КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА/Atarax sol. inj. 100 mg/ml - 2 ml x 6/
1. Търговско име на лекарствения продукт
ATARAX®
2. Количествен и качествен състав
1 ml ATARAX инжекционен разтвор съдържа 50 mg hydroxyzine dihydrochloride, a една ампула от 2 ml инжекционен разтвор съдържа 100 mg hydroxyzine dihydrochloride.
За помощните вещества виж точка 6.1.
3. Лекарствена форма/Atarax sol. inj. 100 mg/ml - 2 ml x 6/
Инжекционен разтвор: бистра, безцветна течност.
4. Клинични данни:
4.1. Показания
ATARAX е показан за :
- Симптоматично лечение на тревожност при възрастни:
- Симптоматично лечение на пруритус;
- Премедикация в хирургията.
4.2. Дозировка и начин на употреба
ATARAX инжекционен разтвор е показан за интрамускулно приложение.
Възрасти:
- За премедикация преди хирургични интервенции:
50 до 200 mg дневно, приложени наведнъж или разделени на 2 приема: при еднократно приложение 1 час преди операцията, като може да се назначат и под формата на еднократен прием вечерта преди анестезията.
Максималната единична доза при възрастни не трябва да надвишава 200 mg, докато дневната доза не трябва да е по-висока от 300 mg.
Деца (от 12 месечна възраст):
- За премедикация преди хирургични интервенции: , Единична доза от 1 mg/kg 1 час преди хирургичната интервенция или 1 mg/kg вечерта, преди анестезията.
Определяне на дозата:
Дозата трябва да бъде определена индивидуално в рамките на препоръчания дозов режим и в зависимост от отговора на пациента към лечението.
При пациенти в напреднала възраст се започва лечение с половината от препоръчваната доза, поради удълженото действие на продукта.
При пациенти с чернодробна дисфункция се препоръчва намаляване на дозата с 33%.
Дозата трябва да бъде намалена и при пациенти с умерено да тежко увреждане на бъбречната функция, поради пониженото отделяне на метаболита цетиризин.
4.3. Противопоказания/Atarax sol. inj. 100 mg/ml - 2 ml x 6/
- Известна свръхчувствителност към някоя от съставките на ATARAX, към цетиризин, към други пиперазинови производни, към аминофилин или етилендиамин.
- Пациенти, страдащи от порфирия.
- Бременност и кърмене (виж т. 4.6).
- Интра-артерилното или подкожно приложение на ATARAX инжекционен разтвор е противопоказно.
4.4. Специални противопоказания и специални предупреждения за употреба
ATARAX трябва да се прилага с внимание при пациенти с повишен потенциален риск от конвулсии.
Малките деца са по-склонни към поява на нежелани лекарствени реакции, свързани с централната нервна система (виж т. 4.8). При деца конвулсии се наблюдават по-често в сравнение с възрастните.
Поради потенциалния си антихолинергичен ефект, ATARAX трябва да се прилага внимателно при пациенти с глаукома, обструкция на пикочния мехур, понижен стомашно-чревен мотилитет, миастения гравис или деменция.
Необходимо е коригиране на дозата, в случай на едновременно приложение на ATARAX с други средства, подтискащи централната нервна система или лекарства, притежаващи антихолинергични свойства (виж т. 4.5).
Трябва да се избягва едновременната употребата на алкохол и ATARAX (виж т. 4.5). Необходимо е повишено внимание при пациенти с известна склонност към сърдечна аритмия или такива, лекувани едновременно с аритмогенни средства. При пациенти в напреднала възраст, се препоръчва започване на лечението с половината от обикновено приетата доза, поради удълженото действие на продукта. Дозата на ATARAX трябва да бъде намалена и при пациенти с нарушена чернодробна функция или такива с умерено до тежко бъбречно увреждане (виж т. 4.2).
Лечението с ATARAX трябва да бъде прекъснато 5 дни преди тестуването за алергия или метахолинова бронхиална проба, с цел избягване въздействието върху резултатите.
Преди интрамускулно приложение на ATARAX инжекционен разтвор, е необходим внимателен оглед и преценка на инжекционното място, с цел избягване попадането на иглата в кръвоносен съд.
Подкожното прилагане на ATARAX инжекционен разтвор по невнимание, води до кожни реакции на инжекционното място, включително некроза на тъканите. След интравенозно приложение на ATARAX инжекционен разтвор, са докладвани тромбофлебити и редки случаи на локална тъканна некоза или продължителна остатъчна болка. Интравенозното приложение е свързано и с потенциален риск от интраартериално инжектиране, което води до артериална тромбоза и последваща тъканна некроза.
