КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА/Amoksiklav tabl. film. 250/125 mg x 15/
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
Amoksiklav® 250 mg/125 mg film-coated tablets
Амоксиклав® 250 mg/125 mg филмирани таблетки
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Всяка филмирана таблетка съдържа 250 mg амоксицилин (amoxicillin) под формата на амоксицилин трихидрат (amoxicillin trihydrate) и 125 mg клавуланова киселина (clavulanic acid) под формата на калиев клавуланат. Съотношението е 2:1.
За пълния списък с помощните вещества вижте точка 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА/Amoksiklav tabl. film. 250/125 mg x 15/
Филмирани таблетки. Бели до почти бели осмоъгълни биконвексни таблетки с надпис 250/125 от едната страна и AMC от другата
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1 Терапевтични показания
Амоксиклав е подходящ за лечение на следните инфекции при възрастни и деца (вж точки 4 2 4.4 и 5.1.):,
• Остър бактериален синуит (адекватно диагностициран)
• Цистит
• Пиелонефрит
• Целулит
• Ухапвания от животни
• Тежки дентални абсцеси с прогресиращ целулит
Трябва да се вземат под внимание официалните ръководства за правилна употреба на антйбактериалните средства.
4.2 Дозировка и начин на приложение
Навсякъде дозите са изразени през по отношение на съдържанието на амоксицилин/клавуланова киселина, освен в случаите, когато дозите са посочени по отношение на отделен компонент..
Дозата Амоксиклав, която се избира за лечение на отделна инфекция, трябва да се назначава, като се вземат предвид:
• очакваните патогени и вероятната им чувствителност към антибактериални средства (вж. точка 4.4)
• тежестта и мястото на инфекцията,
• възрастта, теглото и бъбречната функция на пациента, както е указана по-долу
При необходимост трябва да се помисли за използването на алтернативни лекарствени форми на Амоксиклав (например тези, при които има по-високи дози амоксицилин и/или различни съотношения на амоксицилин с клавуланова киселина) (вж. точки 4.4 и 5.1).
За възрастни и деца > 40 kg, тази формула на Амоксиклав предоставя обща дневна доза от 750 mg амоксицилин/375 mg клавуланова киселина, когато се приема, както е препоръчано по-долу. Ако се приеме, че е необходима по-висока дневна доза амоксицилин, се препоръчва да се избере друг препарат Амоксиклав с цел да се избегне приема на ненужно високи дневни дози клавуланова киселина (вж. точки 4.4 и 5.1).
Лечението не трябва да бъде удължавано след 14 дни без преглед
Възрастни и деца >40 кг
Една таблетка 250 mg/125 mg, приемана три пъти на ден.
Деца < 40 кг
Филмирани таблетки Амоксиклав 250 mg/125 mg не се препоръчват при деца < 40 kg.
Пациенти в старческа възраст
Не се счита, че е необходима корекция на дозата.
Пациенти с бъбречно увреждане
Корекциите на дозата са на базата на максималното препоръчително ниво на амоксицилин Не се налага корекция на дозата при пациенти с креатининов клирънс (CrCl) по-голям от 30 ml/min).
Възрастни и деца >40 kg
CrCl: 10-30 ml/min | 250 mg/125 mg два пъти дневно |
CrCl 10 ml/min | 250 mg/125 mg веднъж дневно |
Хемодиализа | Две дози 250 mg/125 mg на всеки 24 часа, плюс две дози 250 mg/125 mg по време на диализата, да се повтори в края на диализата (тъй като серумните концентрации и на амоксицилин, и на клавуланова киселина намаляват) |
Деца < 40 kg
При деца <40 kg с креатининов клирънс под 30 ml/min, не се препоръчва използването на лекарствени форми Амоксиклав със съотношение на амоксицилин към клавуланова киселина 2:1, тъй като няма корекции на дозата. При такива пациенти се препоръчват формули на Амоксиклав със съотношение на амоксицилин към клавуланова киселина 4:1.
Пациенти с чернодробно увреждане
Да се прилага с повишено внимание и чернодробната функция да се проследява редовно (вж. точки 4.3 и 4.4).
Начин на приложение
Амоксиклав е за перорална употреба.
Да се прилага в началото на храненето, за да се сведе до минимум потенциалната гастроинтестинална непоносимост и да се оптимизира усвояването на амоксицилин/клавуланова киселина.
4.3 Противопоказания
Свръхчувствителност към активните вещества, към някой от пеницилините или към някое от помощните вещества.
Анамнеза за тежка незабавна реакция на свръхчувствителност (напр. анафилаксия към друго бета-лактамно вещество (напр. цефалоспорин, карбапенем или монобактам). Анамнеза за асоциирана с амоксицилин/клавуланова киселина жълтеница/чернодробно увреждане (вж. точка 4.8).
4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба
Преди започване на лечение с амоксицилин/клавуланова киселина, трябва да се направи внимателно задаване на въпроси по отношение на предишни реакции на свръхчувствителност към пеницилини, цефалоспорини или други бета-лактамни антибиотици (вж. точки 4.3 и 4.8).
Съобщава се за сериозни, а понякога и летални реакции на свръхчувствителност (анафилактоидни реакции) при пациенти, на които се провежда терапия с пеницилин. Има по-голяма вероятност тези реакции да се появят при пациенти с анамнеза за свръхчувствителност към пеницилин и атопични пациенти. Ако възникне алергична реакция, терапията с амоксицилин /клавуланова киселина трябва да се прекрати и да се назначи подходящо алтернативно лечение.
В случай, че е доказано, че инфекцията се дължи на чувствителен(-и) към амоксицилин организъм (-и), тогава трябва да се помисли за преминаване от амоксицилин/клавуланова киселина към амоксицилин в съответствие с официалните препоръки.
Тази лекарствена форма на Амоксиклав не е подходяща за употреба, когато е налице висока степен на риск предполагаемите патогени да са резистентни към бета-лактамни средства, когато тази резистентност не се дължи на бета-лактамази, податливи на инхибиране от клавуланова киселина.(напр. резистентни към пеницилин S. Pneumoniae).
