение на алкалната фосфатаза в кръвта
Нечести: Холестаза, жълтеница, повишен билирубин
Редки :Чернодробна недостатъчност, хепатоцелуларна некроза, хепатит, хепатоцелуларно увреждане
Нарушения на кожата и подкожната тъкан
Чести :Обрив
Нечести :Пруритус, уртикария, прекомерно изпотяване, лекарствен обрив
Редки :Токсична епидермална некролиза, синдром на Stevens Johnson, остра генерализирана екзантематозна пустулоза, ексфолиативен дерматит, ангиоедем, оток на лицето, алопеция
Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан
Нечести :Миалгия
Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение
Нечести :Умора, неразположение, астения, повишена температура
Педиатрична популация
Характеристиката и честотата на нежеланите реакции и лабораторни отклонения, отбелязани по време на педиатричните проучвания, са сравними с тези, наблюдавани при възрастни.
4.9. Предозиране
Има едновременни съобщения за предозиране с флуконазол и халюцинации и параноидно поведение.
В случай на предозиране е съответносимптоматично лечение (с подпомагащи мерки и промивка на стомаха, ако е необходимо).
Флуконазол се ексретира в голяма степен с урината; предизвикаване на обилна диуреза може да повиши степента на елиминиране.
Три-часова диализа намалява плазмените нива с приблизително 50%.
5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ ДАННИ
5.1. Фармакодинаминамични свойства
Фармакотерапевтична група:
Триазолови производни,
АТС код: J02AC
Fluconazole, триазолов антимикотичен агент, е мощен и специфичен инхибитор на стероловия синтез на фунгите.
Приложен и перорално, и интравенозно, fluconazole е бил ефективен при редица модели на микотични инфекции при животни. Добро терапевтично повлияване е установено при опортюнистични микози като инфекции, причинени от Candida spp., в това число системни кандидози при имунокомпрометирани животни; при инфекции с Cryptococcus neoformans, включително вътречерепни инфекции; при инфекции, причинени от Microsporum spp. и Trichophyton spp. Fluconazole е показал ефективност и при ендемични микози при животни, в това число инфекции с Blastomyces dermatitides, инфекции с Coccidioides immitis, вкл. вътречерепни, и инфекции, предизвикани от Histoplasma capsulatum, при животни с нормална и компрометирана имунна система.
Докладвани са случаи на суперинфекция с Candida species, различни от С. albicans, които често са генетично нечувствителни на fluconazole (напр. Candida krusei). Тези случаи могат да изискват алтернативно антимикотично лечение.
Fluconazole има висока специфичност за цитохром Р-450-зависимите ензими на гъбичките. Прилаган в доза 50 mg дневно в продължение на 28 дни, той няма ефект върху плазмените концентрации на тестостерон при мъже или върху концентрацията на стероидите при жени в детеродна възраст. Не е намерен клинично значим ефект върху нивата на ендогенните стероиди или върху АСТН-стимулирания отговор при здрави мъже-доброволци, лекувани с 200 до 400 mg fluconazole дневно. Проучването на взаимодействията с antipyrine говорят за липса на ефект върху неговия метаболизъм на еднократно или многократно прилаган fluconazole в доза 50 mg.
5.2. Фармакокинетични свойства
Фармакокинетичните свойства на fluconazole са сходни след интравенозно или перорално приложение. След перорално приложение fluconazole се резорбира добре и плазмените концентрации (и системната бионаличност) са над 90% от концентрациите, които се достигат след интравенозно въвеждане.
Абсорбцията от гастроинтестиналния тракт не се повлиява при едновременен прием с храна. Максималните плазмени концентрации на гладно се достигат между 0.5 и 1.5 часа след приема, като времето на полуелиминиране от плазмата е около 30 часа. Плазмените концентрации са пропорционални на дозата. Деветдесет процента от равновесните концентрации се достигат на 4 - 5 ден след многократно приложение на еднократна дневна доза.
Приложението на натоварваща доза (през първия ден), която е два пъти по-висока от обичайната дневна доза, позволява достигане на 90% от равновесните плазмени концентрации на втория ден след началото на лечението. Обемът на разпределение е близък до обема на тоталната телесна течност. Свързването с плазмените протеини е ниско (11-12 %). Fluconazole прониква добре във всички изследвани телесни течности. Концентрациите на fluconazole в слюнката и храчката са близки до тези в плазмата. При пациенти с микотичен менингит концентрациите в ЦСТ са приблизително 80% от съответните плазмени концентрации.
Високи концентрации в кожата, превишаващи серумната, се достигат в стратум корнеум, епидермис-дерма и потта. Fluconazole кумулира в стратум корнеум. При доза 50 mg дневно концентрацията на fluconazole след 12 дни е 73 μg/g и седем дена след прекратяване на лечението е все още 5,8 μg/g. При доза 150 mg веднъж седмично концентрациите на fluconazole в стратум корнеум на седмия ден са 23,4 μg/g и съответно седем дни след втората доза са все още 7,1 μg/g.