Литературните данни от експириментални проучвания показват, че след интраартериално инжектиране на хидроксизин в ухото на заек, незабавното инжектиране на 0.4 mg дексаметазон в същата артерия, предотвратява развитието на гангрена.
При същия този експеримент със заек, са получени добри резултати и при локалното инжектиране на лидокаин и папаверин в същата артерия, но системното интрамускулно приложение на дексаметазон 1 mg b. i. d. за период от 1 седмица дава частични резултати. При човека на се провеждани подобни експерименти.
4.5. Лекарствени и други взаимодействия
Потенциращият ефект на ATARAX трябва да се има предвид, при едновременното му приложение с подтискащи ЦНС средства или такива с антихолинерхични свойста, като дозата трябва да се определи индивидуално. Алкохолът също потенцира ефектите на ATARAX.
ATARAX антагонизира действието на бетахистина и антихолинестеразните средства. Лечението с ATARAX трябва да бъде прекъснато 5 дни преди тестуването за алергия или метахолинова бронхиална проба, с цел избягване въздействието върху резултатите.
Трябва да се избягва и едновременното прилагане на ATARAXс МАО инхибитори.
ATARAX противодейства на пресорния ефект на адреналина.
Хидроксизин антагонизира антиконвулсивното действие на фенитоина, при плъхове.
Циметидин 600 mg, два пъти дневно намалява серумните концентрации на хидроксизин с 36% и повишава пиковите концентрации на метаболита цетиризин с 20 %.
ATARAX е инхибитор на цитохром Р 450 2D6 (Ki: 3.9 цМ ; 1.7μg/ml) и във високи дози може да доведе до лекарствени взаимодействия със субстратите на CYP2D6. При 100 рМ ATARAX няма инхибиращ ефект върху изоформите 1А1 и 1А6 на UDP-glucuronyl transferase в чернодробните микрозоми на човека. Той инхибира цитохром Р450 2С9/С10, 2С19 и ЗА4 изоформите при концентрации (IC50 : 19 до 140 цМ ; 7 до 52 μg/ml) над пиковите плазмени концентрации.
Метаболитът цетиризин няма инхибиращ ефект върху чернодробните човешки цитохром Р 450 ( 1А2, 2А6, 2С9/С10, 2С19, 2D6, 2Е1 и ЗА4) и изоформите на UDP-giucuronyl transferase. Ето защо, ATARAX не нарушава метаболизма на лекарствата, субстрати надези ензими.
Тъй като хидроксизин се метаболизира в черния дроб, нарастването на кръвните концентрации на хидроксизин може да се проследи . чрез едновременното му приложение с други лекарства, за които е известно, че са потенциални инхибитори на чернодробните ензими.
4.6. Бременност и кърмене
Изследванията при животни показват репродуктивна токсичност.
Хидроксизин преминава плацентата и води до концентрации у плода, по-високи от тези в майката.
До момента няма съответни епидемиологични данни от прилагането на ATARAX по време на бременност. При новородени, чиито майки са приемали ATARAX през последните етапи на бременността и/или по време на раждането, са наблюдавани следните нежелани реакции ( веднага или няколко часа след раждането): хипотония, смущения в движението, включително екстрапирамидни нарушения, клонични гърчове, подтискане на ЦНС, неонатални хипоксични състояния или ретенция на урината.
Ето защо, ATARAX не трябва да се прилага по време на бременност.
ATARAX е противопоказан в случай на кърмене. Ако е необходимо лечение с ATARAX, то кърменето трябва да бъде спряно.
4.7. Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
ATARAX може да наруши реактивната способност и концентрацията. Пациентите трябва да бъдат предупредени за тази възможност и да бъдат посъветвани да не шофират или работят с машини докато приемат лекарството.
Едновременното прилагане на ATARAX с алкохол или други седативни средства, трябва да се избягва, поради засилване на тези ефекти.
4.8. Нежелани лекарствени реакции/Atarax sol. inj. 100 mg/ml - 2 ml x 6/
Нежеланите лекарствени реакции са свързани главно с подтискането на ЦНС или нейното парадоксално стимулиране, антихолинергичната активност или с реакциите на свръхчувствителност.