При пациенти с нарушена бъбречна функция или при пациенти, които приемат високи дози може да възникнат гърчове (вж. точка 4.8).
Амоксицилин/клавуланова киселина трябва да се избягва, ако има съмнение за инфекциозна мононуклеоза, тъй като появата на морбилиформен обрив се свързва с това състояние след употреба на амоксицилин.
Едновременната употреба на алопуринол по време на лечение с амоксицилин може да увеличи вероятността от алергични кожни реакции.
Продължителната употреба може понякога да доведе до свръхрастеж на нечувствителни организми.
Появата на генерализирана еритема в началото на лечението, придружена от висока температура и проявена с пустули може да бъде симптом на остра генерализирана екзантематозна пустулоза (AGEP) (вж. точка 4.8). Тази реакция изисква спиране на приема на Амоксиклав и е противопоказание за последващо приложение на амоксицилин.
Амоксицилин/клавуланова киселина трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с чернодробно увреждане (вж. точки 4.2, 4.3 и 4.8).
Съобщава се за чернодробни събития главно при мъже и пациенти в старческа възраст и те може да се свържат с продължително лечение. За такива събития се съобщава много рядко ири деца. Във всички популации обикновено се появяват признаци и симптоми по време на или непосредствено след лечението, но в някои случаи може да не се изявят до някодко седмици след спиране на лечението. Те обикновено са обратими. Чернодробните събития Може да са тежки и в изключително редки случаи се съобщава за смъртни случаи. Те почти винаги се наблюдават при пациенти с тежки основни заболявания или едновременен прием на лекарства, за които е известно, че е възможно да въздействат на черния дроб (вж. точка 4.8).
При почти всички антибактериални средства, включително амоксицилин, се съобщава за колит, свързан с приема на антибиотик, вариращ като тежест от лек до животозастрашаващ. (вж. точка 4.8). Затова е важно да бъде разпозната диагнозата при пациенти, получили диария по време на или след прием на какъвто и да е антибиотик. Ако се появи колит, свързан с приема на антибиотик, Амоксиклав трябва незабавно да се прекрати, трябва да се направи консултация с лекар и да се започне подходяща терапия. При тази ситуация са противопоказани лекарства, забавящи перисталтиката.
При продължително лечение се препоръчва периодична оценка на важни функции на организма, включително бъбречната, чернодробната и хемопоетичната функция.
Рядко се съобщава за удължаване на протромбиновото време при пациенти, приемащи амоксицилин/клавуланова киселина. Трябва да се прави подходящо проследяване, когато е предписан едновременен прием на антикоагуланти. Може да е необходима корекция на дозата на пероралните антикоагуланти, за да се поддържа желаното ниво на антикоагулация (вж. точки 4.5 и 4.8).
При пациенти с бъбречни увреждания дозата трябва да се коригира в зависимост от степента на увреждане (вж. точка 4.2).
При пациенти с намалена диуреза много рядко се наблюдава кристалурия, предимно при парентерална терапия. По време на прилагане на високи дози амоксицилин се препоръчва да се приемат достатъчно течности и да се поддържа адекватна диуреза, за да се намали възможността за предизвикана от амоксицилин кристалурия. При пациенти с катетър в пикочния мехур трябва да се прави редовна проверка на проходимостта на катетъра (вж. точка 4.9).
По време на лечение с амоксицилин трябва да се използват ензимни глюкозооксидазни методи всеки път, когато се прави изследване за наличие на глюкоза в урината, защото неензимните методи могат да дадат фалшиво положителни резултати.
Наличието на клавуланова киселина в Амоксиклав може да предизвика неспецифично свързване на IgG и албумин с клетъчните мембрани на еритроцитите, което води до фалшиво положителен тест на Coombs.
Има съобщения за положителни резултати от изследванията при използване на теста Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA при пациенти, приемащи амоксицилин/клавуланова киселина, за които впоследствие е установено, че нямат инфекция с Aspergillus.
Съобщава се за кръстосани реакции с не-Aspergillus полизахариди и полифуранози при теста Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA.
Поради това, положителните резултати от тестовете при пациенти, приемащи амоксицилин / клавуланова киселина трябва да се тълкуват предпазливо и да се потвърдят с други диагностични методи.
4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
Перорални антикоагуланти
Пероралните антикоагуланти и пеницилиновите антибиотици са широко използвани в практиката, без съобщения за взаимодействие. Въпреки това, в литературата има случаи на увеличено международно нормализирано отношение (INR) при пациенти, поддържани е аценокумарол или варфарин, на които е предписан курс с амоксицилин. Ако е необходимо едновременното приложение, протромбиновото време или международното нормализирано отношение (INR) трябва да бъдат внимателно наблюдавани при добавянето или отнемането на амоксицилин. Освен това, може да са необходими корекции на дозата на пероралните антикоагуланти (вж. точки 4.4 и 4.8).
Метотрексат
Пеницилините може да намалят отделянето на метотрексат, което да причини евентуалното увеличаване на токсичността.
Пробенецид
Едновременното приложение на пробенецид не се препоръчва. Пробенецид намалява бъбречната тубулната секреция на амоксицилин. Едновременната употреба с Амоксиклав може да доведе до повишени кръвни нива на амоксицилин, но не и на клавуланова киселина.
4.6 Бременност и кърмене
Бременност
Експерименталните проучвания при животни не показват пряко или непряко вредно въздействие върху бременността, ембрионалното/фетално развитие, раждането или постнаталното развитие (вж. точка 5.3). Ограничените данни за употребата на амоксицилин/клавуланова киселина по време на бременност при хора не показват повишен риск от вродени малформации. В едно проучване при жени с преждевременна руптура на феталната мембрана се съобщава, че профилактичното лечение с амоксицилин/клавуланова киселина може да бъде свързано с повишен риск от некротизиращ ентероколит при новородените. Употребата по време на бременност трябва да се избягва, освен ако лекарят не смята, че тя е наложителна.
