КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА/Desferal powd. inj. 0,5 g x 10/
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
Desferal 0,5 g powder for solution for injection
Десферал 0,5 g прах за инжекционен разтвор
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Лекарствено вещество: N-[5-(3-[(5-aminopentyl]-propionamido)-pentyl]-3-([5-(N-hydroxyacetamido)-pentyl]-carbamoyl)-propionohydroxamic acid monomethane sulphonate) =desferoxamine methane sulphonate
Всеки флакон съдържа 0,5g дефероксаминов мезилат (deferoxamine mesilate)
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА/Desferal powd. inj. 0,5 g x 10/
Флакони, съдържащи 0,5 g прах за инжекционен разтвор.
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1 Терапевтични показания
Терапевтични:
Монотерапия чрез хелиране на хронично натрупване на желязо при:
- трансфузионна хемосидероза, особено при таласемия майор, сидеробластна анемия, автоимунна хемолитична анемия и други хронични анемии;
- идиопатична (първична) хемохроматоза у пациенти, при които поради съпътстващи заболявания - тежка анемия, хипопротеинемия, е невъзможно да се извърши кръвопускане;
- натурпване на желязо при порфирия кутанеа тарда при пациенти, при които е невъзможно кръвопускане.
Лечение на остро отравяне с желязо.
Лечение на хронично натрупване на алуминий при болни с терминална бъбречна
недостатъчност на хемодиализа със:
- свързани с алуминий заболявания на костите;
- диализна енцефалопатия;
- свързана с алуминий анемия.
Диагностични:
За диагностициране на натрупване на желязо или алуминий.
4.2 Дозировка и начин на приложение
Лечение на хронично натрупване на желязо:
Главната цел на хелатната терапия при натрупване на желязо при млади пациенти е да се постигне баланс в обмяната на желязото и да се предотврати хемосидероза, докато при по-възрастни пациенти стремежът е към отрицателен баланс на желязото, за да се намалят постепенно увеличените натрупвания от желязо и да се предотвратят токсичните му ефекти.
Деца и възрастни:
Препоръчва се лечението с Десферал да започне след първите 10 до 20 кръвопреливания или при серумно ниво на феритин 1000 mg/ml. В резултат от претоварване с желязо или прекомерно високи дози Десферал може да възникне забавяне в растежа. Ако хелирането започне преди 3-годишна възраст, растежът трябва да се следи внимателно, като средната дневна доза не бива да превишава 40 mg/kg.
Дозировката и начина на прилагане може да бъде индивидуално определен и адаптиран по време на курса на лечение според остротата на обременяване с желязо на пациента. Трябва да се използва най-ниската ефективна дозировка. За да се направи оценка на отговора към хелатната терапия, първоначално трябва да се проследи отделянето на желязо в урината за 24 часа всеки ден и да се установи отговора към повишаващи се дози Десферал. Веднъж, след като е установена подходящата дозировка, нивото на отделяне на желязо в урината трябва да се определя на интервали през няколко седмици. Иначе, средната дневна доза може да се адаптира според стойността на феритин, за да се поддържа терапевтичен индекс под 0,025 (т.е. средната дневна доза в тг/ке Десферал, разделена на серумното ниво на феритин, в микрограма/l да е под 0,025). Средната дневна дозировка обикновено е между 20 и 60 mg/kg. Като цяло, терапията на пациенти със серумно ниво на феритин под 2 000 ng/ml изисква около 25 mg/kg дневно. При пациенти със серумни нива на феритин между 2 000 и 3 000 ng/ml е необходимо около 35 mg/kg дневно. При пациенти с по-висок серумен феритин е възможна необходимост от дози до 55 дневно. Не се препоръчва системно превишаване на средна дневна доза от 50 mg/kg, освен ако не е необходимо много интензивно хелиране при пациенти със завършен растеж. Ако стойностите на феритина паднат под 1 000 ng/dl, нараства риска от токсични ефекти на Десферал; необходимо е особено внимателно мониториране на тези пациенти, както и да се разгледа възможността за евентуално понижение на общата седмична доза. Даваните дози са средните дневни дози. Тъй като повечето пациенти приемат лекарството по-малко от 7 дни в седмицата, действителната доза на инфузия е по-ниска от средната дневна доза; т.е. ако се изисква средна дневна доза от 40 mg/kg и пациентът носи помпата 5 нощи в седмицата, всяка инфузия трябва да съдържа 56 mg/kg.
Редовното хелиране с Десферал има доказан ефект за подобряване на очакваната продължителност на живот при пациенти с таласемия.