Според класификацията на MedDRA са наблюдавани следните нежелани лекарствени реакции:
Сърдечни нарушения:
Тахикардия NOS
Зрителни нарушения:
Смущения в акомудацията, замъглено виждане
Стомашно-чревни нарушения:
Запек, сухота в устата, гадене, повръщане NOS
Общи нарушения и реакции на мястото на приложение (инжектиране):
Умора, неразположение, пирексия NOS
Нарушения на имунната система:
Анафилактичен шок, свръхчувствителност NOS
Функционални изследвания:
Промени във чернодробните функционални тестове
Нарушения на нервната система:
Гърчове, замаяност, дискинезия, главоболие, безсъние, седация, сънливост, тремор
Психични нарушения:
Ажитираност, объркване, дисориентация, халюцинации NOS
Бъбречни нарушения:
Ретенция на урината
Дихателни, гръдни и медиастинални нарушения:
Бронхоспазъм
Нарушения в областта на кожата и подкожната тъкан:
Ангионевротичен оток, дерматит, пруритус, еритематозен и макулопапулозен обрив, повишено изпотяване, уртикария.
Съдови нарушения:
Хипотензия,
В редки случаи интрамускулното приложение на ATARAX инжекционен разтвор, води до продължителна болка.
4.9. Предозиране
Симптомите, наблюдавани след значително предозиране са свързани главно с прекомерния антихолинергичен ефект, подтискането или парадоксалното стимулиране на ЦНС. Те включват гадене, повръщане, тахикардия, пирексия, сънливост, нарушени зенични рефлекси, тремор, обърканост и халюцинации.
Те могат да бъдат последвани от нарушения в съзнанието, подтискане на дишането, конвулсии, хипотония или сърдечна аритмия. Може да последва кома и кардио-респираторен колапс.
Необходим е строг контрол върху дихателните пътища, дишането и циркулаторния статус, продължителен ЕКГ запис, както и осигуряване на необходимия кислород. Необходимо е проследяване и на сърдечната функция и кръвното налягане за период 24 часа след преминаване на симптомите на предозиране. Пациентите с променено психично състояние трябва да бъдат изследвани за евентуално едновременно приемане и на други лекарства или алкохол и при необходимост да получат кислород, налоксон, глюкоза и тиамин.
При необходимост от вазопресия се прилага норепинефрин или метараминол, като не трябва да се използва епинефрин.
Сироп от ipecac (южноамериканско растение, от което се прави разхлабително средство) не трябва да се прилага при симптоматични пациенти или при такива, при които биха могли да настъпят бързо объркване, кома или конвулсии, поради възможност това да доведе до аспирационни пневмонити.
При клинично значимо предозиране се прави стомашна промивка с предшестваща ендотрахеална интубация. Може да се приложи и активен въглен, но данните за неговата ефективност в този случай са оскъдни.
Поставя се под съмнение и ползата от провеждането на хемодиализа или хемоперфузия.
Няма специфичен антидот.
Литературните данни показват, че при наличие на тежки, живото-застрашаващи, трудно повлияващи се от други лекарства антихолинергични ефекти, прилагането на физиостигмин може да бъде от полза.
Физиостигмин не трябва да се прилага само с цел поддържане на пациента буден. При едновременното приемане на циклични антидепресанти, използването на физиостигмин може да ускори появата на гърчове и трудно повлияващ се сърдечен арест. Физиостигмин трябва да се избягва и при пациенти с нарушена сърдечна проводимост.
5. Фармакологични данни:
5.1.Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група:
ATARAX е психолептично и анксиолитично средство (атарактик)
АТСкод: N05BB01.
Лекарственото вещество хидроксизин дихидрохлорид е производно на дифенилметана и се различава в химично отношение от фенотиазините, резерпина, мепробамата или бензодиазепините.
Механизъм на действие
Hydroxyzine dihydrochloride не е кортикален депресант, а действието му се проявява чрез подтискане активността на съответните основни (ключови) субкортикални области на централната нервна система.
Фармакодинамични ефекти
Антихистаминовия ефект и бронходилататорната активност са демонстрирани експериментално и са клинично потвърдени. Антиеметичния ефект е установен, както с апоморфиновия, така и с верилоидният тест. Фармакологичните и клинични проучвания показват, че в терапевтични дози хидроксизин не повишава стомашната секреция или киселинност, като в повечето случаи проявява слаба антисекреторна активност. При възрастни здрави доброволци и деца и наблюдавано намаляване на кръга и зачервяването след интрадермално инжектиране на хистамйн или антигени.