Концентрацията на fluconazole в ноктите след 4 месеца лечение при доза 150 mg веднъж седмично е съответно 4,05 μg/g при здрави и 1,8 μg/g при болни нокти. Концентрации на fluconazole се измерват в ноктите и шест месеца след приключване на лечението. Основният път на екскреция е бъбречния, като приблизително 80% от приетата доза се екскретира непроменена в урината. Клирънсът на fluconazole е пропорционален на клирънса на креатинина. Няма данни за циркулиращи метаболити.
Дългото време на полуелиминиране създава предпоставки за лечение на вагиналната кандидоза с еднократна доза, а за лечение на останалите микози - с еднократен дневен и еднократен седмичен прием на лекарството.
Клинично проучване сравнява концентрациите в слюнката и плазмата след еднократен прием на fluconazole 100 mg, приет като капсула и като орална суспензия (изплакване и задържане в устата за две минути, след което се поглъща). Максималната концентрация в слюнката се достига 5 минути след поглъщане на суспензията и е 182 пъти по-висока от максималната концентрация, която се достига на 4-ия час след прием на капсулата. След 4-я час и при двете форми концентрациите в слюнката са сходни. Средната AUC (0 - 96) в слюнката, която се достига след прием на суспензията, е значително по-голяма от наблюдаваната след прием на капсулата. Няма значителни разлики в скоростта на елиминиране от слюнката или плазмените фармакокинетични параметри за двете форми.
Фармакокинетика при деца
При деца е докладвана следната фармакокинетична информация:
| Проучена възраст | Доза (mg/kg) | Време на полуелиминиране (часове) | AUC (mcg.h/ml) |
| 11 дена - 11 месеца | Единична IV 3 mg/kg | 23 | 110.1 |
| 9 месеца - 13 години | Единична р.о. 2 mg/kg | 25.0 | 94.7 |
| 9 месеца - 13 години | Единична р.о. 8 mg/kg | 19.5 | 362.5 |
| 5 години - 15 години | Многократно дозиране IV 2 mg/kg | 17.4* | 67.4* |
| 5 години - 15 години | Многократно дозиране IV 4 mg/kg | 15.2* | 139.1* |
| 5 години - 15 години | Многократно дозиране IV 8 mg/kg | 17.6* | 196.7* |
| Средна възраст 7 години | Многократно дозиране р.о. 3 mg/kg | 15.5 | 41.6 |
* Показва последния ден
При преждевременно родени (гестационна възраст приблизително 28 седмица) интравенозно е приложен fluconazole в доза 6 mg/kg, която е давана всеки трети ден за максимум пет дози, докато преждевременно родените са били в интензивното отделение.
Средното време на полуелиминиране е било 74 часа (вариращ от 44 до 185 часа) през първия ден и е намаляло с времето средно до 53 часа (вариращо от 30 до 131 часа) на седмия и до 47 часа (вариращо от 27 до 68 часа) на тринадесетия ден.
Площта под кривата (mcg.h/ml) е била 271 (от 173 до 385) на първия ден и се е увеличила средно до 490 (в рамките на 292 - 734) на седмия и е намаляла средно до 360 (от 167 до 566) на тринадесетия ден.
Обемът на разпределение (ml/kg) е бил 1183 (от 1070 до 1470) на първия ден и се е увеличил с времето средно до 1184 (от 510 до 2130) на седмия и 1328 (от 1040 до 1680) на тринадесетия ден.
Фармакокинетика при пациенти в напреднала възраст
Проведено е фармакокинетично проучване при 22 пациенти на възраст > 65 години, получаващи еднократна перорална доза от 50 mg fluconazole. Десет от тези пациенти са получавали съпътстваща терапия с диуретици. Cmax е бил 1.54 mcg/ml и е достигнато 1.3 часа след дозирането. Средната AUC е била 76.4 + 20.3 mcg.h/ml, а средното терминално време на полуелиминиране - 46.2 часа. Тези стойности на фармакокинетичните параметри са по-високи от аналогичните стойности, съобщавани при здрави млади мъже-доброволци. Едновременното приложение на диуретици не е променило сигнификантно AUC или Cmax. В допълнение, креатининовият клирънс (74 ml/min), процентът непроменено лекарство, екскретирано с урината (0 - 24 ч., 22%) и изчисленият бъбречен клирънс на fluconazole (0.124 ml/min/kg) при пациенти в напреднала възраст общо са по-ниски от тези при по-млади доброволци. Следователно, промяната в елиминирането на fluconazole при пациенти в напреднала възраст изглежда са свързани с намалена бъбречна функция, характерна за тази група. Графика на терминалното време на полуелиминиране спрямо креатининовия клирънс за всеки пациент, сравнена с кривата предполагаемо време на полуелиминиране - креатининов клирънс, получена при нормални субекти и пациенти с различна степен на бъбречна недостатъчност, показва, че 21 от 22 пациента попадат в доверителния интервал от 95% на кривите предполагаемо време на полуелиминиране -креатининов клирънс. Тези резултати съответстват на хипотезата, че по-високите стойности на фармакокинетичните параметри при пациентите в напреднала възраст, сравнени със здрави млади мъже-доброволци, са в резултат на намалената бъбречна функция, която се очаква при пациентите в напреднала възраст.