Бавна подкожна инфузия с помощта на портативна, лека инфузионна помпа за период от 10 до 12 часа се счита за ефективна и особено подходяща за амбулаторни пациенти, но приложението може да се извърши и за период от 24 часа. Десферал трябва да се прилага с помощта на помпа 5 до 7 пъти седмично. Десферал не може да се приложи чрез субкутанно болусно инжектиране.
Интравенозна инфузия по време на кръвопреливане
Наличието на система по време на кръвопреливането прави възможно прилагането на венозна инфузия без допълнително неудобство за пациента. Това е особено подходящо при пациенти, отказващи лечение чрез подкожните инфузии. Разтвора на Десферал не бива да се прибавя директно в кръвната банка, но може да се добави към системата чрез "У адаптор, разположен в близост до мястото на венозно вливане. Помпата на пациента трябва да се използва за приемане на Десферал както обикновено. Пациентите и медицинските сестри трябва да бъдат предупредени да не ускорявай инфузията, тъй като интравенозния болус на Десферал може да доведе до остър колапс (вж. 4.4. Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба).
Продължителна венозна инфузия
Имплантираната венозна система може да се използва при интензивно хелиране. Продължителната венозна инфузия е показана при пациенти, при които са невъзможни продължителни подкожни инфузии, както и при тези със сърдечни заболявания, дължащи се на натрупването на желязо. Дозата Десферал зависи от степента на натрупване на желязо. Редовно трябва да се измерва отделеното желязо в урината за 24 часа и дозировката да се намалява пропорционално. Да се внимава при внезапно измъкване на системата, за да се избегне рязко вливане на остатъчен Десферал, който може да се намира в пространство между контейнера и иглата на системата, тъй като това може да доведе до остър колапс, (вж. 4.4. Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба).
Мускулно приложение
Тъй като подкожните инфузии са по-ефективни, мускулните инжекции се прилагат само в случай, когато подкожните инфузии са неизпълними.
Който и път на приложение да бъде избран, индивидуалната поддържаща доза ще зависи от степента на екскреция на желязо при отделния пациент.
Едновременна употреба на витамин С
Пациенти с натрупване на желязо обикновено имат недостиг на витамин С, вероятно защото
желязото окислява витамина. Като допълнение към хелатната терапия, може да се добави
витамин С в дози до 200 mg дневно, разделени в отделни приеми, след като пациента започне редовна терапия с Десферал (вж. 4.4. Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба). Витамин С увеличава наличността на хелатно желязо. Обикновено 50 mg са достатъчни при деца под 10 години, а 100 mg са достатъчни при по-големи деца. По-високи от тези дози витамин С не водят до допълнително нарастване на екскрецията на железния комплекс.
Лечение на остро отравяне с желязо:
Десферал е допълнение към стандартните способи, обичайно използвани в терапията на остро отравяне с желязо.
Терапия с Десферал е показана, при който и да е от следните случаи:
- всички пациенти, с непреходни леки симптоми (напр. повече от един епизод на повръщане или на диария);
- пациенти с прояви на летаргия, силни абдоминални болки, хиповолемия или ацидоза;
- пациенти с положителни абдоминални рентгенографски резултати, показващи множествени рентген-позитивни сенки (повечето от тези пациенти в последствие развиват симптоматично отравяне с желязо);
- всеки симптоматичен пациент с нива на серумното желязо над 300 до 350 микрограма/dl, независимо от тоталния капацитет за свързване на желязо (ТКСЖ). Препоръчва се също да се разгледа възможността за консервативен подход без терапия с Десферал, когато серумните нива на желязото са в областта 300 до 500 микрограма/dl при асимптоматични пациенти, както и при онези с самоограничаващо се повръщане без кръв или диария без други симптоми.
Продължителното интравенозно прилагане на Десферал е предпочитания път на прилагане, като се препоръчва скорост на инфузията 15 mg/kg за час, която трябва да бъде намалена колкото се може по-скоро, обикновено след 4-6 часа, така че общата интравенозна доза да не превишава препоръчваните 80 mg/kg за период от 24-часа.