Хидроксизин е демонстрирал своята ефективност и при облекчаване на пруритус при различни форми на уртикария, екзема и дерматити.
При нарушена чернодробна функция, антихистаминовия ефект може да бъде удължен до 96 часа след прилагане на единична доза.
ЕЕГ записите при здрави доброволци показват неговия аксиолитично-седативен профил. Аксиолитичният ефект е бил потвърден при пациенти чрез прилагане на различни класически психометрични тестове. Полисомнографските записи при тревожни и инсомнични пациенти доказват увеличаване на общото време на съня, намаляване на общото време на нощната будност и намаляване на сънната латентност както след единични, така и след повтарящи се дневни дози от 50 mg. Намаляване на мускулното напрежение е наблюдавано при тревожни пациенти при дневна доза от 3 х 50 mg. Не са наблюдавани смущения в паметта. Не са наблюдавани и симптоми на привикване след 4-седмично лечение при тревожни пациенти.
Начало на действие
Антихистаминовия ефект настъпва приблизително 1 час след прилагане на пероралните форми. Седативният ефект при сиропа настъпва след 5-10 минути, а при таблетките съответно 30-45 минути.
Хидроксизин има също спазмолитично и симпатолитично действие. Той притежава нисък афинитет към мускариновите рецептори и проявява слаба аналгетична активност.
5.2.Фармакокинетични свойства
Абсорбция
Хидроксизин се абсорбира бързо през стомашно-чревния тракт. Пиково плазмено ниво (Cmax) се достига около 2 часа след перорално приложение. След единични перорални дози от 25 mg и 50 mg при възрастни, пиковите концентрации са съответно 30 mg/ml и 70 mg/ml. Скоростта и степента на абсорбция на хидроксизин са сходни при таблетките или сиропа. След многократно приложение, веднъж дневно, концентрациите му нарастват с 30%. Бионаличността на хидроксизин при перорално приложение е около 80% по отношение на тази, наблюдавана при интрамускулно (1М) приложение. След 1М прилагане на единична доза от 50 mg, пиковите плазмени концентрации обикновено са 65 mg/ml.
Разпределение
Хидроксизин се разпределя в целия организъм, но по-високи концентрации се наблюдават в тъканите, в сравнение с плазмата. Обема на разпределение при възрастни е от 7 до 16 l/kg. След перорално приложение хидроксизин преминава в кожата, като концентрациите му там са по-високи от плазмените, както след единично, така и след многократно приложение. Хидроксизин преминава кръвно-мозъчната и плацентарна бариера, което води до по-високи концентрации у плода, в сравнение с тези при майката.
Метаболизъм
Хидроксизин се метаболизира активно. Основните метаболитни пътища водят до образуването на карбоксилен метаболит, цетиризин (45% от пероралната доза). Този метаболит притежава значителни периферни -антагонистични свойства. Идентифицирани са и редица други метаболити, включително О-деалкилиран метаболит с плазмено време на полу-елиминиране 59 часа.
Елиминиране
Времето на полу-елиминиране при възрастни е около 14 часа (от 7 до 20 часа). Общия клирънс, определен при проучванията е 13 ml/min/kg. Само 0.8% от приетата доза се отделя чрез урината в непроменен вид. Основният метаболит цетиризин се отделя главно в непроменен вид с урината ( 25 и 16% съответно от пероралната и 1М доза хидроксизин).
Специални групи:
Пациенти е напреднала възраст
Изследвана е фармакокинетиката на хидроксизин при 9 здрави индивида в напреднала възраст (69.5 + 3.7 години), след перорално прилагане на единична доза от 0.7 mg/kg. Времето на полу-елиминиране е било удължено до 29 часа, а определения обем на разпределение е нараснал до 22.5 l/kg. Препоръчва се намаляване на дневната доза на хидроксизин при пациенти в напреднала възраст (виж т. 4.2).
Деца
Фармакокинетиката на хидроксизин е оценена при 12 деца (6.1 ± 4.6 години и 22.0 ± 12.0 кг), след перорално прилагане на единична доза от 0.7 mg/kg. Плазмения клирънс е приблизително 2.5 пъти от този на възрастните. Времето на полу-елиминиране е по-кратко от това при възрастните. То е около 4 часа за групата на едногодишните пациенти и 11 часа за групата на пациентите на 14 годишна възраст. Необходимо е коригиране на дозата при деца (виж т. 4.2).