5.3. Предклинични данни за безопасност
Канцерогенеза:
Няма данни за канцерогенен потенциал на fluconazole при мишки и при плъхове, третирани перорално в продължение на 24 месеца с дози от 2.5, 5 или 10 mg/kg/дн. (приблизително 2-7 пъти по-високи от препоръчваните дози при хора). При мъжки плъхове, третирани с 5 и 10 mg/kg/дн., е наблюдавано нарастване на честотата на хепатоцелуларен аденом.
Мутагенеза:
Няма данни за мутагенна активност на fluconazole с или без метаболитна активация от тестовете при 4 щама S. typhimurium, както и при лимфома L5178Y при мишки. Не са наблюдавани хромозомни мутации при цитогенетични проучвания in-vivo (върху клетки от костен мозък на мишки след перорално въвеждане на fluconazole) и in-vitro (човешки лимфоцити, експонирани на 1000 μg/ml fluconazole).
Увреждане на фертилитета:
Fluconazole, приложен перорално в дневна доза 5, 10 или 20 μg/kg или парентерално в доза 5, 25 или 75 mg/kg, няма ефект върху фертилитета на женски или мъжки плъхове, въпреки че е наблюдавано леко забавяне на раждането при 20 mg/kg р.о. В едно перинатално проучване при плъхове е установено, че интравенозното въвеждане на 20 mg/kg (приблизително 5-15 пъти препоръчваната за хора доза) и 40 mg/kg е провокирало дистокия и пролонгиране на раждането при няколко животни. Такъв ефект не е наблюдаван при доза от 5 mg/kg. Нарушенията в родовия процес, наблюдавани при тези дози, са довели до леко повишаване на броя на мъртвородените и намаляване на преживяемостта на новородените. Въздействието върху родовия процес при плъхове съответства на това при видово специфично понижаване на естрогенното ниво под въздействие на високите дози fluconazole. При жени, лекувани с fluconazole, не са наблюдавани такива хормонални промени (вж. раздел 5.1. Фармакодинамични свойства).
6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ
6.1. Списък на помощните вещества
Капсули:
Lactose, Maize starch, Colloidal silicium dioxide, Magnesium stearate, Sodium laurylsulfate
Разтвор за интравенозно приложение:
Fluconazole разтвор за интравенозно приложение е стерилен воден изоосмотичен разтвор, който съдържа sodium chloride.
6.2. Несъвместимости
Fluconazole разтвор за интравенозно приложение е съвместим със следните разтвори:
- Глюкоза 20%;
- разтвор на Рингер;
- разтвор на Хартман;
- Калиев хлорид в глюкоза;
- Натриев бикарбонат 4.2%;
- Аминофузин;
- Физиологичен разтвор.
Fluconazole може да се въвежда при наличен венозен път с някои от посочените по-горе разтвори. Не се препоръчва смесването му с други лекарства преди въвеждането му, въпреки че липсват конкретни данни за несъвместимост.
6.3. Срок на годност
Капсули, разтвор за жтравенозно приложение: 5 години
6.4. Специални условия на съхранение
Да се съхранява при температура, по-ниска от 30°С.
6.5. Вид и съдържание на опаковката
Капсули: PVC/aluminium блистерни опаковки
Разтвор за интравенозно приложение: бутилки от безцветно стъкло тип 1 с гумена запушалка с алуминиева обкатка и пластмасово капаче
6.6. Инструкции за приложение
Капсулите трябва да се поглъщат цели.
7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
PFIZER EUROPE МА EEIG, Ramsgate Road, Sandwich, Kent, England CT13 9NJ
8. РЕГИСТРАЦИОНЕН НОМЕР
Diflucan® sol.inf. 2 mg/ml - 50, 100 ml - 20010470
Diflucan® caps. 50 mg - 20010471
Diflucan® caps. 150 mg-20010472
9. ДАТА НА РЕГИСТРАЦИЯ/ПРЕРЕГИСТРАЦИЯ
17.05.2001
10. ДАТА НА (ЧАСТИЧНА) АКТУАЛИЗАЦИЯ НА ТЕКСТА
04.2010