Счита се, че следните предложени критерии представляват необходимите предпоставки за прекратяване на приема на Десферал. Хелатната терапия трябва да продължи, докато всички от изброените критерии бъдат задоволени:
- липса на признаци и симптоми на системно отравяне с желязо у пациента (т.е. без ацидоза и без влошаваща се хепатотоксичност);
- в идеалния случай, коригираното серумно ниво на желязо би следвало да е нормално или ниско (когато нивото на желязо падне под 100 микрограма/dl). Тъй като лабораторно не може да се измери точно серумното ниво на желязо при наличието на Десферал, спирането на Десферал се приема за оправдано, когато всички останали критерии са изпълнени, ако измерените серумни концентрации на желязо не са повишени
- да се повтори рентгенографския тест, при пациенти които в началото показват множествени рентген-позитивни сенки, за да е сигурно, че те са изчезнали преди спиране на Десферал, тъй като те служат като маркер за продължаваща абсорбция на желязо;
- ако пациентът първоначално развие лаково оцветяване на урината при терапия с Десферал, се счита за обосновано възвръщане на нормалния цвят на урината преди спиране на Десферал (липсата на лакова урина не е достатъчен индикатор за спиране на терапията с Десфрал).
Ефективността на лечението зависи от адекватното отделяне на урина, за да се осигури отделянето на железния комплекс фериоксамин от организма. Ако се развие олигурия или анурия, може да възникне необходимост от перитонеална диализа, хемодилаза или хемофилтрация.
Лечение на хронично натрупване на алуминий при пациенти с терминална бъбречна недостатъчност
Комплексите на Десферал с желязо и алуминий се диализират. При пациенти с бъбречна недостатъчност тяхното елиминиране ще се увеличи при диализа.
Пациенти с поява на симптоми за функционално увреждане на органите поради натрупване на алуминий трябва да бъдат лекувани с Десферал. Дори при асимптоматични пациенти трябва да се прецени възможността за лечение с Десферал в случай, че серумните нива на алуминий са над 60 mg/ml и са свързани с положителен Десфералов инфузионен тест (вж. по-долу), особено в случаите, когато находките от костна биопсия насочват към костно заболяване, свързано с алуминий.
Десферал трябва да се прилага в дозировка 5 mg/kg веднъж седмично (вж. 6.6 Указания за употреба).
При пациенти след DFO тест и серумни нива на алуминий до 300 ng/ml, Десферал трабва да се прилага като бавна интравенозна инфузия по време на последните 60 мин. от диализната процедура. При пациенти след DFO тест и серумни нива на алуминий със стойност над 300 ng/ml Десферал трябва да се прилага като бавна интравенозна инфузия 5 часа преди диализната процедура. След приключване на първия тримесечен курс на лечение с Десферал, последван от 4-седмичен период на очистване е необходимо провеждане на инфузионен тест за Десферал. Ако при два поредни инфузионни теста за Десферал, проведени през интервал от 1 месец, покажат серумни нива на алуминий по-малко от 50 ng/ml над изходното ниво, не се препоръчва продължаване на терапията с Десферал.
При пациенти на постоянна амбулаторна перитонеална диализа (ПАПД) или продължителна циклична перитонеална диализа (ПЦПД) Десферал трябва да се прилага в доза от 5 mg/kg
веднъж седмично преди последния обмен за деня. При тези пациенти се препоръчва интраперитонеалния път на въвеждане. Десферал може да се приложи, също така мускулно, бавно интравенозно или подкожно.
Десфералов тест
Този тест се базира на принципа, че при нормални субекти Десферал не предизвиква повишаване на екскрецията на желязо и алуминий над определен лимит.
1. Десфералов тест за натрупване на желязо при пациенти с нормална бъбречна функция 500 mg Десферал се инжектира мускулно. Събира се урина в продължение на 6 часа и се изследва съдържанието на желязо в нея. Отделяне на 1 до 1,5 mg (18 до 27 мокромола) за 6 часа предполага натрупване на желязо: стойности над 1,5 mg (27 микромола) определено се считат за патологични. Тестът дава резултат само при нормална бъбречна функция.
2. Десфералов инфузнонен тест за натрупване на алуминий при терминална бъбречна недостатъчност:
При пациенти с нива на серумния алуминий над 60 mg/ml и стойности на феритина над 100 mg/ml се препоръчва провеждането на Десфералов инфузионен тест. Непосредствено преди началото на хемодиализата се взима кръвна проба, за да се определи изходната стойност на серумния алуминий.
По време на последните 60 минути от хемодиализната процедура се прилага дозата от 5 mg/kg като бавна венозна инфузия (вж. 6.6. Указания за употреба)
В началото на следващата хемодиализна процедура, т.е. 44 часа след гореспоменатата инфузия на Десферал, се взима втора кръвна проба, за да се определи повторно стойността на серумния алуминий.
Десфераловият тест се счита за положителен, ако се наблюдава покачване на серумния алуминий, по-голямо от 150 mg/ml. Отрицателният тест обаче, не изключва диагнозата "натрупване на алуминий".