Чернодробно увреждане
При пациенти с чернодробна дисфункция, вторична или първична билиарна цироза, общия клирънс е приблизително 60% от този, наблюдаван при пациенти без такова нарушение. Времето на полу-елиминиране е увеличено до 37 часа, а серумните концентрации на карбоксилния метаболит, цетиризин са по-високи от тези при млади пациенти с нормална чернодробна функция. Дневната доза или честотата на прилагане трябва да бъдат редуцирани при пациенти с увредена чернодробна функция (виж т. 4.2).
Бъбречно увреждане
Фармакинетиката на хидроксизин е изследвана при 8 пациента с тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс: 24 ± 7 ml/min). Степента на разпределение (AUC) на хидроксизин не се променя, докато тази на карбоксилния метаболит,- цетиризин е увеличена. Този метаболит не се отделя ефективно чрез хемодиализа. С оглед избягване на значително кумулиране на метаболита цетиризин, след многократно прилагане на хидроксизин, дневната доза на хидроксизин при пациенти с нарушена бъбречна функция, трябва да бъде намалена.
5.З. Предклинични данни за безопасност
Проучванията върху острата, подостра и хронична токсичност не са показали обезпокоителни резултати при гризачи, кучета и маймуни.
LD50 при плъхове и мишки са съответно 690 и 550 mg/kg р.о. и 81 и 56 mg/kg i.v.
Единични перорални дози от 100 mg/kg индуцират признаци на депресия, атаксия, конвулсии и тремор при кучета. При маймуни, при перорални дози над 50 mg/kg е наблюдавано повръщане, докато интравенозни дози от 15 mg/kg предизвикват конвулсии. Интра-артериални инжекции водят до значими тъканни лезии при зайци.
Подострата токсичност е била изследвана при кучета при доза от 50 mg/kg и води до гадене, треперене и конвулсии. Плъхове са преживели 30 дни при перорално приложение на хидроксизин 200 mg/kg/ дневно.
Хроничната токсичност е била проучена при плъхове, при перорални дози до 50 mg/kg без симптоми на хистопатологични аномалии. Дози от 10 mg/kg са намалили концентрацията и жизнеспособността на сперматоцитите. При кучета, перорални дози до 20 mg/kg дневно в продължение на 6 месеца не са били свързани с някакви симптоми или някакви биологични или хистопатологични аномалии.
Тератогенността е била оценена при бременни гризачи: малформации на плода и аборт са наблюдавани при дози над 50 mg/kg хидроксизин, поради акумулиране на метаболита норхлорциклизин. Тератогенните дози тук са по-високи от тези, използвани при хората с терапевтична цел. Не е наблюдавана мутагенна активност при теста на Амес. Цитотоксичният потенциал е оценен като слаб. Не е наблюдаван канцерогенен ефект.
6. Фармацевтични данни
6.1 Списък на помощните вещества и техните количества Инжекционен разтвор (unit formula per 2 ml):
Sodium hydroxide q.s for 5H 5,2 ............±10,14 mg
Water for injection q.s. for ......................2,00 ml
6.2. Физико-химични несъвместимости
He са известни (инжекционният разтвор не бива да с смесва с други субстанции).
6.3. Срок на годност
В оригинална опаковка:
ATARAX инжекционен разтвор: 5 години.
6.4. Специални условия за съхранение
В оригинална опаковка:
ATARAX инжекционен разтвор:
Да се съхранява под 25°С, във външната опаковка.
Лекарствения продукт трябва да се съхранява във външната картонена опаковка, поради фоточувствителността на hydroxyzine dihydrochloride.
6.5 Данни за опаковката
Инжекционният разтвор е поставен в безцветни стъклени ампули от 2 ml, всяка от които е отделно опакована (единична доза). ATARAX инжекционен разтвор 2 ml/100 mg х6
6.6. Препоръки при употреба
Няма специални препоръки при употреба.
7. Име и адрес на притежателя на разрешението за употреба UCB S.A.
Allee de la Recherche, 60 В - 1070 Brussels (Belgium)
7.1. Име и адрес на производителя:
UCB S.A. Pharma Sector
Chemin du Foriest, B-1420 Braine-L'AIIeud - Belgium
8. Регистрационен номер в регистъра по чл. 28 ЗЛАХМ
9. Дата на първо разрешаване за употреба на лекарствения продукт (подновяване на разрешението)
ATARAX инжекционен разтвор 2 ml/100 mg х 6 . № 529/20.09.1994
10. Дата на (частична) актуализация на текста.
Март 2001 г.