Кърмене
И двете вещества се отделят в кърмата (не се знае нищо за въздействието на клавулановата киселина върху кърмачето). Следователно, при кърмачето са възможни диария и гъбична инфекция на лигавиците, така че може да се наложи кърменето да бъде прекратено. Амоксицилин/клавуланова киселина трябва да се използват по време на кърмене само след оценка на съотношението полза/риск от страна на лекуващия лекар.
4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Няма проучвания за ефектите върху способността за шофиране и работа с машини..
Обаче може да възникнат нежелани реакции (напр. алергични реакции, замаяност и гърчове), които могат да повлияят на способността за шофиране и работа с машини (вж. точка 4.8).
4.8 Нежелани лекарствени реакции/Amoksiklav tabl. film. 250/125 mg x 15/
Най-честите нежелани лекарствени реакции (НЛР) са диария, гадене и повръщане.
НЛР, получени от клинични изпитвания и постмаркетинговото наблюдение, подредени по системо-органните класове на MedDRA, са изброени по-долу.
Използвана е следната терминология за класифициране на възникването на нежелани реакции:
Много чести >1/10
Чести (>1/100 до<1/10)
Нечести(>1/1 000до<1/100) . -
Редки (>1/10 000 до <1/1 000)
Много редки (<1/10 000)
С неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка) '
Инфекции и инфестации
Чести кожно-лигавична кандидоза
С неизвестна честота свръхрастеж на нечувствителни организми
Нарушения на кръвта и лимфната система
Редки обратима левкопения (включително неутропения),
тромбоцитопения , обратима агранулоцитоза
С неизвестна честота хемолитична анемия, удължаване на времето на кървене и протромбиновото време (вж. точки 4.4 и 4.5)
Нарушения на имунната система (вж. точка 4.4)
С неизвестна честота ангионевротичен оток ,анафилаксия синдром наподобяващ серумна болест ,алергичен васкулит
Нарушения на нервната система
Нечести замайване, главоболие
С неизвестна честота обратима хиперактивност гърчове (вж. точка 4.4)
Стомашно-чревни нарушения
Чести гадене (по-често се свързва с по-високи перорални дози). Ако стомашно-чревните реакции са очевидни, те могат да бъдат намалени, като Амоксиклав се приема в началото на храненето.
повръщане ,диария
Нечести нарушено храносмилане ,колит, свързан с приема на антибиотик (включително псевдомембранозен колит и хеморагичен колит, вижте точка 4.4). ,черен „космат" език
С неизвестна честота оцветяване на зъбите. За повърхностно оцветяване на зъбите се съобщава много рядко при деца. Добрата хигиена на устната кухина може да помогне за предотвратяване оцветяването на зъбите, тъй като обикновено то може да бъдет отстранено с четка.
Хепатобилиарни нарушения
Нечести повишения на AST и/или ALT (забелязано е умерено повишение при пацинти, лекувани с бета-лактамни антибиотици, но значението на тези резултати не е известно)
С неизвестна честота хепатит, холестатична жълтеница (тези събития са наблюдавани и при други пеницилини и цефалоспорини, вижте точка 4.4).
Нарушения на кожата и подкожната тъкан
Ако възникне алергичен дерматит, лечението трябва да се прекрати (вж. точка 4.4).
Нечести кожен обрив ,прурит ,уртикария
Редки еритема мултиформе ,синдром на Stevens-Johnson
токсична епидермална некролиза
С неизвестна честота булозен ексфолиативен дерматит ',
остра генерализирана екзантематозна пустулоза (AGEP), (вж.
точка 4.4)
Нарушения на бъбреците и пикочните пътища
С неизвестна честота интерстициален нефрит ,кристалурия (вж. точка 4.9)
4.9 Предозиране
Симптоми и признаци на предозиране
Може да се наблюдават стомашно-чревни симптоми и нарушаване на електролитния баланс и баланса на течности. Наблюдавана е кристалурия на амоксицилин, която в някои случаи води до бъбречна недостатъчност (вж. точка 4.4).
При пациенти с нарушена бъбречна функция или при пациенти, които приемат високи дози може да възникнат гърчове.
Съобщава се, че амоксицилин се утаява в катетри на пикочния мехур, предимно след интравенозно приложение на големи дози. Трябва да се прави редовна проверка на проходимостта (вж. точка 4.4).
Лечение на предозиране
Стомашно-чревните симптоми могат да се лекуват симптоматично, като се обърне внимание на водно-електролитния баланс.
Амоксицилин/калиев клавуланат могат да бъдат отстранени от организма чрез хемодиализа.
5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
5.1 Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група: Антибактериални средства за системна употреба; комбинации на пеницилинови антибиотици вкл. бета-лактамазни инхибитори
АТС код: J01CR02
Механизъм на действие
Амоксицилин е полусинтетичен пеницилин (бета-лактамен антибиотик), който потиска един или повече ензими (често наричани пеницилин-свързващи протеини, ПСП) в биосинтетичния път на пептидогликана на бактериите, който е интегрален структурен компонент на клетъчна стена на бактериите. Инхибирането на пептидогликановия синтез води до отслабване на клетъчната стена, което обикновено се следва от разпад и клетъчна смърт.
Амоксицилин е чувствителен към разграждане чрез бета-лактамази, произведени от резистентни бактерии и затова спектърът на действие на амоксицилин самостоятелно не включва организми, които произвеждат тези ензими
Клавулановата киселина има бета-лактамен пръстен, структурно присъщ на пеницилините. Той инактивира някои бета-лактамазни ензими и защитава амоксицилин от инактивиране. Клавуланова киселина самостоятелно не оказва клинично полезен антибактериален ефект.
ФК/ФД връзка
Времето над минималната инхибираща концентрация (Т> MIC) се счита за основен-фактор, определящ ефикасността при амоксицилин.
Механизми на резистентност
Двата основни механизма на резистентност към амоксицилин/клавуланова киселина са:
• Инактивирането от тези бактериални бета-лактамази, които сами не се инхибират от клавуланова киселина, включително и клас B, C и D.
• Промяна на ПСП, което намалява афинитета на антибактериалния агент към мишената. Непроницаемостта на бактериите или ефлукс помпа механизмите могат да причинят или да допринесат за бактериална резистентност, особено при Грам-отрицателните бактерии.