4.3 Противопоказания/Desferal powd. inj. 0,5 g x 10/
Доказана свръхчувствителност към активната субстанция освен, при успешна десенсибилизация, която прави терапията възможна.
4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба
Предупреждения
Бързата венозна инфузия може де доведе до хипертония и шок (зачервяване на лицето, тахикардия, колапс и уртикария). Високи дози Десферал, особено при пациенти с ниски стойности на плазмен феритин, могат да доведат до смущения в зрението и слуха (вж.4.8 Нежелани лекарствени реакции). Пациенти с бъбречна недостатъчност, на поддържаща диализа и с ниски нива на феритин могат да бъдат особено предразположени към нежелани реакции, зрителни симптоми са били докладвани след единични дози Десферал. При нискодозова терапия се намалява и риска от нежелани реакции. В случай на зрителни или слухови смущения, лекарственото средство трябва незабавно да се спре. Промените, предизвикани от Десферал в повечето случаи са обратими при ранна диагноза. По-късно лечението с Десферал може да се възобнови с по-ниски дози, и при непосредствен мониторинг на аудиовизуалната функция.
Приблизително половината от металния комплекс се екскретира чрез бъбреците при пациенти с натрупване на желязо и нормални функции. При пациенти с тежка бъбречна недостатъчност се изисква повишено внимание. Железните и алуминиевите комплекси подлежат на диализа; при пациенти с бъбречна недостатъчност елиминирането им може да се увеличи чрез диализа. При пациенти с ниски серумни нива на феритин на високи дози Десферал или при пациенти в ранна възраст (<3 год. при иницииране на терапията) се свързват със забавяне на растежа (вж. 4.2. Дозировка и начин на приложение "лечение на хронично натрупване на желязо"). Забавянето на растежа при употреба на Десферал е рядко, ако дозата е под 40 mg/kg. Ако забавения растеж се свързва с дози, над тази стойност, след намаляване на дозата при някои пациенти, скоростта на растеж може да се възстанови, но не се достига на предполагания ръст на възрастен индивид.
Остър дихателен дистрес синдром е описан след терапия с прекомерно високи дози Десферал при пациенти с остра интоксикация с желязо, както и при пациенти с таласемия. Ето защо препоръчваните дневни дози не бива да се превишават.
При пациенти, страдащи от натрупване на желязо има съобщения, че Десферал увеличава възприемчивостта към инфекции, т.е. към Yersinia enterocolitica и Yersinia pseudotuberculosis. Ако пациент, лекуван с Десферал получи треска, свързана с остър ентерит/ентероколит, дифузна абдоминална болка, или фарингит, лечението с Десферал временно трябва да се преустанови и веднага да се започне подходяща антибиотична терапия след бактериологични тестове. Лечението с Десферал може да продължи след излекуване на инфекцията. При пациенти на поддържаща диализа, получаващи Десферал за натрупване на желязо/алуминий, са били докладвани редки случаи, някои от които с летален изход, на мукормикоза. При поява на подозрителни признаци и симптоми, лечението с Десферал трябва да се спре, да се проведат м икологични изследвания и незабавно да се назначи подходящо лечение. Мукормикоза може да се наблюдава и при пациенти, които са на диализа, но не се лекуват с Десферал, което показва, че други фактори като захарен диабет, нарушение в киселинния баланс, левкемия, имуносупресиращи лекарства или компрометирана от други фактори имунна система, могат да вземат участие при развитието на тази инфекция. Отделянето на железния комплекс може да причини ръждиво-кафяво оцветяване на урината.
Предпазни мерки
Десферал не трябва да се прилага в дозировки по-големи от препоръчваните. За предпочитане е лекарственият продукт да не се използва в концентрации по-високи от 10% воден разтвор за
инжекции, тъй като това повишава риска от локални реакции при подкожно прилагане (вж. 6.6
Указания за употреба). Когато мускулният разтвор е единственият възможен път на въвеждане,
може да са необходими по-високи дози, за да се улесни инжекцията.
При препоръчваната концентрация от 10% разтворът изглежда бистър и безцветен до леко
жълтеникав. Трябва да се използват само бистри разтвори. Опалесциращите и мътните
разтвори трябва да се изхвърлят. Трябва да се прояви повишено внимание към инжекционната
техника.