Гранични стойности
Граничните стойности на MIC за амоксицилин/клавуланова киселина са тези на Европейския комитет за определяне на антимикробната чувствителност (EUCAST).
1 Посочените стойности са за концентрации на амоксицилин. За изследването на чувствителността, концентрацията на клавуланова киселина е фиксирана на 2 mg/l.
2 Посочените стойности са за концентрации на оксацилин..
3 Граничните стойности в таблицата са на база на граничните стойности на ампицилин.
4 Гранична стойност на резистентност R>8 mg/l гарантира, че за всички изолати с механизми на резистентност е съобщено, че са резистентни.
5 Граничните стойности в таблицата са на база на граничните стойности на бензилпеницилин.
Разпространението на резистентността може да варира географски и във времето и за избрани видове и е желателно да има местна информация за резистентността, особено при лечение на тежки инфекции. При необходимост трябва да се потърси съвет от експерт, когато местните данни за резистентността са такива, че използването на антимикробния агент при някои инфекции е спорно.
Обикновено чувствителни видове
Грам-положителни аероби
Enterococcus faecalis
Gardnerella vaginalis
Staphylococcus aureus (метицилин-чувствителни) £
Streptococcus agalacticae
Streptococcus pneumoniae1
Streptococcus pyogenes и други бета-хемолитични стрептококи
Streptococcus viridans група
Грам-отрицателни аероби
Capnocytophaga spp.
Eikenella corrodens
Haemophilus influenzae2
Moraxella catarrhalis
Pasteurella multocida
Анаероби
Bacteroides fragilis
Fusobacterium nucleatum
Prevotella spp.
Видове, за които придобитата резистентност може да бъде ппоблемна
Грам-положителни аероби -
Enterococcus faecium $
Грам-отрицателни аероби
Escherichia coli
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneumoniae
Proteus mirabilis
Proteus vulgaris
Резистентни микроорганизми
Грам-отрицателни аероби
Acinetobacter sp.
Citrobacter freundii
Enterobacter sp.
Legionella pneumophila
Morganela morganii
Providencia spp.
Pseudomonas sp.
Serratia sp.
Stenotrophomonas maltophilia
$ Естествена средна чувствителност при липса на придобит механизъм на резистентност
£ всички МетИЦИЛИН-Резистентни стафилококи са резистентни към амоксицилин/клавуланова киселина
1 Streptococcus pneumoniae които са резистентни на пеницилин, не трябва да се лекуват с тази лекарствена форма на амоксицилин/клавуланова киселина (вж. точки 4 2 и 4 4)
2 Съобщава се за щамове с намалена чувствителност в някои страни на ЕС, с честота по-висока
5.2 Фармакокинетични свойства
Резорбция
Амоксицилин и клавуланова киселина напълно се дисоциират във воден разтвор при физиологично РН. И двете компоненти бързо и добре се резорбират при перорално приложение. Резорбцията на амоксицилин/клавуланова киселина се оптимизира, когато се приема в наЧаЛото на храненето. След перорален прием бионаличността на амоксицилин и клавуланова киселина е около 70%. Плазмените профили на двата компонента са подобни и времето до максимална плазмена концентрация (Tmax) във всеки случай е около един час.
Фармакокинетичните РеЗУЛТати оТ ИЗПИтВаНето ПРИ КОето амоксицилин/клавуланова киселина (250 mg /125 mg таблетки, приемани три пъти дневно) е прилаган на гладно На групи от здрави доброволци, са представени по-долу.
Серумните концентрации на амоксицилин и клавуланова киселина постигнати с амоксицилин/клавуланова киселина са подобни на тези, получени при самостоятелно перорално приложение на еквивалентни дози амоксицилин и клавуланова киселина.
Разпределение:
Около 25% от общата плазмена клавуланова киселина и 18% от общия плазмен амоксицилин са свързани с протеини. Привидният обем на разпределение е около 0,30,4 l/kg за амоксицилин и около 0,2 l/kg за клавуланова киселина.
След интравенозно приложение, амоксицилин и клавуланова киселина се откриват в жлъчния мехур, коремната тъкан, кожата, мазнините, тъкани, мускулната тъкан, синовиалната и перитонеалната течност, жлъчния секрет и гнойта. Амоксицилин не се разпространява достатъчно в гръбначномозъчната течност.
От проучванията при животни не съществуват доказателства за значително тъканно задържане на вещества, получени от лекарството, за всеки от компонентите. Амоксицилин, като повечето пеницилини, може да бъде открит в кърмата. Следи от клавуланова киселина могат да бъдат открити в кърмата (вж. точка 4.6).
Доказано е, че и амоксицилин, и клавуланова киселина преминават плацентарната бариера (вж. точка 4.6)
Биотрансформация:
Амоксицилин частично се отделя в урината като неактивна пеницилинова киселина в количества, еквивалентни на 10 до 25% от първоначалната доза. Клавулановата киселина се метаболизира екстензивно при човека и се елиминира с урината и фекалиите и като въглероден диоксид в издишания въздух.
Елиминиране:
Основният път на елиминиране на амоксицилин е през бъбреците, а на клавулановата киселина е както чрез бъбречни, така и чрез небъбречни механизми.
Амоксицилин/клавуланова киселина има среден елиминационен полуживот от около един час и среден общ клирънс около 25 l/h при здрави индивиди. Приблизително 60 до 70% от амоксицилин и приблизително 40 до 65% от клавуланова киселина се екскретират непроменени в урината през първите 6 часа след еднократно прилагане на амоксицилин/клавуланова киселина таблетки 250 mg/125 mg или 500 mg/125 mg. Различни изследвания сочат, че отделянето на урината е 50-85% за амоксицилин и между 27 и 60% за клавуланова киселина за период от 24 часа. За клавулановата киселина, най-голямото количество на лекарството се отделя през първите 2 часа след приема.
Едновременното приложение на пробенецид забавя отделянето на амоксицилин, но не забавя бъбречната екскреция на клавулановата киселина (вж. точка 4.5).
Възраст
6.2 Несъвместимости
Няма известни
6.3 Срок на годност
2 години
Да не се УПОТРебява СЛеД ИЗТИЧаНе СроКа На Годност обозначен върху опаковката.
6.4 Специални условия на съхранение
Да се съхранява при температура до 25 ° С, защитен от влага. Да се съхранява в оригиналната опаковка
Бутилката трябва да се затваря плътно след употреба
Десикантът в бутилката с таблетките не трябва да се поглъща.
6.5 Данни за опаковката
Амоксиклав 275 mg фиЛМИрани таблетки се Доставят в бутилки (тъмно стъкло, хидролитичен клас ІІІ) с алуминиева капачка на винт, лакирана със защитно покритие, в кутии по 15 таблетки. В бутилката е поставен десикант.
6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа
Неизползвания продукт или оТПаДЪЧНИТе материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания
7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
Lek Pharmaceuticals d.d. Verovskova 57, Ljubljana, Словения
8. HOMEP(A) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
20010172
9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
29.01.2001/02.05.2006
10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА
02/2010
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
Amoksiklav 250/125 mg film-coated tablets
Амоксиклав 250/125 mg филмирани таблетки
Amoksiklav 500/125 mg film-coated tablets
Амоксиклав 500/125 mg филмирани таблетки
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Всяка филмирана таблетка от 250/125 mg съдържа 250 mg амоксицилин {amoxicillin), под формата на амксицилин трихидрат {amoxicillin trihydrate), и 125 mg клавуланова киселина {clavulanic acid), под формата на калиев клавуланат {potassium clavulanate). Съотношението е 2:1.
Всяка филмирана таблетка от 500/125 mg съдържа 500 mg амоксицилин {amoxicillin), под формата на амоксицилин трихидрат {amoxicillin trihydraté), и 125 mg клавуланова киселина {clavulanic acid), под формата на калиев клавуланат {potassium clavulanate). Съотношението е 4:1.
За пълния списък на помощните вещества, вижте точка 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА
Филмирани таблетки.
Amoksiklav 250/125 mg - бели до почти бели октагонални филмирани таблетки с надпис AMC от едната страна и 250/125 от другата.
Amoksiklav 500/125 mg - бели до почти бели овални, двойно изпъкнали филмирани таблетки.
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1 Терапевтични показания
Лечение на бактериални инфекции, причинени от Грам-отрицателни и Грам-положителни резистентни на amoxicillin микроорганизми, продуциращи бета-лактамази, които обаче са чувствителни на комбинацията от amoxicillin и clavulanic acid.
Подходящ за лечение на следните инфекции, за които се знае или предполага, че се дължат на чувствителни на Атокз!к1ау микроорганизми (вж. точка 5.1.):
инфекции на горните дихателни пътища (уши, нос, гърло) като синузит, възпаление на
средното ухо, рецидивиращ тонзилит;
инфекции на долните дихателни пътища като екзацербация на хроничен бронхит и бронхопневмония;
генитоуринарни и абдоминални инфекции като цис усложнен, с изкл. на простатит), септичен аборт, интраабдоминален сепсис;
инфекции на кожата и меките тъкани като целул: абсцеси с прогресиращ целулит.
таз!
!Нр^ецдавиращ или тежки дентални
Л ^ ---
Списък с чувствителните организми е представен в т. 5.1.
За да се определи патогенния микроорганизъм и неговата чувствителност към Amoksiklav,трябва да бъде направена антибиограма. Ако има причина да се счита, че инфекцията се дължи на някои от по-долу изброените бета-лактамаза продуциращи микроорганизми, терапията може да бъде започната преди получаване на резултатите от антибиограмата.
След като резултатите от антибиограмата са известни, терапията се коригира, ако е необходимо.
Смесени инфекции, причинени от чувствителни на amoxicillin микроорганизми заедно с чувствителни на Amoksiklav бета-лактамаза продуциращи микроорганизми могат да се третират с Amoksiklav. Такива инфекции не изискват добавянето на друг антибиотик, устойчив на бета-лактамази.
Трябва да се съобразяват официалните местни ръководства за правилна употреба на антибактериалните средства.
4.2 Дозировка и начин на приложение
Дозировка
Възрастни и подрастващи (над 12 години и с телесно тегло над 40 kg):
Обичайната доза е 1 филмирана таблетка от 250/125 mg три пъти дневно или 1 филмирана таблетка от 500/125 mg два или три пъти дневно (в зависимост от тежестта на инфекцията: леки до умерени инфекции -1 таблетка от 500/125 mg на 12 часа, тежки инфекции - 1 таблетка от 500/125 mg на 8 часа).
Деца под 12 години:
Не се препоръчва тази лекарствена форма.
Пациенти с бъбречна недостатъчност
• лека степен на увреждане (креатининов клирънс >30 ml/min): няма промяна в дозировката.
• умерена бъбречна недостатъчност (креатининов клирънс 10-30 ml/min): дозата е 1 таблетка от 500/125 mg или 1 таблетка от 250/125 mg на 12 часа.
• тежка бъбречна недостатъчност (креатининов клирънс <10 ml/min): не повече от 1 таблетка от 250/125 mg на 12 часа.
Пациенти с чернодробна недостатъчност
Прилага се с повишено внимание. Чернодробната функция трябва да се мониторира редовно. Опитът от употребата на продукта при чернодробна недостатъчност е недостатъчен, за да се даде препоръка за дозировката.
Amoksiklav не трябва да се прилага при пациенти с тежка чернодробна недостатъчност, както и при пациенти, при които чернодробната недостатъчност се е появила при предишна терапия с Amoksiklav.
Начин на приложение
Препоръчва се amoxicillin/clavulanic acid да се приема непосредствено преди хранене, за да се избегне стомашно-чревното неразположение.
гни усложнения Amoksiklav.
и трябва да не трябва да
4.3 Противопоказания
Amoksiklav е противопоказан при:
- пациенти с известна свръхчувствителност към амоксицилин, клавуланова киселина или към някоя от другите съставки на продукта;
- пациенти с анамнеза за алергични реакции към други бета-лактамни антибиотици като пеницилини и цефалоспорини. При пациенти, свръхчувствителни към пеницилин са съобщавани тежки и понякога фатални алергични реакции. Затова преди назначаване на терапия, пациента се разпитва внимателно за предишни реакции на свръхчувствителност към пеницилини, цефалоспорини и други вещества.