За подкожни инфузии иглата не трябва да се въвежда твърде близо до дермата. При пациенти с тежко хронично натрупване на желязо се съобщава за влошаване на сърдечната функция след едновременно лечение с Десферал и високи дози витамин С (повече от 500 mg дневно). Сърдечната дисфункция е обратима при прекратяване на приложението на витамин С. Трябва да се вземат следните предпазни мерки, когато се налага едновременна употреба на Десферал и витамин С:
- добавките от витамин С не трябва да се дават на пациенти със сърдечна недостатъчност;
- лечението с витамин С трябва да започне само след едномесечно първоначално лечение с Десферал;
- витамин С трябва да се дава само ако пациентът получава редовно Десферал, най-добре веднага след включване на помпата;
- да не се превишава дневната доза от 200 mg витамин С, на разделен прием;
- препоръчва се мониторинг на сърдечната функция по време на комбинираната терапия. Зрителен и слухов тест, проведени от специалист се препоръчват преди започване на терапията с Десферал, както и през определен период (3 месеца), особено ако нивата на феритин са ниски. При пациентите с таласемия, рискът от аудиометрични нарушения може да се понижи като съотношението между средната дневна доза Десферал (микрограма/kg) и серумния феритин (микрограма/ml) се поддържа под 0,025.
Деца, на които се назначава Десферал на всеки три месеца трябва да се проследяват за телесно тегло и растеж на височина (вж. 4.4. Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба). При пациенти с енцефалопатия, в резултат от натрупване на алуминий, високите дози Десферал могат да утежнят неврологичната дисфункция (гърчове), вероятно в следствие на остро увеличаване на алуминия в кръвообращението. Десферал може да ускори появата на диализна деменция. Има съобщения, че предварително лечение с клоназепам може да предотврати това неврологично усложнение. В резултат от лечението на натрупването на алуминий може да се стигне до намаляване нивото на серумния калций и утежняване на хиперпаратиреоидизма.
4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
Едновременното лечение с Десферал и фенотиазиновото производно прохлорперазин може да доведе до временни разстройства в съзнанието.
При пациенти с тежко хронично желязосъхраняващо заболяване и комбинирана терапия с Десферал и високи дози витамин С (повече от 500 mg на ден) се среща влошаване на сърдечната функция (вж. 4.4. Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба), което е обратимо след спирането на витамин С.
Сцинтиграфските резултати с галий-67 могат да се компрометират, поради бързото екскретиране с урината на свързан с Десферал галий-67.
Препоръчва се прекратяване на лечението с Десферал 48 часа преди сцинтиграфията.
4.6 Бременност и кърмене
Бременност
При опити със зайци, дезфериоксамин е с доказан тератогенен потенциал (вж. 5.3. Данни за предклинична безопасност). До момента всички пациентки, получаващи Десферал по време на бременност, са родили деца без каквито и да било малформации. По време на бременност, особено през първите 3 месеца, Десферал трябва да се използва само тогава, когато това е наложително.
Във всеки отделен случай трябва да се прави внимателна преценка на ползите от лечението за майката спрямо евентуалните рискове за детето.
Жени с детероден потенциал
При всички случаи трябва да се съпоставят ползите за майката и рисковете за детето.
Лактация
Не е известно дали десфериоксамин преминава в кърмата.
4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Пациенти, при които се появи замаяност, други смущения от страна на ЦНС или смущения в слуха и зрението не трябва да шофират и работят с машини (вж. 4.8. Нежелани лекарствени реакции).
4.8 Нежелани лекарствени реакции/Desferal powd. inj. 0,5 g x 10/
Нежеланите реакции са подредени според честотата, като най-честите са на използвана следната възприета класификация: много чести (>1/10), чести (≥1/100,>1/10) , нечести (≥1/1,000, <1/100), редки (≥/10,000, <1/1,000), много редки (<1/10,000 изолирани съобщения. Класирани по честота, нежеланите реакции са подредени в низходящ ред по своята важност.
Някои признаци и симптоми, докладвани като нежелани реакции може да са проява на подлежащо заболяване (натрупване на желязо и/или алуминий).