- пациенти с тежко функционално чернодробно нарушение и с анамнеза за асоциирана с пеницилини или amoxicillin/clavulanic acid холестатична жълтеница/чернодробна дисфункция.
- пациенти с инфекциозна мононуклеоза или лимфоцитна левкемия, поради поява на морбилиформен обрив, който се свързва с употребата на amoxicillin.
4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба
Amoksiklav притежава характерната ниска токсичност на пеницилиновата група антибиотици, но при продължителна терапия се препоръчва периодично оценяване на системните функции на органите, вкл. бъбречна, чернодробна и хемопоетична.
Amoksiklav трябва да се предписва внимателно на пациенти с тежки алергични реакции или астма, тъй като е по-вероятно да проявят алергична реакция.
Amoksiklav трябва да се назначава с повишено внимание при пациенти с бъбречни нарушения. Необходимо е дозата да се намали или да се увеличи интервалът между приемите в зависимост от степента на увреждане и телесното тегло на пациента.
При пациенти с нарушена чернодробна функция дозата трябва да бъде определена внимателно и чернодробната функция да се мониторира редовно. Чернодробни нарушения могат да се появят и няколко седмици след прекратяване на лечението.
Пациенти с тежки стомашно-чревни нарушения с повръщане и/или диария не трябва да приемат таблетките, тъй като не може да се осигури достатъчна резорбция.
При почти всички антибактериални агенти се съобщава псевдомембранозен колит, вариращ като тежест от лек до животозастрашаващ. Важно е да бъде разпозната диагнозата при пациенти, получили тежка и продължителна диария след прием на антиинфекциозен агент. Лекарства, забавящи перисталтиката са противопоказани.
При продължителна терапия (както и при други широкоспектърни антибиотици) е възможно да възникне суперинфекция с резистентни бактерии и гъби {Pseudomonas spp., Candida albicans), която изисква прекратяване на лечението и включване на заместител на/допълнителнителна терапия.
Рядко при пациенти с намалено отделяне на урина се наблюдава кристалурия, главно при парентерално приложение на amoxicillin/clavulanic acid. При приложение на високи дози amoxicillin се препоръчва поддържане на задоволителен прием на течности и отделяне на урина, за да се намали вероятността от кристалурия (вж. 4.9. Предозиране). При лечение с високи дози amoxicillin може да преципитира в уретралните катетри?затова «Наджно те да
ействие
Amoksiklav не трябва да се комбинира с някои бактериостатични химиотерапевтици/антибиотици (като хлорамфеникол, макролиди, тетрациклини или сулфонамиди) поради наблюдаван in vitro антагонистичен ефект.
Едновременната употреба с алопуринол увеличава риска от поява на кожен обрив, предизвикан и от двата продукта.
Едновременното приложение на Amoksiklav и метотрексат увеличава токсичността на метотрексата (левкопения, тромбоцитопения, кожни язви).
Probenecid инхибира тубулната секреция на amoxicillin. Едновременната им употреба може да доведе до повишени и за продължително време нива в кръвта на amoxicillin, но не и на clavulanic acid.
Както другите широкоспектърни антибиотици, Атокз1к1ау може да намали ефекта на пероралните контрацептиви.
В отделни случаи лекарството може да причини удължаване на протромбиновото време, Поради което е необходимо внимание при едновременното прилагане на Amoksiklav® и перорални антикоагуланти.
Аминопеницилините могат да понижат плазмената концентрация на sulfasalazin.
Възможно е повишаване на резорбцията на digoxin при едновременно приложение с amoxicillin/clavulanic acid.
Amoksiklav не трябва да се използва едновременно с disulfiram.
Влияние върху резултатите от лабораторни тестове
Пероралното приложение на Amoksiklav® води до висока концентрация на амоксицилин в урината, което дава фалшива положителна реакция за глюкоза в урината с реагент на Бенедикт (Benedict's reagent) или Фелингов разтвор. За определянето на глюкоза се препоръчва глюкозооксидазен тест. По подобен начин може да се повлияе и теста за уробилиноген. Възможно е фалшиво позитивиране на теста на Кумбс (Coombs test).
Прилагането на ампицилин при бременни жени е довело до преходно понижение на плазмените концентрации на тоталния свързан естриол, естриол-глюкуронид, свързан естрион и естрадиол. Такъв ефект може аналогично да се наблюдава при amoxicillin и Amoksiklav.
4.6 Бременност и кърмене
Бременност
Данни от 560 експозирани бременности не показват нежелани ефекти на amoxicillin/clavulanic acid върху бременността или върху здравето на фетуса/новороденото. Въпреки това единично проучване при жени с преждевременна руптура на амниона съобщава, че профилактично лечение с amoxicillin/clavulanic acid може да бъде свързано с повишен риск от некротизиращ ентероколит при новородени. За предклиничните данни вж. точка 5.3. Като предпазна мярка се препоръчва употребата на Amoksiklav по време на бременност да става само след като лекаря прецени, че потенциалните ползи надвишават възможните рискове.
Кърмене
Комбинацията amoxicillin/clavulanic acid може да се прилага през изключение на риска от сенсибилизиране, свързан с отделянето майчиното мляко, не са известни вредни ефекти за кърмачето.
4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с
Amoxicillin/clavulanic acid повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини.
Amoxicillin/clavulamc acid рядко се асоциира с нежелани реакции като обърканост, замаяност и гърчове, които могат да влошат способността за шофиране и безопасна работа с машини (вж. точка 4.8).
4.8 Нежелани лекарствени реакции
Нежеланите реакции, възникващи при лечение с amoxicillin/clavulanic acid са най-общо леки и преходни, а риска от проявата им е по-малък от 13%. Най-честите нежелани реакции при перорално приложение са леки стомашно-чревни смущения (напр. диария, гадене) с честота 8,4%. Тези реакции могат да бъдат минимизирани, ако продуктът се приема с храна.
Лечението трябва да бъде прекратено при проява на реакции на свръхчувствителност, анафилактичен шок, костномозъчна токсичност, остър интерстициален нефрит или други тежки нежелани реакции.
Нежеланите реакции са класифицирани по органна специфичност и честота:
Много чести >1/10
Чести>1/100и<1/10
Нечести >1/1 000 и <1/100
Редки >1/10 000 и <1/1 000
Много редки <1/10 000
Инфекции и инфестации
Чести генитални кандидози, кандидози на лигавицата и кожата
Нарушения на кръвоносната и лимфна системи
Редки тромбоцитоза, хемолитична анемия
Много редки левкопения, гранулоцитопения, неутропения, еозинофилия, тромбоцитопения, панцитопения, анемия, агранулоцитоза, миелосупресия, удължаване на времето на кървене и протромбиновото време (вж. точка 4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба). Тези явления са обратими след прекратяване на терапията.
Нарушения на нервната система
Редки замаяност, главоболие и конвулсии.
Стомашно-чревни нарушения
Чести гадене повръщане, диария, сърбеж около ануса.
Редки коремна болка, стоматит, антибиотик-асоцииран колит (вкл.
псевдомембранозен колит и хеморагичен колит). Рядко е съобщавано повърхностно оцветяване на зъбите, главно при суспензиите. Добрата устна хигиена може да помогне за оцветяването на зъбите, което обикновено се премахва с четка за зъби.
Много редки потъмняване на езика
Нарушения на бъбреците и пикочните пътища
Много редки интерстициален нефрит, хематурия, к
Нарушения на кожата и подкожната тъкан
Чести кожен обрив, пруритус, уртикария
Редки еритема мултиформе
Много редки Stevens-Johnson синдром, токсична епидермална некролиза, булозен ексфолиативен дерматит, остра генерализирана екзантематозна пустулоза (AGEP), синдром на Lyell Ако възникне алергичен дерматит, лечението трябва да се прекрати.
Нарушения на имунната система
Много редки ангионевротичен оток, анафилаксия, синдром, подобен на серумна болест, алергичен васкулит, лекарствена треска. Сериозните анафилактоидни реакции изискват незабавно спешно лечение с адреналин. Възможно е също да изискват кислород, интравенозни стероиди и поддържане на дишането, вкл. интубиране.
Хепатобилиарни нарушения
Редки умерено повишаване на серумните трансаминази (AST и/или
ALT) е съобщено за пациенти, лекувани с бета-лактамни антибиотици, но значимостта на тези находки не е известна
Много редки хепатит и холестатична жълтеница. Чернодробни реакции са съобщавани предимно при мъже и пациенти в напреднала възраст и може да се дължат на продължителна терапия. Признаците и симптомите обикновено възникват по време на или скоро след лечението, но понякога може да не се проявят до няколко седмици след спиране на лечението. Те са обратими. Чернодробните реакции могат да бъдат тежки и в изключително редки случаи да доведат до смърт. Такива тежки реакции почти винаги възникват при пациенти с тежко съпътстващо заболяване или приемащи едновременно и други лекарства с хепатотоксичен потенциал.
Психични нарушения
Много редки хиперактивност, безпокойство, безсъние, обърканост, агресия
4.9 Предозиране
Симптоми на предозиране
Повечето от случаите на предозиране са били асимптоматични или са били проявени само стомашно-чревни симптоми като стомашна и коремна болка, повръщане и диария. Възможни са нарушения на водно-електролитния баланс. В по-малко случаи са наблюдавани обрив, свръхчувствителност или сънливост. Клиничните признаци на предозиране могат да включват също припадъци. Нарушено съзнание, мускулни фасцикулации, миоклонични гърчове, кома, хемолитични реакции, бъбречна недостатъчност и ацидоза са също възможни. В изключителни случаи може да възникне шок за 20 до 40 минути. Наблюдавана е кристалурия на amoxicillin, която в някои случаи води до бъбречна недостатъчност (вж. 4.4. Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба).
Лечение на предозиране
В случай на предозиране терапията трябва да бъде прекратена и да се започне симптоматично лечение. В случай на тежко предозиране, пациентът трябва да се държи под наблюдение и в случай на необходимост се провежда подходящо лечение. В случай, че от приемането на лекарството още не са изминали 4 часа и няма някакви противопоказания се предизвиква повръщане или промивка на стомаха и се назначава активен въглен за Намаляване на резорбцията. Амоксицилин/калиев клавуланат може да бъде отстранен от организма чрез хемодиализа.
5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
5.1 Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група: бета-лактамни антибиотици; комбинации на пеницилинови антибиотици с бета-лактамазни инхибитори
АТСкод: J01CR02
Механизъм на действие
Amoksiklav е перорална антибактериална комбинация от полусинтетичния антибиотик amoxicillin и бета-лактамазния инхибитор clavulanic acid под формата на калиева сол. Amoxicillin е бактерициден. Той се захваща за бактериалните пеницилинч:вързващи протеини и така потиска синтезата на бактериалната стена.
Клавуланатът има слаба антибактериална активност и не повлиява механизма на действие на amoxicillin. Клавулановата киселина има бета-лактамен пръстен, структурно присъщ на пеницилините и цефалоспорилите. Той се свързва необратимо с определени бета-лактамази и защитава amoxicillin от инактивиране, като повишава неговата бактерицидна активност към резистентните микроорганизми, продуциращи бета-лактамази, чувствителни на клавуланова киселина.
Граници на чувствителност
Границите на чувствителност са изразени чрез минималните инхибиторни концентрации (NCCLS 2004) на amoxicillin. Бактериите се считат чувствителни при <4 /xg/ml и резистентни при >8 /ig/ml, докато М. catarrhalis бета-лактамаза негативни се считат чувствителни при <0,25 fig/ай и резистентни при > 0,5 /tg/ml, аЯ influenzae бета-лактамаза негативни се считат чувствителни при < 2 pg/ml. Str.pneumoniae се считат чувствителни при MIC <2 /ig/ml и резистентни при >8 /ig/ml.