Таблица 1
Ифекции и паразитози
Редки:Мукормикоза (вж. 4.4. Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба)
Много редки:Gastroenteritis Yersinia (вж. 4.4. Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба)
Нарушения в кръвоносната и лимфна система
Много редки:Кръвни нарушения (вкл. тромбоцитопения)
Нарушения в имунната система
Много редки:Анафилактичен шок, анафилактични реакции, ангиоедем
Нарушения в нервната система
Чести:Главоболие
Много редки:Неврологични нарушения, замаяност, ускоряване или изостряне на свързаната алуминий диализна енцефалопатия, периферна невропатия парестезия (вж. 4.4. Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба)
Нарушения в очите
Редки:Загуба на зрение, скотома, ретинопатия, оптичен неврит, катаракт, намалена зрителна острота, замъглено виждане, кокоша слепота, дефекти в зрителното поле, нарушения в цветното виждане (дисхроматопсия), корнеални петна (вж. 4.4. Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба)
Нарушения в ушите
Нечести:Сетивно-нервна загуба на слуха с висока честота и тинитус (вж. 4.4. Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба)
Васкуларни смущения
Редки:Хипотония може да възникне, ако не се следват препоръчаните предпазни мерки при употреба на Десферал (вж. 4.2. Дозировка и начин на приложение и 4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки)
Респираторни, торакални и медиастинални нарушения
Нечести:Астма
Много редки:Респираторен дистрес синдром, интерстициални белодробни инфилтрати (вж. 4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки).
Гастроинтестинални нарушения
Чести:Гадене
Нечести:Повръщане, абдоминална болка
Много редки:Диария
Нарушения в кожата и подкожните тъкани
Чести:Уртикария
Много редки:Генерализиран обрив
Нарушения в мускулно-скелетния апарат, съединителната тъкан и костите
Много чести: Артралгия, миалгия
Чести: Забавяне на растежа и костни промени (метафизеална дисплазия), при по-високи дози и малки деца (вж. 4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки и Забележки по-долу).
Нарушения в бъбреците и урогениталния тракт
Много редки:Бъбречно нарушение (вж. 4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки).
Общи нарушения и състояния в мястото на приложение
Много чести:Реакцията в мястото на приложение включва болка, подуване, втвърдяване, еритема, пруритус, сърбеж и обрив (вж. Забележки по-долу)
Чести:Пирексия
Нечести:Реакцията в мястото на приложение включва подуване оток, изгаряне (вж. Забележки по-долу)
Забележки
Нервносензорната глухота и тинитус са нечести, ако дозите са в рамките на препоръчаните и ако се понижават, при понижение на нивата на феритин (съотношение между Средната дневна доза Десферал и серумния феритин да е под 0,025).
Различните очни смущения възникват рядко, освен ако се дават високи дози (вж. 4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба).
Забавяне на растежа и костни нарушения (метафизеална дисплазия) са чести при пациенти на хелатна терапия, на дози над 60 mg/kg, специално тези, при които хелирането на желязото е започнало през първите 3 години от живота. Ако дозите се поддържат под 40 mg/kg или по-ниски, рискът е значително понижен.
Болка, подуване, втвърдяване, еритема, пруритус, сърбеж и обрив на мястото на инжектиране или прилагане на инфузията са много чести. Местните прояви може да се съпътстват от общи реакции като артралгия/миалгия (много чести), главоболие (често), уртикария (често), гадене (често), треска (често), пирексия (често) повръщане (нечесто), абдоминална болка (нечесто) или асма (нечесто).
4.9 Предозиране
Признаци и симптоми
Непредумишлено приемане на свръхдоза или не предумишлено интра венозно болусно прилагане/бърза интравенозна инфузия може да са свързани с хипотония, тахикардия и стомашночревни нарушения; докладвани са остра, но преходна загуба на зрение, афазия, тревожност, главоболие, гадене, брадикардия, също както и остра бъбречна недостатъчност. Лечение
Не съществува специфичен антидот. Лечението с Десферал трябва да се прекрати и да се назначи подходящо симптоматично лечение. Десферал може да се диализира.
5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
Фармакотерапевтична група
INN: Deferoxamine
Хелиращ агент (АТС код: V03AC01)
5.1 Фармакодинамични свойства
Дефероксамин (DFO) е хелиращ агент, който образува комплекси главно главно с тривалентните железни и алуминиевите йони: комплексообразувателните константи са съответно 1031 и 1025. Афинитетьт на DFO към двувалентни йони като Fe2+, Cu2+, Zn2+, Са2+ е значително по-малък (комплексообразуващи константи до 1014). Хелатното свързване става на моларна основа 1:1 така, че 1g DFO може теоретично да свърже 85 mg тривалентни железни йони и 41 mg тривалентни алуминиеви йони. Като хелиращ агент DFO може да свързва свободното желязо в плазмата или клетките, като се образува комплексът фериоксадшн (FO). Екскрецията на FO с урината отразява предимно извличането на желязо от плазмата, докато екскрецията на желязо с фецеса отразява предимно интрахепаталното желязно хелиране. Желязото може да се хелира и от феритин и хемосидерин, но процесът е относително бавен при клинични концентрации на DFO. DFO, все пак не извлича желязото от трансферина, хемосидерина и другите хем-съдържащи вещества.