Спектър на действие на amoxicillin/clavulanic acid:
Разпространението на резистентността може да варира географски и с времето за определени видове и местната информация за резистентността е необходима, особено при лечение на тежки инфекции.
При необходимост трябва да се потърси съвет от експерт, когато местните данни за резистентността са такива, че използването на антимикробния агент при някои инфекции е спорно.
Обикновено чувствителни видове
Грам-положителни
Enterococcus faecalis
Enterococcus faecium
S. aureus (метицилин-чувствителни)
S. pyogenes
Грам-отрицателни
H. influenzae
Moraxella catarrhalis
Анаероби
Bacteroides fragilis
Clostridium perfringens
Е. coli
Видове, за конто придобитата резистентност може да бъде проблемна >
0COCCUS
Proteus mirabilis__
Резистентни микроорганизми__
S. aureus (метицилин-резистентни)
Pseudomonas aeruginosa Legionella spp. Chlamydia spp.
Mycoplasma spp.__
+ Степента на резистентност варира в Европа Резистентност
Микроорганизмите, които са нормално резистентни към amoxicillin, благодарение на небета-лактамаза-медиирани механизми (като непроницаемост, променени пеницилин-свързващи протеини или ефлукс-механизми) или чрез продуциране на ензими, които не се инхибират от клавулановата киселина също ще бъдат резистентни към amoxicillin/clavulanate.
5.2 Фармакокинетични свойства
Резорбция
Амоксицилин и калиев клавуланат се резорбират добре от стомашно-чревния тракт след перорално приложение: пиковите серумни нива се достигат до 1.0- 2.5 часа. Клавулановата киселина се резорбира добре след перорално приложение и нейните основни фармакокинетични параметри са подобни на тези на амоксицилина. Комбинирането на клавуланова киселина с амоксицилин не повлиява абсорбцията на никоя от активните субстанции.
Пероралната доза се резорбира максимално от празен стомах. Храната повлиява незначително резорбцията и Amoksiklav може да бъде приеман независимо от храненето. Резорбцията на калиевия клавуланат се повишава, когато Amoksiklav се приема в началото на храненето. За да се намали вероятността от стомашно-чревна непоносимост, Amoksiklav трябва да се приема непосредствено преди хранене.
Биологичният полуживот на амоксицилина е 78 минути, а този на клавулановата киселина е 60-70 минути.
Разпределение
Амоксицилин и клавулановата киселина се разпределят в повечето телесни течности и тъкани (бели дробове, плеврална течност, средно ухо, периназални синуси, тонзили, слюнка, бронхиални секрети, перитонеална течност, черен дроб, жлъчен мехур, простата, матка, яйчници, мускули, синовиална течност) с изкл. на мозък и спинална течност. Достигат се и високи уринни концентрации. Амоксицилин/клавуланова киселина преминават през плацентата и ниски концентрации се откриват в майчиното мляко. Амоксицилин и клавуланова киселина се свързват в минимална степен с плазмените протеини, съответно 17-20% и 22-30%.
Метаболизъм
Амоксицилин се метаболизира частично. Метаболитният път на калиевия клавуланат не е напълно известен, но е установено, че търпи значителен метаболизъм.
Елиминиране
Амоксицилин и клавуланова киселина се екскретират с урината, амоксицилин главно непроменен, а клавулановата киселина частично метаболизирана Минимални количества са екскретирани с фецеса или с издишания въздух. Амоксицилин се екскретира главно чрез тубулна секреция и гломерулна филтрация. Лекарствения продукт се екскретира и в майчиното мляко. Калиевият клавуланат се екскретира чрез гломерулна филтрацщ. Елйминационният
5.3 Предклинични данни за безопасност
Проведени изследвания, свързани с репродукцията при мишки и плъхове, с 10 пъти по-големи от човешките дози, установяват, че няма доказателства за намаляване на фертилността или увреждания върху фетуса.
Собствено проучване на острата токсичност не е показало токсичен ефект след перорално приложение на Amoksiklav® LD 50 и при мишки, и при плъхове е била > 5000 mg/kg.
6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ
6.1 Списък на помощните вещества
Amoksiklav 250/125 mg:
сърцевина: колоиден силициев диоксид, кросповидон, кроскармелоза натрий, магнезиев стеарат, талк, микрокристална целулоза
филмово покритие: хидроксипропилцелулоза, етилцелулоза, полисорбат 80, триетилцитрат, титанов диоксид Е 171, талк
Amoksiklav 500/125 mg:
сърцевина: колоиден силициев диоксид, кросповидон, кроскармелоза натрий, магнезиев стеарат, микрокристална целулоза
филмово покритие: хидроксипропилцелулоза, етилцелулоза, полисорбат 80, триетилцитрат, титанов диоксид Е 171, талк
6.2 Несъвместимости
Няма известни.
6.3 Срок на годност
2 години.
Продуктът не трябва да се употребява след изтичане срока на годност, означен върху опаковката.
6.4 Специални условия на съхранение
Да се съхранява при температура под 25°С на сухо място, в оригиналната опаковка.
След употреба флаконът да се затвори добре.
Да се съхранява на място, недостъпно за деца.
Десикантът във флаконите с таблетките не трябва да се поглъща.
6.5 Данни за опаковката
Amoksiklav 250/125 mg е наличен във флакони (кафяви, от стъкло хидролитичен клас III) с алуминиева капачка с винт, покрита с предпазен лак, съдържащи 15 или 21 филмирани таблетки и десикант (предпазващ от влага).
Amoksiklav 500/125 mg е наличен във флакони (кафяви, от стъкло хидролитичен клас III) с алуминиева капачка с винт, покрита с предпазен лак, съдържащи 15 или 21 филмирани таблетки и десикант (предпазващ от влага).
6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа
Няма специални изисквания.
7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
Lek Pharmaceuticals d.d. Verovgkova 57, Ljubljana, Словения
8. РЕГИСТРАЦИОНЕН НОМЕР В РЕГИСТЪРА
Amoksiklav 250/125 mg: 20010172
Amoksiklav 500/125 mg: 20010173
9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
първо разрешаване - 29.01.2001
подновяване - 02.05.2006
10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА
Юни 2008