DFO също мобилизира и хелира алуминия, като алуминоксаминов комплекс (AlO).
Фармакодннамични ефекти
Тъй като и двата комплекса FO и AlO се екскретират напълно, DFO подпомага екскрецията на желязо и алуминий в урината и изпражненията, и по този начин намалява патологичното им натрупване в органите.
5.2 Фармакокинетични свойства
Абсорбция
DFO се резорбира бързо след мускулна болусна инжекция или бавна подкожна инфузия, но
резорбцията му в гастроинтестиналния тракт е слаба в присъствието на интактна лигавица.
Абсолютната бионаличност е под 2% след перорално въвеждане на 1 g DFO.
По време на перитонеална диализа DFO се абсорбира, ако е въведен в диализната течност.
Разпределение
При здрави доброволци са измерени максимални плазмени концентрации от 15,5 micromol/l (8,7 microgram/ml) 30 минути след мускулното инжектиране на 10 mg/kg DFO. Един час след инжектирането, максималната концентрация на фериоксамин (FO) е 3,7 micromol/l (2,3 microgram/ml). След интравенозна инфузия на 2 g (около 29 mg/kg) DFO на здрави доброволци, след 2 часа, се достигат средни Css на DFO от 30,5 micromol/l; разпределението на DFO е много бързо със среден период на полуживот от 0,4 часа. По-малко от 10% от DFO се свързва със серумните белтъци in vitro.
Биотрансформация
Изолирани и идентифицирани са 4 метаболита на DFO от урината на пациенти с натрупване на желязо. Наблюдавали са се следните реакции на биотрансформация на DFO: трансаминиране и окисление, водещи до получаването на кисел метаболит, бета-окисление, също водещо до получаването на кисел метаболит, декарбоксилиране и N-хидроксилиране - до получаването на неутрални метаболити.
Елиминиране
DFO и FO имат двуфазно елиминиране след интрамускулна инжекция при здрави доброволци; за DFO привидното време на полуживот е 1 час, а за FO - 2.4 часа. Привидния краен полуживот е 6 часа и при двете вещества. До шестия час от инжекцията, 22% от дозата DFO и 1% от FO се
елиминират с урината.
Специални категории пациенти
-При пациенти с хемохроматоза са установени максимални плазмени нива 7.0 micromol/l ( 3.9 micгogram/ml) за DFO и 15,7 micromol/l (9,6 micгogram/ml) за FO, 1 час след мускулно инжектиране на 10 mg/kg DFO. Тези пациенти елиминират DFO и FO с плазмен полуживот съответно 5,6 и 4,6 часа. Шест часа след инжектирането 17% от дозата беше отделена в урината под формата на DFO и 12% под формата на FO,
-При пациенти с таласемия бавна интравенозан инфузия на DFO от 50 mg/kg/24 часа дават плазмени Css на DFO от 7,4 micromol/l (4,1 microgram/l). Елиминирането на DFO е двуфазово със средно време на полуразпределение от 0,28 часа и краен полуживот 3,0 часа. Общия плазмен клирънс е 0,5 l/h/kg и обема на разпределение в SS се оценява на 1,35 l/kg. Привидното моноекспоненциално време на полуелиминиране на метаболита е 1,3 часа.
-При пациенти с бъбречна недостатъчност на хемодиализа, получили 40mg/kg DFO чрез венозна инфузия в продължение на 1 час между две включвания на хемодиализа, плазмената концентрация в края на инфузията е била 152 micromol/l (85,2 microgram/ml). Плазмените концентрации на DFO са били с 13 до 27% по-малки, когато инфузията се включена по време на диализата. Концентрациите на FO и в двата случая са приблизително 7,0 micromol/l (4,3 microgram/ml), а на алуминоксамин - 2-3 micromol/l (1,2-1,8 microgram/ml). След спиране на инфузията, плазмената концентрация на DFO намалява бързо с плазмен полуживот 20 минути. Една малка част от дозата е била елиминирана с по-дълъг плазмен полуживот от 14 часа. Плазмените концентрации на алуминоксамин продължават да нарастват 48 часа след инфузията и са достигнали стойности от приблизително 7 micromol/L (4 microgram/mL). След днализа, плазмената концентрация на алуминоксамин е спаднала до 2,2 micromol/l (1,3 microgram/ml). DFO се абсорбира при притонеална диализа, ако е включен в диализната течност.
5.3 Предклинични данни за безопасност
Подкожното въвеждане на високи дози DFO при плъхове, кучета и котки в продължение на
няколко седмици причинява петна върху очната леща с образуване на катаракт.
DFO не показва потенциал за генотоксични/мутагенни ефекти при in vitro опити (Ames тест) и
in vivo опити (микронуклеус тест при плъхове). Не са провеждани дългосрочни проучвания на
карциногенността.
DFO не показва тератогенност при плъхове и мишки. В заешки фетуси, изложени in utero на дози, токсични за майчиния организъм, за открити някои мал формации на аксиалния скелет. Въпреки, че резултатите от това проучване се приемат за предварителни, не може да се DFO-индуцирана тератогенност при зайци в експериментални условия.
6.ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ
6.1 Списък на помощните вещества
Няма
6.2 Несъвместимости
- инжекционен разтвор на хепарин
- физиологичен разтвор (0,9% натриев хлорид) не трябва да се използва като солвент за сухото вещество. След разтваряне на Десферал с вода за инжектиране обаче, може да се правят по-нататъшни разреждания с физиологичен разтвор.
6.3 Срок на годност
4 години.
6.4 Специални условия за съхранение
Да се съхранява на хладно място( при температура под 25°С).
Всеки флакон е за еднократна употреба. Продуктът трябва да се използва незабавно след разтваряне (да се започне терапия в рамките на 3 часа). Когато се провежда повторно разтваряне на при асептични условия, продуктът може да се съхранява преди прилагане не повече от 24 часа при стайна температура.
Десферал трябва да се съхранява далече от достъпа и погледа на деца.
6.5 Данни за опаковката
Първична - безцветни стъклени флакони с обем 7,5 ml, с гумени запушалки.
Вторична- картонена кутия.
6.6 Инструкции за употреба, съхранение и изхвърляне (при необходимост)
Когато се прилага парентерално, лекарството трябва да се използва като 10% разтвор във вода за инжекции. Във флаконите с 500 mg Десферал суха субстанция се инжектира 5 ml вода за инжекции и флаконът се разклаща добре. Само бистър безцветен до жълтеникав разтвор може да се използва. 10%-ния разтвор на Десферал може да се разрежда по-нататък с рутинно използваните инфузионни разтвори (натриев хлорид 0,9%, глюкоза 5%, разтвор на Рингер, разтвор Рингер-лактат, перитонеални диализни разтвори като Dianeal 137 , Глюкоза 2,27%, Dianeal D4 ,Глюкоза 2,27% и CAPD/DPCA 2 Глюкоза 1,5%).
За Десфераловия инфузионен тест и за лечение на хронично натрупване на алуминий, 5 ml от Десфераловия разтвор във флакона са достатъчна доза (5 mg/kg) за пациент с тегло от 100 kg. Според теглото на пациента, се изтегля съответното количество разтвор на Десферал и се разрежда до 150 ml с физиологичен разтвор (0,9% NaCl).
Разтвореният Десферал може също да се добави към диализната течност и да се приложи
интраперитонеално на пациенти на ПАПД или ПЦПД.
Употребата на Десферал при хронично натрупване на желязо с помощта на портативна инфузионна помпа се описва в информацията за пациента както следва (за илиюстрации виж по-долу):
1. Водата за инжекции се изтегля в спринцовка;
2. След като се почисти гумената запушалка на флакона Десферал със спирт, съдържанието на спринцовката се инжектира във флакона;
3. Флаконът се разклаща добре, за да се разтвори лекарството;
4. След като отново се почисти запушалката със спирт, разтвореното лекарство се изтегля в спринцовката;
5. Тръбичката-удължител се поставя върху спринцовката и празното място в тръбичката се напълва с инжекционен разтвор;
6. Спринцовката се поставя в инфузионната помпа и тръбичката-удължител се свързва с игла - тип Бътерфлай;
7. При инфузия, иглата може да се вкара под кожата на корема, ръката, бедрото или хълбока. Важно е кожата щателно да се почисти със спирт, преди иглата да се вкара дълбоко до крилцата и в кожна гънка;
8. Иглата се фиксира и се закрепва с лейкопласт;
9. Помпата обикновено се носи върху тялото, посредством колан или презрамник. Най-удобно за пациента е употребата през нощта.
7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
Novartis Pharma GmbH,
Roonstrasse 25,90429 Nuernberg, Германия
8. НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
9800063
9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШ УПОТРЕБА:
30.06.1967
10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА:
15.12.2008 г.
